双环铂对大鼠生殖毒性的影响
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毒理学杂志２０Ｏ５年３月第ｌ９卷第１期Ｊ Ｔｏｘｉｃｏｌ Ｍａｒｃｈ ２ＯＯ５ Ｖｏ１．１９ Ｎｏ．１ 中图分类号：Ｒ９６５．３；Ｒ９７９．３ 文献标识码：Ａ 文章编号：１００２—３１２７（２００５）０１—００７２—０２ ・药物毒理学・ 双环铂对大鼠生殖毒性的影响 林飞 ，冯凤莲 ，杨旭清 ，崔维川 ，王凤敏’ （１．中国药品生物制品检定所，北京１０００５０；２．河北医科大学药理教研室） 关键词：双环铂；大鼠；生殖毒性 双环铂是第３代铂类制剂应用于抗肿瘤治疗和其 他疾病的治疗。为考察该药是否存在生殖毒性，我们 按照国家新药审批规程有关西药一类新药的要求 ， 进行了大鼠胚胎毒性和致畸毒性的试验观察。 １材料与方法 １．１受试药物 双环铂注射液每安瓿含量为５０ ｎａｇ， 批号９９１１１９，由北京市兴大科学系统公司提供。每天 给药前加人生理盐水稀释，制成２．０、１．０和０．５ ｍｇ／ｍＬ 的药液。大鼠皮下注射０．２ ｍＬ／ｌＯ０ ｇ体重。 １．２阳性对照环磷酰胺（ＣＰ）注射剂由上海第十二 制药厂生产。给药前用蒸馏水配制，其浓度为 ０．２ ｍｇ／ｍＬ，大鼠腹腔注射０．５ ｍＬ／ｌＯ０ ｇ体重。 １．３动物ＳＰＦ级Ｗｉｓｔａｒ大鼠，体重２５０ ２８０ ｇ，雄性 ６５只，雌性１３０只，由中国药品生物制品检定所实验 动物中心提供。大鼠经实验动物室饲养观察２周用于 交配试验。 １．４方法每笼雄鼠１只、雌鼠２只进行交配，连续 同笼５ ｄ，每天上午和下午对每只雌鼠进行阴道涂片， 以观察到精子存在作为妊娠第０天。交配后的雌鼠合 笼饲养，每笼５只。 预试验显示９．０ ｍｇ／ｋｇ以上剂量组具有明显的胚 胎毒性，表现在妊娠鼠体重增长缓慢，无活胎和死胎， 全部为吸收胎 。故正式试验共分５组，受试药物分 ４、２和１ ｍｇ／ｋｇ，另设生理盐水组和ＣＰ组。在妊娠的 第０、６、１０、１３、１６、１８和２０天称重，在妊娠第６ １５天 连续１０ ｄ皮下注射给药（ＣＰ在妊娠第１０天１次腹腔 注射给药），给药期间根据每日大鼠体重增长情况增加 药量。 妊娠第２０天处死孕鼠，剖腹取胎，计数每只孕鼠 的黄体数、着床数、活胎数、吸收胎数（包括早期死胎）、 晚期死胎数和胎仔性别；秤取胎仔体重；大体观察胎仔 体表畸形后，将全部胎仔的１／２检查骨骼发育情况。 另１／２胎仔检查内脏器官发育情况。 １．５统计学方法 孕鼠体重、黄体数、着床数、活胎 数、死胎数和吸收胎数用ｔ检验，骨骼和器官发育不全 或畸形率用非参数统计。 ２结果 如表１所示，生理盐水组的孕鼠在妊娠期体重增 长正常，受试药物各剂量组在开始给药后妊娠鼠体重 增长逐渐缓慢，高剂量组在妊娠第１０天，中、低剂量组 在妊娠第１３天开始出现明显变化，与生理盐水组比 较，差异有显著性或非常显著性（Ｐ＜０．０５或＜０．Ｏ１）。 表１双环铂对孕鼠体重的影响（ｇ，元＋ｓ）
与生理盐水组比较， Ｐ＜０．０５，一Ｐ＜０．Ｏ１。 作者简介：林飞（１９５４一），男，研究员，研究方向：药物毒理学。
维普资讯 http://www.cqvip.com 毒理学杂志２Ｏ０５年３月第ｌ９卷第１期Ｊ Ｔｏｘｉｃｏｌ Ｍａｒｃｈ ２Ｏ０５ Ｖｏ１．１９ Ｎｏ．１ 。７３。
组别 剂量 骨骼发育检查 器官发育检查 （ｎｌｇ，ｋｇ） 胎仔数 骨化不全 畸形 总畸形 胎仔数 发育不全 畸形 总畸形
与生理盐水组比较，’Ｐ＜０．０５，一Ｐ＜０．０１。 表２表明，生理盐水组和中、低剂量组未出现胎仔 生长发育障碍，黄体数、着床数、活胎数和胎仔体重等 均正常，窝平均死胎数＜０．６个。而高剂量组的着床 数减少、活胎数减少、死胎数和吸收胎数增加和胎仔体 重减轻（４３．５％）等，与生理盐水组比较，差异有显著性 或非常显著性（Ｐ＜０．０５或＜０．０１）。 从表３可见，生理盐水组胎仔骨骼骨化不全表现 在第２、５胸骨缺少和后头骨小，总畸形率７．Ｏ％；内脏 器官发育不全表现在后脑较小，总畸形率３．３％。ＣＰ 组骨骼和器官发育出现障碍，头骨、胸骨、肋骨和脑、 心、肾和腭等可见明显发育不全和畸形，总畸形率高达 ６ｏ．５％和３５．５％。高剂量组发现胎仔出现腹壁不全和 肝肠外露等畸形，总畸形率已达１６．７％，与生理盐水 组比较，差异有非常显著性（Ｐ＜０．０１）。 ３讨论 双环铂是继顺铂、卡铂已应用于临床抗肿瘤治疗 后的第３代铂类制剂。该药在国内、外尚处于实验室 研究阶段，初步研究表明，其抗肿瘤疗效和毒、副反应 均优于前者，并且还可用于其他疾病的治疗。但铂类 共有的缓慢蓄积和释放等毒性反应仍然存在，试验设 计时，不能采用常规ＬＤ，。的Ｉ／３一Ｉ／２量为致畸胎试验 的高剂量 。Ｊ，多次的给药将导致毒性反应逐渐增大， 引起胚胎早期生长发育障碍出现大量吸收胎。为此预 试验给药量采用１８．０（是ＬＤ∞的１／１５量）、９．０和４．５ ｍｇ／ｋｇ，但结果胚胎毒性仍然很大，在＞９．０ ｍｇ／ｋｇ只存 在吸收胎。正式试验的高剂量组设定为４．０ ｍｇ／ｋｇ，是 ＬＤ，。的１／６８量，＜８．７ ｍｇ／ｋｇ大鼠长期毒性试验的低剂 量组，按等效体表面积折算不足于临床人拟用量的等 倍，这在常规致畸胎试验中是很少见的ＨＪ。 Ｗｉｓｔａｒ大鼠在胚胎器官形成期连续给予双环铂注 射液１０ ｄ时间，高剂量组出现着床数和活胎数减少、 死胎数和吸收胎数增多，胎仔体重减轻，内脏器官总畸 形率升高。提示双环铂在＞４ ｍｇ／ｋｇ剂量，对大鼠具有 胚胎毒性和内脏致畸毒性。该制剂一旦批准在临床应 用，对妊娠中的胎儿是否具有流产和畸形的危害性应 高度重视。 参考文献： ［１］卫生部药政局．新药（西药）临床前研究指导原则汇编 （药学药理学毒理学）．１９９３．２１７． ［２］袁伯俊，王治乔，主编．新药临床前安全性评价与实践． 北京：军事医学科学出版社，１９９７．１２３． ［３］ 林飞．妊娠终止药在生殖毒性试验中的设计方案．癌变・ 畸变・突变，１９９７，９：１９．２０． ［４］章小玲，项华，袁振华．环磷酰胺对大鼠的致畸性和染毒 程序的探讨．癌变・畸变・突变，１９９４，６：２７．３０． （收稿日期：２００４—０１—０５）
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