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血管紧张素转换酶抑制剂（ACE）：此类药物还可改善胰导素抵抗，逆转左心室肥厚，对血脂和血糖的代谢障碍有治疗作用，且能保护肾脏，是高血压合并心力衰竭和糖尿病的首选药物，近年来应用较多。
根据药物作用时间的长短，血管紧张素转换酶抑制剂可分为短效、中效和长效三种。
短效的代表药物有卡托普利，中效的代表药物有依那普利，长效的药物有西拉普利、培哚普利等。
卡托普利【别名】开搏通【用法用量】口服，一次12.5毫克，每日2～3次，按需要1～2周内增至50毫克，每日2～3次，疗效仍不满意时可加用其他降压药，如利尿降压药。
【注意事项】本药的抗高血压作用可被消炎痛、布洛芬、阿司匹林所拮抗；不宜与保钾利尿降压药合用；合并肾功能损害者须与利尿降压药合用时可选用呋塞米；老年患者对本药降压作用较敏感，用药过程中应密切观察；孕妇、哺乳期女性、过敏者慎用。
依那普利【别名】依苏【适应症】与卡托普利相似，适用于治疗各类高血压和心力衰竭。
与某些β受体阻滞药合用能增强该药的抗高血压作用。
与利尿降压药合用，降压作用明显增强，但不宜与潴钾利尿降压药合用。
【用法用量】口服，降压初始剂量为每日5毫克，1次服用。
以后随血压反应调整剂量至每日10～40毫克，分2～3次服用，如疗效仍不满意，可加用利尿降压药。
肾功能严重受损的病人（肌酐清除率低于每分钟30毫升）为每日2.5毫克。
西拉普利【别名】一平苏、抑平舒也可与洋地黄或利尿降压药合用，治疗慢性心力衰竭。
降压作用在给药1小时后出现，3～7小时达到高峰。
通常服用2～4周后才能达到完全降压的效果。
【用法用量】口服，起始1～2天为1日1次1.25毫克，以后渐增至1日1次2.5～5毫克。
原发性高血压：每日1次，每次2.5～5毫克。
前1～2天从小剂量开始，视病情需要每隔2～4周个别调整剂量，如每日服用5毫克仍不能控制血压，可并用保钾利尿降压药。
肾性高血压宜采用更小剂量，为每日1次0.25～0.5毫克。
维持量可按个体化调整。
血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）【适应症】⑴各期慢性高血压，尤其是合并冠心病、糖尿病、心功能不全、肾功能不全与蛋白尿的高血压患者。
⑵慢性充血性心力衰竭、无症状性心功能不全患者可改善症状、缩小心脏、延长生命。
⑶急性心肌梗死特别是合并心功能不全的患者，可改善心肌重构、预防心肌梗死复发、改善生存率。
⑷慢性肾病合并蛋白尿者，可延缓肾功能不全进展，减轻蛋白尿。
⑸主动脉关闭不全的患者可降低心脏后负荷，延缓心力衰竭的发生。
⑹肺动脉高压的患者，可降低肺动脉压力。
⑺对确诊冠心病或心脑血管疾病的高危患者，长期使用ACEI可减少各种心脑血管事件的发生率与死亡率。
【禁忌症】⑴严重双侧肾动脉狭窄：可使肾血流急剧下降，导致急性肾衰竭。
⑵严重主动脉狭窄。
⑶肥厚型或限制型心肌病。
⑷严重颈动脉狭窄。
⑸缩窄性心包炎。
⑹严重肾功能不全，可诱发急性肾功能不全与高钾血症。
⑺严重贫血。
⑻中性粒细胞减少症，可诱发骨髓抑制。
⑼妊娠、哺乳妇女严禁使用。
⑽高尿酸性肾结石。
【副作用】⑴低血压。
⑵肾功能衰竭。
⑶高钾血症。
⑷干咳。
⑸味觉减退，口腔溃疡。
⑹血管神经性水肿：罕见，易出现在用药的早期，部分患者可有先兆表现即眼睑水肿或面部单侧或双侧水肿，一旦出现立即停药。
⑺发疹。
⑻蛋白尿，多见于大量使用卡托普利后。
⑼中性粒细胞减少或缺乏症。
⑽轻度呼吸困难和（或）哮喘。
⑾其他：偶有头痛、眩晕、疲乏、恶心、脱发、急性胰腺炎、抗核抗体阳性等。
【血管紧张素转换酶抑制剂代表药物】1.卡托普利（Captopril,开博通）【药理与机制】①能竞争性抑制血管紧张素转换酶，减少血管紧张素Ⅱ的生成，从而抑制血管收缩，并减少醛固酮的分泌、水钠潴留作用减轻。
交感神经系统活性受抑制、心血管重构改善②抑制激肽酶，使激肽积聚，以及增加前列腺素及其代谢产物的生成，促使血管扩张，血压下降。
③减轻心脏负荷，在心力衰竭时扩张动、静脉，降低前、后负荷，从而改善心排血量，提高患者的运动耐量。
④作用于周围血管，降低血管阻力，使肾血流量增加，但不影响肾小球滤过滤。
1 血管紧张素血管紧张素（Angiotensin）亦称血管收缩素、血管张力素，是一种寡肽类激素，是肾素-血管紧张素系统（renin-angiotensin system）的重要组成部分。
血管紧张素能引起血管收缩，升高血压；促进肾上腺皮质释放醛固酮。
它也具有很强的致渴作用。
血管紧张素的前体是由肝脏合成的一种血清球蛋白——血管紧张素原。
1.1 主要作用1、血管紧张素Ⅰ能刺激肾上腺髓质分泌肾上腺素，它直接收缩血管的作用不明显；2、血管紧张素Ⅱ能使全身小动脉收缩而升高血压，此外，还可促进肾上腺皮质分泌醛固酮，醛固酮作用于肾小管，起保钠、保水、排钾作用，引起血量增多；3、通过细胞Na-Ca通道，使Ca离子浓度增加，引起血管收缩，从而血压升高（部分治疗高血压药物通过拮抗该作用起效）；血管紧张素Ⅲ的缩血管作用较弱，只有血管紧张素Ⅱ的1/5，但促进醛固酮分泌的作用却强于血管紧张素Ⅱ。
正常情况下，由于肾素分泌很少，血中血管紧张素也少，对血压调节不起明显作用。
但当大失血时，由于动脉血压显著下降使肾血流量减少，血管紧张素生成增多，对防止血压过度下降而使血压回升却起重要作用。
肾血管长期痉挛或狭窄的患者，因肾血流量减少，血管紧张素生成增多可导致肾性高血压。
2 血管紧张素转换酶抑制剂血管紧张素转换酶抑制剂，在高血压发生、发展中起重要作用，其中血管紧张素Ⅱ是主要的效应肽。
ACEI抑制血管紧张素Ⅰ转换为血管紧张素Ⅱ，不灭活缓激肽，产生降压效应。
对代谢亦无影响，血钾稳定，血浆尿酸可能下降，血胆固醇及血脂无明显改变。
副作用发生率较低，在大规模临床研究中，不良反应发生率低于10 %，较其它药物低。
3 生物活性肽生物活性肽是蛋白质中25个天然氨基酸以不同组成和排列方式构成的从二肽到复杂的线性、环形结构的不同肽类的总称，是源于蛋白质的多功能化合物。
活性肽具有多种人体代谢和生理调节功能，易消化吸收，有促进免疫、激素调节、抗菌、抗病毒、降血压、降血脂等作用，食用安全性极高，是当前国际食品界最热门的研究课题和极具发展前景的功能因子。
血管紧张素转换酶抑制剂临床应用不良反应注意事项血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)是一类通过抑制循环系统和组织局部的血管紧张素转换酶(ACE)而发挥一系列重要功能的药物。
该类药物早期被应用于高血压的治疗，后由于逐渐认识到其对心、脑、肾等重要脏器的保护作用，故近年来对其的研究和开发力度明显加大。
ACEI的临床应用综述如下：①治疗高血压：ACEI具有醛固酮拮抗剂、R-受体阻滞剂、利尿剂、钙离子拮抗剂及血管扩张剂所不能完全代替的降压作用，其作用机制是抑制血管紧张素I 转化酶(催化无活性的AngI转化为有活性的Ang Ⅱ)。
与其他类型的药物相比，ACEI对中枢神经系统和植物神经系统均无影响，对内分泌系统亦无不良作用(如血糖、血脂与性激素调节)，并且具有多器官保护作用，特别适合于危重病人的降压治疗。
②抗动脉粥样硬化：日本学者利用冠状动脉阻塞-再灌注的方法构造兔心肌梗死模型，饲以高胆固醇饲料或普通饲料10周后观察到，胆固醇组的梗死面积较正常对照组显著增加(P＜0.05)。
若在给予高脂饲料的同时给予依那普利(Enalapril)3mg/(kg·日)则可有效抑制其梗死面积的增长。
③治疗充血性心力衰竭：CHF是心脏功能代偿失调的综合征。
ACE治疗CHF 的根本机制在于直接降低心脏负荷，改善血液循环，降低心肌耗氧量，并抑制神经内分泌激素和AngI介导的进行性左心室肥大和扩张，预防醛固酮分泌过多引起的水钠潴留，从而使心衰症状减轻，运动耐受量增加，预期寿命延长。
因此ACEI被看作是治疗心力衰竭的基础药物，同时也是研究治疗CHF的重大突破。
SOLVD、AIRE、、V-HFTII、Hy-C和CONSENSUS等重要临床试验均表明使用ACEI的实验组病人其病死率和住院率均明显要低于对照组，是目前治疗CHF 的一线药物。
④治疗糖尿病和糖尿病肾病：糖尿病和糖尿病肾病：ACEI具有降低血糖，增加糖耐受量的作用，现已证实，ACEI 能够改善肾内血流动力学，抑制有害因子的产生，改善滤过膜通透性，减少蛋白尿排出等而对糖尿病肾病患者有益，即使在血压正常的情况下也可产生肾脏保护作用，保护的机制在于ACEI 能够抑制AngII功能，扩张出球动脉，降低球内压，既不影响葡萄糖耐量，也不会掩盖低血糖症状。
血管紧张素转换酶2与高血压天津大港油田总医院芳华社区服务站张芳300280摘要:肾素血管紧张素系统（RAS）是人体经典的循环调节系统，通过对心脏、血管、肾脏的调节维持机体水、电解质及血压的平衡，是人类生理功能的一个重要调节机制。
它的过度激活是高血压和其他心血管疾病发展的重要决定因素，血管紧张素转换酶2与血管紧张素转换酶一样参与肾素2血管紧张素系统中血管紧张素的代谢。
它通过将血管紧张素Ⅱ水解成血管紧张素127对抗血管紧张素转换酶2血管紧张素Ⅱ代谢轴,是平衡肾素2血管紧张素系统内部调节的另一血管紧张素代谢通路。
这种系统的内部调节在调节心血管系统活动中起重要作用,其平衡的破坏与高血压等相关疾病的发生发展密切相关,通过调节血管紧张素2来治疗高血压及并发症可能是本世纪高血压治疗学上的新靶点。
本世纪初发现的血管紧张素转换酶2( angiotensin2 converting enzyme 2,ACE2)就是RAS研究史的一个新事件。
这个发现使人们对RAS有了更多、更深入的认识。
ACE2已成为一个新的疾病标志物和药物治疗的新靶点,本文将ACE2与高血压的关系综述如下。
关键词: 血管紧张素转换酶2,血管紧张素,高血压,1.ACE2的生物学特性1.1ACE2的发现及其生物学功能生理状态下,RAS通过与其它系统网络间的相互作用对水、电解质以及血管收缩等作用维持机体正常的心血管功能。
病理状态下,各种原因导致的RAS过分激活,尤其是血管紧张素转化酶(ACE)水解血管紧张素I( angiotensinⅠ,AngⅠ)生成血管紧张素Ⅱ (AngⅡ)增多,是造成许多心血管疾病的重要原因,血管紧张素转化酶抑制( angiotensin2convertingenzymin2hibitor,ACE I)和血管紧张素Ⅱ受体I型拮抗剂在临床上的有效应用正说明了这一点,由于此两类药物的诸多优点,因此认为它们是本世纪治疗心血管疾病的一大进展。
但人们对RAS的研究并没有停止不前, 2000年，DONOGHUE等[1]和TIPNIS等[2]分别从人淋巴瘤和扩张性心脏病心力衰竭病人左心室组织的cDNA文库中克隆出ACE的同源物，分别命名为ACE2和ACEH,现统称为ACE2。
ACE2 是单羧基肽酶与ACE二肽酶不同,水解底物时只将肽链C端的一个氨基酸残基切下, AngⅠ和AngⅡ是其作用底物。
ACE2裂解AngⅠ羧基端的亮氨酸残基,生成血管紧张素129(Ang129) ,再由ACE裂解生成血管紧张素127 (Ang127) ,由于Ang129可与AngⅠ竞争ACE使AngⅡ生成减少,推测Ang129是内源性或竞争性的ACE I[3,4] ;另外,AngⅠ可以在中性肽链内切酶或脯氨酰氨基酸内切酶作用下,直接生Ang127。
ACE2 还可以裂解AngⅡ羧基端的苯丙氨酸残基,直接生成Ang127。
ACE2 水解AngⅡ生Ang127的效率是水解AngⅠ生成Ang129的400多倍[5] 。
这提示ACE2的主要生物学功能是水解AngⅡ生成Ang127。
Ang127 通过其特异性受体(为Mas原癌基因编码的G蛋白耦联受体) [6]发挥生物学作用。
Ang127具有舒张血管、利钠利尿、降血压、抑制细胞增殖、抗炎、抗凝、改善心脏功能、保护血管内皮、促细胞凋亡、促进伤口愈合等作用。
这些研究提示ACE22Ang127轴是RAS内部ACE2AngⅡ轴的一个负性调节轴。
这两个轴的相互制约、相互调节对心血管功能起重要作用,这说明机体各系统内存在自我调节功能.1.2 ACE2分布与ACE相比，ACE2的分布具有组织特异性，ACE2 mRN 主要在心脏、肾脏、睾丸表达，像ACE一样，ACE2 mRNA在内皮细胞和少量的血管平滑肌细胞中表达；在肾脏，ACE2 mRNA主要分布在肾小管内皮附近[1]。
TIPNIS等[2]对15种人体组织研究发现，ACE2除了在上述组织中高表达外，在结肠、小肠和卵巢中度表达。
HARMER等[7]用全定量逆转录PCR(QRT PCR)法对3例健康供体的72种不同组织进行检测，结果显示，ACE2 mRNA除在心脏、肾脏和睾丸组织高表达，胃肠道组织表达亦很高，尤其在空肠和十二指肠组织表达最高，在肺脏、肺动脉、前列腺、中枢神经系统和淋巴组织中中度表达。
他们推测这一结果与以往研究不同的原因是：以往研究的胃肠道组织是在手术中或研究对象死亡后得到的，检测时间的延迟可能造成组织变性和mRNA完整性被破坏。
1.3 ACE2抑制剂及作用底物HUANG等[8]发现，ACE2抑制剂通过竞争性抑制和非竞争性抑制在体内发挥稳定抑制作用，且不被ACE2水解,不抑制ACE活性。
所以,它对ACE2的抑制作用具有特异性。
应用ACE2抑制剂可能有助于升高血压，尤其在盐负荷或高肾状态下,ACE2底物除ACE、Ang Ⅱ外，还包括apelin 213,apelin 236、强啡肽A (1213)、去精氨酸 缓激肽、运动升压素等。
这说明ACE2也与其它系统间存在网络调节。
VICKERS 等[9]研究这些底物的水解过程时发现，几乎所有ACE2底物的水解部位均位于Pro和疏水氨基酸之间的肽键，并且这些底物都具有心血管活性效能。
如apelin 13具有正性肌力，促进摄水和降低血压的作用；运动升压素具有抗利尿和升高血压等作用，ACE2能通过这些底物多角色、多途径地参与血管功能调节。
2 ACE2与高血压Crackower等[ 10] 发现, 在高盐喂养的Sabra 大鼠( SBH /y) 、自发性高血压大鼠( SHR ) 以及易卒中型SHR ( SHRSP) 3 种不同类型的高血压大鼠中, ACE2mRNA的表达和ACE2蛋白水平均有明显降低,下降的程度与血压呈负相关。
因此认为ACE2基因可能是高血压大鼠模型X 染色体上数量性状遗传位点(QTL)的候选基因,影响高血压复杂表型的表达。
研究还发现，6个月的ACE2基因敲除（ACE2-/-）雄性小鼠血压下降，心肌收缩力减弱；而6个月的ACE2-/-雌性小鼠，尽管其心肌收缩力减弱，但血压并没有下降，说明ACE2对血压的影响与性别相关，这可能因为ACE2基因位于X染色体，而雌性有2条X染色体，因此ACE2对雌性小鼠的血管张力影响更大。
Igase等[ 11]还发现血管紧张素Ⅱ1型(AT1 )受体拮抗剂对自发性高血压大鼠胸主动脉和颈总动脉ACE2 mRNA的表达有不同的影响。
Olmesartan治疗两周后, 血压下降, 胸主动脉ACE2 mRNA表达及ACE2、Ang 127水平增加,但颈总动脉没有类似的变化,认为AT1 受体调节通路可能在调节血管紧张素的非血压依赖性血管壁的重构方面有着重要意义。
最近Gurley 等[ 12] 发现快速注入Ang Ⅱ后,(ACE22/2)小鼠血浆中AngⅡ的水平比正常小鼠高3倍;在AngⅡ依赖性高血压模型中,ACE22/2小鼠与对照组相比,血压明显升高; 严重高血压的ACE22/2小鼠,肾脏中的AngⅡ水平也增高,提示ACE2可能通过调节AngⅡ的代谢来调节血压。
Tikellis等[ 13 ]最近发现, SHR在出生时,肾脏ACE2的表达和活性都显著增高,在开始出现高血压时,肾小管ACE2的表达下降,且在成年大鼠中持续降低。
在高血压肾病的发展过程中, ACE2 的表达持续下降,但ACE2 在SHR 肾小球的表达却一直很高。
SHR肾脏ACE2表达变化情况在高血压开始前就已出现,这与RAS在成年高血压的发病机理中的作用是一致的。
Zhong等[ 14 ]对中国353名代谢综合征的患者进行了ACE2基因A /G 多肽性分析,发现ACE2 A /G多肽性与代谢综合征患者的高血压有关。
总之,目前发现RAS系统内部调控血压主要通过两个机制:一条是通过ACE生成AngⅡ起升压作用;另一条是通过ACE2生成Ang 127,拮抗AngⅡ的作用起降压作用。
当两者的作用失去平衡,则会产生血压的升高或降低。
通过调节ACE2活性或表达是未来控制血压ALL RED等[15]报道敲除了ACE2基因的小鼠，其基线血压较正常小鼠高1.33 kPa，且在Ang Ⅱ静脉灌注下，其血管收缩反应较正常小鼠明显增强，提示ACE2有扩张血管、降低血压的作用。
YAGIL等[16]认为，ACE2和Ang Ⅰ 7可舒张血管降低血压，而ACE 和Ang Ⅰ可收缩血管升高血压，两者之间保持动态平衡，使血压维持稳定。
作为在血压稳定中发挥关键作用的调节因子，ACE2作用机制如下。
①直接对抗ACE与Ang Ⅱ。
ACE2可直接对抗ACE与Ang Ⅱ升压路径，调节血压稳态。
ACE2不仅能清除ACE的作用产物Ang Ⅱ，还能对抗ACE对其底物Ang Ⅰ的作用[3,11,12]。
②促进Ang Ⅰ 7的生成。
ACE2通过Ang Ⅰ、Ang Ⅱ两条独立代谢途径促使Ang Ⅰ 7的生成增加，而Ang Ⅰ 7通过拮抗Ang Ⅱ活性[13,14]，增强缓激肽的活性与作用[5]，提升缓激肽、一氧化氮及前列腺素等舒血管物质的水平[5,14,15]，维持血管结构与张力[5,10]等途径参与血压调控。
3.高血压治疗的ACE2策略3. 1 基因治疗随着分子生物学研究发展,直接调节系统或组织ACE2表达失衡是治疗高血压的有效途径,也是各种疾病治疗学上的发展方向。
有实验结果表明,缺乏ACE2基因的小鼠, 血压显著升高, 并伴有血浆中AngⅡ浓度明显升高,增加体内ACE2 mRNA的表达可逆转这种效应[ 17 ] 。
有实验室通过病毒载体可将ACE2基因导入多个细胞系,其成功率达95%以上,把克隆的内分泌ACE2基因导入人冠状动脉内皮细胞可增加中膜ACE2的活性,和血中ACE2的分泌量[ 12214 ] 。
基础研究还显示, ACE2基因的导入并不能增加心肌肥厚和纤维化,更有益的是能增加体内Ang 127浓度,这对心脏、肾脏等器官都有保护作用。
可以预见随着基因导入载体的优化,高血压的ACE2基因治疗将最终会用于临床。
3. 2 多肽类或化学药物对ACE2的直接和间接作用传统的ACE I并不能抑制ACE2,相反,有的如lisi2nop ril还可增加ACE2 的表达和Ang 127 的形成[ 18 ] 。
不同实验室研究发现某些沙坦类药物的降压和抑制血管重构作用与增加局部组织ACE2 表达,如坎地沙坦(Candesartan)降压药可降低ACE在盐敏感性高血压大鼠心脏的表达,但可增加ACE2 的表达[ 19 ] 。
Olme2sartan降低血浆中AngⅡ的浓度与增加ACE2 表达和提高Ang 127水平有关[ 20 ] 。
国内有实验室研究发现,反式维甲酸类[ 10～20 mg/ ( kg·day) ]给予一个月能增加自发性高血压大鼠组织(心脏和肾脏)中ACE2的表达,并伴有血压下降和降低心脏损害。
