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2021年第40卷第6期总第352期_ 23 _中国酿造专论与综述血管紧张素转换酶抑制肽定量构效关系研究进展杨 琦J?，杨许花J?，杨雪妍叫杨 扬蔦马2杰蔦程子天I ,高丹丹J?*收稿日期：2020-09-16修回日期：2021-02-04基金项目：国家自然科学基金项目(31960461)；西北民族大学本科生科研创新项目(XBMU-BYL20094)作者简介:杨琦(2000-)，男，本科生,研究方向为食品生物技术。
*通讯作者:高丹丹(1982-)，女，教授，博士 ,研究方向为食品生物技术。
(1.西北民族大学生命科学与工程学院/甘肃兰州730030;2.西北民族大学生物医学研究中心中国-马来西亚国家联合实验室/甘肃兰州730124)摘 要:在血压调节方面，血管紧张素转换酶(ACE )的活性是重要的影响因子。
ACE 抑制肽具有抑制ACE 活性、降低血压等作用。
其毒副作用小、安全性高。
该文 对血压调节机制、ACE 抑制肽的降压机理、食源性ACE 抑制肽的制 及 构效 综述介绍,对指导ACE 抑制肽的分子设计过程给予论分析，有望开发高性的功能性食品及降血压物。
关键词:高血压;血管紧张素转换酶抑制肽;制法 构效 研究进展中图分类号：TQ931 文章编号：0254-5071 (2021)06-0023-05doi:10.11882/j.issn.0254-5071.2021.06.006引文格式:杨琦，杨许花,杨雪妍，等•血管紧张素转换酶抑制肽定量构效关系研究进展[J]•中国酿造,2021,40(6):23-27.Research progress on quantitative structure-activity relationship of angiotensin convertingenzyme inhibitory peptideYANG Qi 巴 YANG Xuhua 巴 YANG Xueyan 1^, YANG Yang 1, MA Yejie 1, CHENG Zitian 1, GAO Dandan 1^*(l.College of L ite Scien^ce and Engineering, North west Minzu University, Lanzhou 730030, China;2.China-MaDaysia National Joint Laboratory, Biomedical Research Center, Lanzhou 730124, China)Abstract ： In the aspect of blood pressure regulation, the activity of angiotensin converting enzyme (ACE) is an important influencing factor. ACE inhibitory peptide has the function of inhibiting ACE activity and lowering blood pressure. Its toxicity and side effects are small and safety is high. In this paper, themechanism of blood pressure regulation, the antihypertensive mechanism of ACE inhibitory peptides, the preparation of foodborne ACE inhibitory peptidesand the quantitative structure-activity relationship were reviewed and introduced, and the molecular design process of ACE inhibitory peptides was theoreti cally analyzed, which is expected to develop highly active functional foods and antihypertensive drugs.Key words ： hypertension; ACE inhibitory peptide; preparation methods; quantitative structure-activity relationship; research progress高血压(hypertension )是指收缩压! 140 mmHg ,舒张 压!90 mmHg ,并且对心脏、脑、肾和其他器官具有功能或器质性损害的一种常见疾病。
血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)研究进展及其作用机制
祁振海;黄宇红
【期刊名称】《黑龙江医药》
【年(卷),期】2004(017)003
【摘要】心血管疾病严重危害人民健康．据统计，我国心血管疾病的发病率逐年
上升，以高血压为例，其患病率几乎每10年上升50％。
全国每年死于心脑血管
疾病的人数已逾百万。
心血管药物在世界药品市场中的年销售额一直保持领先地位，2000年其销售额超过400亿美元，占世界药品销售额的20．5％。
由此，研究心血管药物尤其是抗高血压药物具有重要的社会意义和经济意义。
【总页数】2页(P231-232)
【作者】祁振海;黄宇红
【作者单位】哈药集团制药总厂,150086;哈药集团制药总厂,150086
【正文语种】中文
【中图分类】R9
【相关文献】
1.血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)在心力衰竭中西医结合治疗中的应用新进展 [J], 田爱庆
2.血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）与心脏 [J], 彭志英
3.合理使用血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI） [J], 高红梅;吴红悦;等
4.血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）在治疗学上的确切地位 [J], Risler,T;赵华月
5.血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）引起视力障碍的报告 [J],
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血管紧张素转化酶抑制剂的药理进展与应用
徐卫才
【期刊名称】《中国中医药咨讯》
【年(卷),期】2011(003)003
【摘要】血管紧张素转化酶抑制剂(Angiotension converting Enzyme Inhibitor,ACEI),最初是从蛇毒的毒汁中分离出来的肽类物质,再经过化学结构的改造而研制成的.ACEI与锌离子的结合是有效必须的结合部位,根据其与锌离子的结合基团分成三类:第一类含巯基类,如卡托普利(Captopril),第二类含羧基类,如依那普利(Enalapril),第三类含磷酸基类,如福辛普利(Fos-inpril).ACEI最早作为降压药而被广泛应用,除用于抗高血压外,还用于治疗充血性心力衰竭,也用于预防左心室肥大,减少局部缺血对心肌的损伤及减少糖尿病者肾小球病变等.
【总页数】1页(P21)
【作者】徐卫才
【作者单位】安徽医科大学附属六安医院,安徽省六安市人民医院药剂科,安徽,六安,237158
【正文语种】中文
【相关文献】
1.血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)在心力衰竭中西医结合治疗中的应用新进展 [J], 田爱庆
2.血管紧张素转化酶抑制剂的临床应用与进展 [J], 石舵;许晓洁;刘晶;孟令婷;吴晓忠;
3.血管紧张素转化酶抑制剂药理作用与临床应用 [J], 徐志英
4.血管紧张素转化酶抑制剂治疗心力衰竭的药理作用及临床应用 [J], 郑兴;章同华
5.血管紧张素转化酶抑制剂的药理作用及临床应用研究进展 [J], 顾意文;季晖因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
血管紧张素转化酶抑制剂研究进展血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）越来越得到人们的重视。
文章对ACEI 的发展史、作用机制、分类、药理作用、临床应用及不良反应进行阐述，为临床合理使用该类药提供理论依据。
标签：血管紧张素转化酶抑制剂；作用；用途；不良反应近年来，各种治疗心血管疾病的药物不断问世，血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）得到了广泛的应用，现就该类药综述如下。
1 发展史于1981年第一代ACEI卡托普利在美国上市。
第2代ACEI依那普利是于1976年日本化学家发现的，并于1984年在德国上市。
相继第三代的ACEI赖诺普利于1987年在美国和新西兰上市[1]。
2 作用机制、结构特点及分类肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAS）在高血压发生、发展中起着重要作用，其中血管紧张素II （AngⅡ）是主要的效应肽。
ACEI阻止血管紧张素I转换为血管紧张素II，不灭活缓激肽，产生降压作用。
作用机理如下：抑制循环中RAS；抑制组织中的RAS；降低交感神经兴奋性，减少神经末梢去甲肾上腺素释放；减少内皮细胞形成内皮素；增加扩血管的缓激肽和前列腺素的量；醛固酮分泌减少，以减少水钠潴留[2]。
ACEI按其对ACE活性配基锌离子作用特性的不同分为三类[3]：含有巯基的卡托普利等；含有羧基的依那普利等；含有磷酸基的福辛普利等。
3 药理作用与临床应用3.1 降压作用应用ACEI使AngI转变成AngII受阻，降低血浆中AngII的浓度，AngII还可以使体内醛固酮分泌减少，从而使血管舒张，血压下降；降低AngII的水平，同时还可以降低交感神经兴奋性，使去甲肾上腺素的合成与释放减少，使血管舒张，血压下降；ACEI还可以抑制缓激肽的降解，使体内缓激肽的量增大，血管舒张，血压下降。
ACEI在临床试验中作为单药治疗，其降低血压的效应相当于利尿药和β受体阻断药。
单药治疗大约60%～70%患者都有效。
大多数1小时内出现降压效应。
ACEI也可和钙通道阻滞药合用增加效应。
∗血管紧张素转化酶及其活性检测研究进展林琳1，周存山2，杨虎清2，王允祥2（1.江苏大学食品与生物工程学院，江苏镇江 212013；2.浙江林学院农业与食品科学学院，浙江临安311300）摘要：血管紧张素转化酶（ACE）是一种哺乳动物组织中普遍存在的，含锌离子的膜结合外肽酶（羧基端二肽），催化血管紧张素Ⅰ水解生成具有血管收缩作用的血管紧张素Ⅱ或水解具有血管收缩功能的缓激肽生成苯丙-精二肽，是高血压、心肌梗死、心力衰竭等治疗药物筛选中的关键酶。
本文对ACE的来源分布、化学结构、酶学特性及其检测应用进行综述。
关键词：血管紧张素转化酶；化学结构；酶学特性；活性检测中图分类号：R284, Q939 文献标识码：A 文章编号：Research progress angiotensin-converting enzyme and its activitydetectionLIN Lin1, ZHOU Cun-shan2, YANG Hu-qing2, WANG Yun-xiang2(1. School of Food and Bioengineering; Jiangsu University，Zhenjiang 212013, China; 2. School of Agricultureand Food Science, Zhejiang Forestry University, Lin’an 311300, China)Abstract: Angiotensin converting enzyme is zinc dependent, membrane bond, universal existence in mammal tissues, it can catalyze the conversion of the decapeptide angiotensin Ⅰto the potent vasopressor ocatapeptide angiotensin Ⅱ, with cleaving two C-terminal amino acids, and it can hydrolyze Bradykinin with vasoconstrictive activity to Phe-Arg. It’s the key enzyme in identification and therapeutic drug selection of hypertension, myocardial infarction, heart failure. The origin, distribution and current status in study on chemical structure, enzymatic characteristics and its activity detection were reviewed here.Key words: angiotensin-converting enzyme, chemical structure, enzymatic characteristics, activity detection血管紧张素转化酶（Angiotensin-Converting Enzyme, ACE, EC 3.4.15.1，系统命名为肽酰二肽水解酶，是一种哺乳动物组织中普遍存在的，含锌离子的膜结合外肽酶（羧基端二肽），催化血管紧张素Ⅰ水解生成具有血管收缩作用的血管紧张素Ⅱ或水解具有血管收缩功能的缓激肽生成苯丙-精二肽，在食品和药品行业广泛使用[1]。
自1898年发现肾素以来，有关肾素-血管紧张素系统（renin-angiotensin system, RAS或renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS，见图1）和激肽释放酶-激肽系统（Kallikrein-Kinin System, KKS，见图1）的研究已∗收稿日期：基金项目：浙江省科技厅资助项目（2007F70044，2008C32028）；浙江林学院人才启动基金（2351000762）作者简介：林琳（1978-），男，江苏扬州人，博士，讲师，主要从事食品生物技术研究。
Email：lin780530@通讯作者：周存山（1979-），男，江苏兴化人，博士，副教授。
Email：zhoucs@进行了一百多年[2-3]，这两个系统主要通过ACE对血压、电解质、体液平衡和心血管系统发育等控制而间接发挥作用，为此，RAS和KKS在心脏和肾脏疾病中起着至关重要的作用，它所显示的作用和功能已远远超出了人们的设想。
目前ACEI（Angiotensin-Converting Enzyme inhibitors）已经成为急性心肌梗死和心力衰竭治疗的一类标准药物（如：卡托普利captopril、依那普利enalapril、西拉普利cilazapril、贝拉普利cilazapril、赖诺普利lisinopril、雷米普利ramipril）[4]。
然而长期使用ACEI药物会出现咳嗽、肾功能减退、蛋白尿、高钾血症、低血压、肝功能异常、味觉和肠胃功能紊乱、皮疹、血管神经性水肿等不良反应[5]。
为了研究安全性更高的天然降压药物，研究者需要重新对ACE的性质有更为深入的了解，本文从ACE的来源分布、化学结构、酶学特性、生理功能及其检测应用进行了较为详细的介绍。
图1 RAS和KKS系统Figure 1 System of RAS and KKS1 ACE的发现及来源1954年，Leonard T. Skeggs[6-7]博士从马血浆中首次发现ACE，并发现此酶能催化血管紧张素Ⅰ水解去掉羧基端二肽（His-Leu）生成具有血管收缩作用的血管紧张素Ⅱ。
Ng和Vane[8]发现体内的ACE催化循环系统（RAS和KKS）定位在肺中，此结果后来被很多研究验证[9-10]。
2000年，在研究和寻找与心衰相关的新基因时，两个研究小组各自采用不同的方法从特发性扩张性心肌病病人的心脏标本和人淋巴瘤标本中克隆得到同1个新基因，并分别命名为ACE2和ACEH，随后统一称为ACE2[11]。
它是迄今为止发现的ACE的第一个同类酶。
在来源分布上，ACE在人体广泛分布，而ACE2有一定的组织特异性，主要存在于心脏和肾脏的动脉、小动脉和小静脉，肾小管内皮，及肾内动脉和冠状动脉的平滑肌细胞及胃肠系统。
Gembardt等[12]报道ACE2在鼠的肺脏中也有存在。
2ACE的化学结构ACE通常以三种形式存在，它们是一个基因的不同剪接产物。
异构体Ⅰ在组织中普遍存在，称为体细胞ACE（somatic ACE, sACE），含有1306个氨基酸残基。
异构体Ⅱ和异构体Ⅲ表达于睾丸组织和成熟的精子细胞中，称为睾丸ACE（testic ACE, tACE），分别含有732个氨基酸和739个氨基酸残基。
ACE2由805个氨基酸组成，表观分子量120×103Da，其中包括1个由17个氨基酸组成的N-末端信号肽区，1个位于274~378位氨基酸的金属蛋白酶锌结合区HEXXH和1个锚定在细胞膜上的C-末端。
ACE2与ACE在金属蛋白酶的催化结构域约有42%的同源性。
sACE由1306个氨基酸组成，表观分子量149×103Da，其中包括N 端信号肽30个氨基酸、两个同源的催化活性中心（N-catalytic domain）和（C-catalytic domain）、亲脂跨膜区1257~1276位氨基酸和细胞内结构域组成。
tACE由732个氨基酸组成，只含1个催化活性中心，其中异构体Ⅱ表观分子量为80×103Da，异构体Ⅱ表观分子量83×103Da。
异构体Ⅱ除了信号肽和N端与sACE稍有差异，从68个氨基酸残基开始，它们的序列完全相同。
异构体Ⅲ与异构体Ⅱ的N完全相同，但第657个氨基酸开始就有所差异[13-15]。
tACE、sACE和ACE2结构示意图见图2。
图2 tACE、sACE和ACE2结构示意图Figure 2 Structural diagram of tACE、sACE and ACE23 ACE的酶学特征ACE最适pH随底物的不同而变化且受氯离子的影响，在氯离子存在下长链肽(血管紧张素Ⅰ或缓激肽)，ACE最适pH为7.5；对于三肽底物如Z-Phe-His-Leu、Hip-His-Leu或Hip-Gly-Gly，其最适pH为8.3，最适温度37℃。
氯离子对底物水解速率的影响亦随特定的底物不同而不同。
氯离子能够显著提高ACE对血管紧张素Ⅰ、Z-Phe-His-Leu、Hip-His-Leu 或Hip-Gly-Gly的水解速度，而缓激肽的水解受氯离子浓度的影响很小[16]。
以HHL（hippuryl-histidyl-leucine）为底物，模拟RAS系统，进行ACE（from rabbit lung）酶学特性研究，发现最适pH8.1~8.3。
酶的活性受金属离子螯合剂、重金属盐、特定肽的抑制，如EDTA，CdBr2等[17-19]，ACE的酶学常数见表1。
表1 四种底物的ACE酶促反应动力学常数Table 1 Kinetic Characteristics of the four substrates in ACE reaction in vitro底物浓度/mM K mmM2~6mMHip-His-Leu 5~10Hip-Gly-Gly 8 5mMZ-Phe-His-Leu 1.8 60μMAngiotensin Ⅰ 1.8 70μM4ACE抑制剂的化学结构特点及药理机制ACE抑制剂的共同基本作用是与ACE的活性部位的锌离子结合，使之失活，为此，合成ACE抑制剂的化学结构有三类[20]：a.含有与锌离子结合的巯基（-SH），如卡托普利(captopril)、阿拉普利（Alacepril）、佐芬普利（Zofenopril）；b.含有与锌离子结合的羧基（-COOH），如赖诺普利（lisinopril），依那普利（enalapril），西拉普利(cilazapril)，累米普利(ramipril)，喹那普利(quinapril),贝拉普利(benazepril)；c.含有与锌离子结合的次磷酸基（-POOH），如福辛普利（fosenopril）。
一般而言，含羧基与次磷酸基的ACE抑制剂比含SH的与ACE结合牢固，故作用也较持久。
ACE抑制剂的活性形态是与酶的锌离子的基团必须为巯基或羧基。
许多ACE抑制剂为前体药物，如依那普利等COOC2H5,必须在体内转化为羧基，成为依那普利拉（enalaprilat）才能起作用[21]。
