多巴反应性肌张力障碍的临床特点_万新华

·论著·多巴反应性肌张力障碍的临床特点

万新华,汤晓芙,李力波 【摘要】　目的　分析对多巴反应性肌张力障碍(DRD)的临床特点。方法　回顾性分析15例确诊的DRD患者的临床特点及误诊原因。结果　本组男4例,女11例,病程2～29年,平均12.1年。女性患者多在妊娠、分娩后症状明显加重,最常见的临床表现为步态、姿势异常及震颤,可伴假性锥体束征,症状日间波动明显,容易误诊为脑瘫、扭转痉挛、原发性震颤、帕金森病、神经症等。本组患者服用小剂量美多巴后2周内均明显好转,随访2～4年基本恢复正常。结论　DRD患者具有症状多样及日间波动的特点。对儿童及青壮年本病患者可首选小剂量左旋多巴试验性治疗。【关键词】　肌张力障碍;左旋多巴【中图分类号】R742.5 【文献标识码】A 【文章编号】1004-1648(2005)01-0051-03

Clinicalcharacteristicsofdopa-responsivedystonia　WANXin-hua,TANGXiao-fu,LILi-bo.DepartmentofNeurology,PekingUnionHospital,PekingUnionMedicalUniversity,ChineseAcademyofMedicalSciences,Beijing100730,ChinaAbstract:Objective　Toanalyzetheclinicalcharacteristicsofdopa-responsivedystonia(DRD).Methods　Theclinicalcharacteristicsandthecausesofmisdiagnosisin15patientswithDRDwerereviewedretrospectively.Results　4maleand11femalepatientswereinvestigatedinthisstudy.TheageatDRDonsetwasfrom3～25yearsold,theaverageagewas11.7yearsold.Thecoursesrangedfrom2to29yearsandtheaveragewas12.1years.Thesymptomsinfemalepatientsoftenaggravatedduringgravidityanddelivery.Mainclinicalfeaturesincludedgaitirregularity,posturalinstabilityandtremor,withmarkeddiurnalfluctuation.Thediseasemaybemisdiagnosedascerebralpalsy,idiopathictorsiondystonia,essentialtremor,parkinson'sdisease,neurosisandsoon.Allthepatientsinthisstudyimprovedobviouslyin2weeksaftertherapywithlowdoseofMadopar,andrecoveredin2～4yearsoffollowup.Conclusions　ClinicaldiversityanddiurnalfluctuationarethecharacteristicsofDRD.EarlytrialtreatmentwithlowdoseofLevodopashouldbehighlyrecommendedforthegeneralizeddystoniainchildrenanduntypicaladults.Keywords:dystonia;Levodopa

作者单位:100730北京,中国医学科学院、中国协和医科大学北京协和医院神经内科

多巴反应性肌张力障碍(DRD)是一种遗传缺陷造成纹状体多巴胺合成不足导致的慢性运动障碍。本病无特别高发区,亦非罕见,世界各地均有报道。针对性的左旋多巴治疗有特效,可迅速缓解或消除症状。但由于临床上对DRD缺乏认识,不少患者被误诊而辍学,甚至卧床。因此,提高对DRD的认识及诊断、治疗水平,有着十分重要的意义。现将在我院住院或运动障碍病门诊治疗及随诊两年以上的15例(13个家庭)患者的临床资料分析如下。1　临床资料1.1　一般资料　本组男4例,女11例;发病年龄3～25岁,平均11.7岁;病程2～29年,平均12.1年。有阳性家族史5例,1例父母为近亲结婚。1.2　临床表现　14例首发症状累及足或下肢,1例以写字手抖、震颤为首发症状。常主诉下肢不适或发僵,行走较长距离时出现步态异常,髋关节屈曲,足跟不能着地,足内翻跖屈,易摔跤。但个别患者倒退行走时可步态如常。症状有明显的日间波动,一般是晨轻暮重,尤以病程早期为著。随着病情进展可出现肢体或全身震颤,伴有某些帕金森病的特点,如表情及动作减少、运动迟缓、僵直、姿势不稳等。8例有不同程度的肢体震颤或抖动,自觉身体有紧绷感,劳累、紧张、情绪不好时症状加重。12例肌张力增高,多次被动活动后尤为明显。6例存在腱反射活跃或亢进,5例引出病理征。7例曾出现颈部肌张力障碍,表现为不自主头后仰或扭转,2例有脊柱侧弯。8例已婚女性患者中,5例在妊娠、分娩后症状明显加重,1例在妊娠期间发病。全部病例均无智能、深浅感觉或自主神经功能障碍。1.3　实验室检查　14例患者行头颅CT或MRI检查,均无异常发现。除1例肌电图检查示下肢轻度周围神经根性水平损害外,其余各项常规、EEG、脑脊

·51·临床神经病学杂志2005年第18卷第1期液、铜氧化酶吸光度等检查均属正常范围。1.4　诊断及误诊　本组DRD患者都有长期、多处的求治经历。从发病到确诊给予左旋多巴治疗的时间为2～29年,平均12.1年。15例患者曾被误诊为脑性瘫痪(5例)、扭转痉挛(2例)、痉挛性斜颈(1例)、原发性震颤(2例)、帕金森病(2例)、痉挛性截瘫(2例)、神经症(4例)等。1.5　治疗与转归　本组患者服用美多巴62.5～250mg/d,2d～2周后症状均有明显好转,多数患者的改善颇具戏剧性,其中2例试验性停药观察症状重现,再服美多巴又有疗效。随诊2～4年,症状持续好转,运动功能基本恢复正常。除2例有轻度胃肠道不适外,其他无不良反应。2　讨　论1971年有学者注意到一种与经典型扭转痉挛表现相似的遗传性进行性肌张力障碍,但不同之处是对左旋多巴的治疗反应极为显著,而将其归类于少年型帕金森病。1976年Segawa首先报道其特征是症状的日间波动,早晨近乎正常而午后有明显的运动障碍,故又叫Segawa病。1988年Nygaard等[1,2]总结了一组以肌张力障碍和帕金森综合征为主要症状、对抗胆碱能制剂和左旋多巴有特效的患者,将其命名为DRD。目前人们多接受这是一种独立疾病的观点。文献[3]报道DRD约占儿童期发病肌张力障碍患者的5%～10%。女性多见,约为男性的2～4倍[2,4],与本组观察相似。临床特点为儿童期发病,以肌张力障碍为主要表现,伴有某些帕金森病的特点,对小剂量左旋多巴显著而持久的疗效是惟一实用的临床诊断标准[5～7]。本组患者均符合临床诊断DRD的条件。DRD为遗传缺陷造成选择性的黑质纹状体多巴胺能缺陷的综合征,不伴有神经元的退变、脱失,没有Lewy体[8]。DRD有两种遗传方式:(1)常染色体显性遗传(AD-DRD),呈性别相关性不全外显,临床症状较轻。1993年Nygaard[2,9]将AD-DRD的责任基因定位于14q32.1,为三磷酸鸟苷环水解酶1(GTP-Cyclohydrolase1,GCH1)的基因突变,以后在世界范围内已报道60种位于GCH1基因编码区或内、外显子结合区的不同突变,包括点突变、缺失、插入、无意义突变等。GCH1是四氢生物蝶呤(BH4)合成的限速酶,BH4是酪氨酸羟化酶的辅酶,酪氨酸羟化酶又是儿茶酚胺生物合成的限速酶;故GCH1的基因异常造成经酪氨酸羟化合成多巴胺障碍,与多巴胺、去甲肾上腺素及5-羟色胺(5-HT)等多种神经递质均密切相关。已证实DRD患者脑中GCH1活性下降,低于正常的50%。有学者[10]报告在1例成年发病的口、下颌及咽部肌张力障碍的患者也检测到GCH1的外显子突变,对左旋多巴治疗反应良好。不典型表现尚有全身肌张力低、近端力弱及脊髓小脑性共济失调[11,12]。GCH1基因突变所致DRD在临床表现上呈

现出相当大的遗传异质性,发病杂合子的突变与正常mRNA的比率较不发病杂合子为高,以一种数量依赖型方式降低酶活性,这种优势负性效应可能是DRD临床表现多样化的分子机制之一[13]。GCH1基因有

相当高的自发突变率,可以解释大约50%DRD病例没有家族史,为散发的原因[4]。(2)AR-DRD临床病

情较重,由11p15.5编码酪氨酸羟化酶基因的外显子突变引起,有高苯丙氨酸血症,常出现咽喉肌功能障碍,危及生命。可能用于临床的一般辅助诊断方法包括:(1)检测血单核细胞的GCH1活性,但并非所有GCH1基因突变都影响GCH1活性。(2)DRD患者脑脊液中生物蝶呤(biopterin)和新蝶呤浓度降低,但缺乏特异性。(3)苯丙氨酸负荷试验(100mg/kg)以检测高苯丙氨酸血症。此外,多导睡眠图显示DRD患者在快眼动睡眠期躯体运动增加,且在近亲无症状者睡眠时也能记录到腿部运动增多,可有助于早期诊断。正电子发射断层扫描示纹状体多巴摄取率基本正常,有别于帕金森病患者的明显降低。DRD患者容易误诊为多种其他疾病,主要与就医时患者的状态、相关的诊治措施、医师的认识水平等因素有关。患者首先出现步态异常,行走时可呈马蹄内翻足,腱反射常活跃或亢进,伴拇指强直性伸展,有时很突出,临床上易误诊为脑性瘫痪及痉挛性截瘫,而予以矫形手术、长期康复理疗或完全放弃治疗。多数患儿肌张力障碍由下肢发展到身体其他部位,尤其易累及躯干,可出现斜颈、脊柱侧弯,这种表现可误诊为痉挛性斜颈或特发性扭转痉挛,而予以肉毒毒素注射或长期口服大剂量解痉、镇静药。随着病情进展可出现肢体或全身震颤,成年患者可首发震颤,伴有某些帕金森病的特点,如表情及动作减少、运动迟缓、僵直、姿势不稳等,这一阶段易误诊为原发性震颤或帕金森病,但囿于患者年轻,也甚少用左旋多巴治疗,常给予安坦、金刚烷胺等治疗。由于病初症状为间歇性,晨轻暮重,后期可呈持续性;慢性病程中病情又常因劳累、紧张、生气等因素加重,这种症状明显波动的特点带有官能色彩,往往导致神经症、焦虑症、甚至癔症的诊断,而给予相应的抗精神病药物。长期、多变的治疗,似是而非的疗效评判,更增加了本病确诊的难度和复杂性。对DRD而言,左旋多巴是特异性治疗,小剂量即