血管紧张素转化酶 PPT

1. 治疗充血性心力衰竭与心肌梗死
降低外周血管阻力，减低心脏后负荷 减少醛固酮的生成，降低前负荷 防止和逆转心肌及血管重构 对血流动力学的影响：改善心脏舒张功能 降低交感神经活性
2. 治疗糖尿病性肾病及其它肾病
降低系统高血压 改善肾小球内高压、高灌注及高滤过， 改善肾小球膜通透性减少尿蛋白排泄 减少肾脏细胞外基质蓄积，拮抗肾小 球硬化及肾间质纤维化
3.治疗高血压
1.循环血液和组织部位AngII生成 2.缓激肽降解 3.减弱AngⅡ对交感突触前膜AT1受体作用，NA 4.防止血管平滑肌增生和血管重构 5.肾脏AngⅡ －醛固酮 特点 • 降压时不伴有反射性心率加快, 长期用药不引起脂质代 谢紊乱和电解质紊乱。 • 能够逆转血管肥厚和心脏功能异常, 具有明显的抗动脉 粥样硬化作用,在减少高血压病人的心脏与 肾脏继发性病变方面优于其它降压药 • 不产生耐药，不反弹。来自一、ACEI 的药理作用
ACEI
②
①
药理作用
1. 阻止AngⅡ的作用（抑制醛固酮的生成、扩张血管、 抑制心血管细胞肥大性增生） 2. 抑制缓激肽的降解，促进NO、PGI2的合成 3. 保护血管内皮细胞 4. 心肌保护与抗心肌缺血（部分与缓激肽有关）
5. 增敏胰岛素受体（推测与缓激肽有关）
临床应用
ACEI
AT1受体拮抗药
1. 选择性阻断AT1 受体，阻断AngII作用。
2. AngII激动AT2 受体，可激活缓激肽—NO， 扩张血管，降低血压。
与ACEI相比的优点
1. 选择性强，不影响缓激肽系统 2. 对AngⅡ拮抗更完全，对ACE途径及糜蛋白 酶途径产生的AngⅡ均有作用 3. 不良反应少：无咳嗽，无血管 神经性水肿
不良反应

2、在肾素活性增高的大鼠，氯沙坦增加 肾血流量与肾小球滤过率，并减少近 曲小管对水分与 NaCl 的重吸收。
3、氯沙坦对高血压、糖尿病合并肾功能 不全患者也有保护作用。
4、大剂量降低血浆尿酸水平，该作用是 氯沙坦独有的。
〔应用〕治疗各型高血压
• 缬沙坦（代文）
•
对 AT1 受体的亲和力比其对 AT2 受
• 苯那普利(洛汀新)
• 苯那普利为前药，在肝脏中水解为苯 那普利酸起效。口服吸收快，1h 起效， 约 4h 作用达高峰。
• 苯那普利作用强，持效时间长，日服一 次即可。
第三节 AT1受体阻断药
• 本 类 药 有 氯 沙 坦 (losartan) 、 缬 沙 坦 (valsartan) 、 伊 贝 沙 坦 （ erbesartan) 、 坎替沙坦（candesantan）
体的亲和力强 24000 倍。原发性高血压
患者口服缬沙坦 80mg ，在给药后 4 ～
6h 获最大降压效果，降压作用可持续
24h，缬沙坦长期给药也能逆转左室肥
厚和血管壁增厚。
• 伊贝沙坦
•
是一强效、长效的 AT1 受体拮抗药。
对 AT1 受体的选择性比 AT2 受体高
8500～10000 倍。
• 1.试述血管紧张素转化酶抑制药药理作 用和应用。
8、含 -SH 化学结构的 ACE 抑制药 的不良反应：
含有 -SH 基团的卡托普利可产生味觉 障碍、皮疹与白细胞缺乏等与其他含 SH 的药物(如青霉胺)相似的反应。
常用ACE抑制药的特点
卡托普利 captopril
[药理作用] 1.降压作用 快速30min、持续时间10h 2.靶器官保护作用 自由基清除作用
5.长期或大量使用时可出现低血压、心动 过速、头痛、头晕等。

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抗高血压药物的副作用及处理
ACEI -副作用的处理(1)
1. 咳嗽
✓ 是最常见的不良反应，其发生率为10～30%不等，与给药剂量无关，随用药时间的 延长症状也不呈缓解趋势。症状可以相当严重而影响患者的正常生活，部分患者因 此不能耐受。为无痰干咳，夜间为重，常影响患者睡眠。
✓ 在减少用药剂量并给予止咳药物后，一部分患者能继续耐受治疗；症状严重的患者 需要停药或换用ARB等其他降压药。
抗高血压药物的副作用及处理
β受体阻滞剂 -副作用的处理(3)
5. 心力衰竭加重
✓ 在国内外的治疗指南中，明确提出，对所有没有β受体阻滞剂应用 禁忌症、心功能II、III级的心力衰竭患者，应常规使用β受体阻滞剂。 但β受体阻滞剂具有潜在的加重心力衰竭症状的作用，主要表现在 开始使用β受体阻滞剂后的1～2月之内。
8. 皮疹和过敏反应
发生率很低，出现后应停药。
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抗高血压药物的副作用及处理
血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）
• ACEI降低将血管紧张素I转化为血管紧张素II的酶的活性， 进而降低升压物质血管紧张素II的含量，以及血和尿中醛 固酮浓度，从而扩张血管、减小周围血管阻力而降低血压。 在心衰患者中减轻前、后负荷，减轻左心室重构。
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抗高血压药物的副作用及处理
β受体阻滞剂 -常见的副作用
• 体位性低血压 • 支气管痉挛 • 加重外周循环性疾病 • 心动过缓、传导阻滞 • 心力衰竭加重 • 脂质代谢异常 • 掩盖低血糖症状 • 抑郁 • 乏力、阳痿
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抗高血压药物的副作用及处理
β受体阻滞剂 -副作用的处理(1)
• 通过其利尿和利钠作用减少循环血容量、 并通过减少血管壁中钠离子的含量降低血 管张力。

血管紧张素转化酶抑制剂概述
邹毅 江西省赣州卫生学校
1.肾素-血管紧张素-醛固酮系统
• 肾素-血管紧张素系统（renin-angiotensin system, RAS）或肾素-血管紧张素-醛固酮 系统（renin-angiotensin-aldosterone system, RAAS）是一个激素系统。 • 当大量失血或血压下降时，这个系统会被 启动，用以协助调节体内的长期血压与细 胞外液量（体液平衡）。
2.血管紧张素转化酶抑制剂
• 血管紧张素转化酶抑制剂（ACI）抑制血 管紧张素转化酶（ACE），则血管紧张素 II（AngII）合成受阻，内源性AngII减少， 导致血管舒张，血压下降。 • 常见的ACI药物如下：
H HS
CH3H3COFra bibliotekO CH3 O NH
O H OH O
N
N
H OH O
卡 托 普 利
依 那 普 利
O HO HH
NH2
N NH O H OH
O
.2H2O
赖 诺 普 利

05
血管紧张素转化酶抑制剂与血管紧张素ii受 体拮抗剂的发展前景
CHAPTER
新药研发进展
血管紧张素转化酶抑制剂（ACEIs）
目前已有多种新型ACEIs进入临床试验阶段，这些新药在疗效和安全性方面有所改进，为患者提供了更多治疗选 择。
血管紧张素ii受体拮抗剂（ARBs）
ARBs的研发也取得了重要进展，一些新型ARBs在降低血压、保护心血管方面表现出良好的疗效，未来可能成为 治疗高血压和心血管疾病的重要药物。
临床应用前景
ACEIs和ARBs作为抗高 血压药物
随着高血压发病率的不断上升，ACEIs和 ARBs作为抗高血压药物的应用前景广阔。 它们能够有效地降低血压，减少心血管事件 的发生风险。
联合用药
在临床实践中，ACEIs和ARBs常与其他药物 联合使用，以提高疗效、减少副作用。未来 联合用药方案可能会更加多样化，以满足不
展前景
01 血管紧张素转化酶抑制剂（ACE抑制剂）
CHAPTER
ACE抑制剂的作用机制
ACE抑制剂通过抑制ACE酶，减少血 管紧张素ii的生成，从而扩张血管， 降低血压。
ACE抑制剂还能抑制缓激肽的降解， 缓激肽具有舒张血管、抗炎和抗增生 作用。
ACE抑制剂的临床应用
ACE抑制剂主要用于治疗高血压和充 血性心力衰竭，尤其适用于心肌梗死、 糖尿病和慢性肾病等高危患者。
联合使用的效果
协同降压
联合使用ACE抑制剂和ARBs可以 产生协同的降压效果，使血压降 低到更理想的水平。
减少不良反应
联合使用这两种药物可以减少单 一药物使用时可能出现的不良反 应，提高患者的耐受性和安全性。
改善预后
大量临床研究表明，联合使用 ACE抑制剂和ARBs可以改善心血 管疾病和肾脏疾病的预后，降低 死亡率和发病率。

4


血压调节机制中的两种蛋白水解酶
血管紧张肽原酶 (肾素) 血管紧张肽转化酶(ACE)


内源性产生高血压物质--血管紧张肽II
（天-精-缬-酪-异-组-脯-苯）
5
血管紧张素转化酶(ACE)

关键酶

体内调节血压的肾素-血管紧张素系统的
肾素 血管紧张素 I Ang. I 血管紧张素 II Ang. II
血管紧张素原 (Angiotensinogen)
血管紧张素转化酶 (ACE)
453个氨基酸,糖蛋白
无活性的10肽
活性的8肽
6
血管紧张肽II
蛇毒
血管紧张肽II的形成过程
7
血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)

导致血压上升


血压上升
强烈的收缩外周小动脉的 作用 促进肾上腺皮质激素合成 和分泌醛固酮

血管收缩
N 2 1 N 4 4 Cl 5 OH N N 5 1' 2' N NH
40
发现


开始寻找血管紧张素II的受体拮抗剂 1970s初得到 沙拉新（8肽）

对受体选择性差 有部分激动作用

未能用于临床
（Sar-精-缬-酪- 缬-组-脯-丙） （天-精-缬-酪-异-组-脯-苯）
41
发现-肽的模拟
HN OH
OH O
SOCl2 O
S O (R,S)
Cl
巯基保护
O
S O O (R,S) H
N O
H
N H
酰化
OH
拆分
S O (S) O
N O
H
OH-

洛沙坦 Losartan
N N Cl OH N N N NH
1、发现

1970s初得到 沙拉新（8肽）
– 对受体选择性差 – 有部分激动作用

未能用于临床 模拟肽 发现1-苄基咪唑-5-乙酸衍生物（先导化合物） 在体外能拮抗血管紧张素II的受体
– 作用很弱 – 有较好的选择性
发现-结构改造
NH O
羧基阴离子对结合酶起重要作用
O
Ser
Arg
酰胺的羰基则可和受体形成氢键
6、作用

第一个口服的ACE抑制 剂 ，降压药 舒张外周血管 降低醛固酮分泌
– 影响钠离子的重吸收 – 降低血容量的作用
血压上升
血管收缩
醛固酮分泌
血管紧张素 II Ang. II
不良反应

皮疹，嗜酸性白细胞增高，味觉丧失及 蛋白尿 与结构中的巯基有关
16
5、作用机制

血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）
Captopril与ACE相互作用
2-甲基丙酰基与S1′结合。
His
吡咯环与S2′结合
S1'
Glu O His N O
2+
S2'
HO
Ty r
N Zn
NH H HS CH 3 N O OH H O O NH 2 H 2N NH
巯基与Zn2+结合
Glu
H HS O N HO O
7、同类药物
马来酸依那普利

H HS O N
HO O
苯酯脯氨酸
– 巯基换成羧基 – 增加氨基
O H N H O O O N OH
• 成单乙酯，为前药

HOPE - Kaplan-Meier分析一级终点事件率： 雷米普利 vs.安慰剂
0.2 0.15 0.1 0.05 0 0 500 Days of Follow-up
N Engl J Med, January 20, 2000
% of Patients
Ramipril Placebo
首要终点：心血管死亡,MI和卒中复合终点 RR0.78, 95%CI 0.70-0.86, P<0.001
药物 - % 受体阻滞剂 ASA或其他抗血小板药 调脂治疗 利尿剂 CCBs
39.2 75.3 28.4 15.3 46.3
39.8 76.9 28.8 15.2 47.9
N Engl J Med, January 20, 2000
HOPE – 服药依从性
• 雷米普利组患者停药原因：咳嗽发生率高于安慰剂组(7.3% versus 1.8%) ，低血压或眩晕症状发生率高于安慰剂组 (1.9% versus 1.5%)；
18.6 16
Ramipril Placebo
23% Risk Reduction p<0.001
15 10 5 0
17.7 14.1 8.1 6.1
20% Risk Reduction p=<0.001 25% Risk Reduction p<0.001
Ramipril Placebo
16% Risk Reduction p=0.006
15 10 5 0
12.2 9.9
31% Risk Reduction 0% Risk Reduction p=<0.001 p=0.78
• 相反,安慰剂组停药主要原因是：血压未达标率高于雷米普 利组(3.9% versus 2.3%) ，或临床事件率（首要终点和次 级终点）升高 (9.0% versus 6.7%)；

1. 二氢吡啶类：硝苯地平、尼卡地平、尼莫地平、氨 氯地平(对血管的选择性更强，减少了心脏的副作用)
2. 苯烷基胺类：维拉帕米
3. 苯噻嗪类：地尔硫卓 （这两类主要作用于心脏，可显著抑制心脏的自主 活动，减慢心率，降低心肌的收缩力和心肌耗氧量）
2021/9/8
16
维拉帕米（Verapamil异博定）
2021/9/8
14
钙通道阻滞剂
(calcium channel block CCB) ➢ 用于各种程度的高血压
➢ 老年人高血压合并稳定型心绞痛
➢ 收缩期高血压
➢ 心脏传导阻滞和心衰患者禁用非二氢吡 啶类，不稳定性心绞痛和急性心梗时禁 用速效二氢吡啶类
2021/9/8
15
CCB分类
L-型CCB根据其结合部位α1亚单位结合位点分为：
➢ 不良反应：直立性低血压，恶心呕吐
➢ 严重动脉硬化，心脏器质性损害，肾功能减退忌用
2021/9/8
29
中枢降压药
可乐定（chonidine）
➢ 中枢α2受体激动剂，抑制中枢使外周交感功能降低而 降压
➢ 治疗高血压（危相及3期高血压），青光眼，预防偏 头痛
➢ 不良反应：口干便秘头痛等，水钠潴留（加利尿剂）
➢ 治疗室上性心动过速，母亲和胎儿心动过速， 可降低子宫血流
➢ 治疗心绞痛和原发性高血压
➢ 不良反应：负性肌力作用使已有左心功能不全
患者的心功能进一步下降，负性传导作用可致 房室传导阻滞
➢ 药物相互作用：增强β-b的负性肌力和负性传 导作用。增加地高辛的血药浓度。异丙肾可逆 转药物所致心脏的阻滞
2021/9/8
➢ 不良反应：面色潮红、眩晕和头痛、低血压、感觉
异常和骨骼肌无力。突然停药可引起冠脉痉挛

可被其他杂环取代， 但咪唑环活性最佳
N NR
5位可变范围大， 以可形成氢键的小 基团为好
酸性基团
2位可引入2~6个碳的直链 烷基、烯基和芳基，以正丙 基和正丁基活性最好
对位取代有利活性
氯沙坦 Losartan
5、构效关系
H3C
Cl N
N
邻位酸性取代基有利，四氮唑增强 活性；若为三氮唑则需在苯环上引 入吸电子基团
含羧基的 ACEI
螺普利 spirapril
H3CH2CO
O CH3
S S
N
N
H O
COOH
1995年在荷兰上市 最大降压作用出现在口服后4-8h 作用维持24h
赖诺普利Lisinopril
依那普利的赖氨酸衍生物， 降压作用缓慢而长效
含磷酸基的 ACEI 福辛普利 fosinopril
0.5h起效，酯键在体内易水解， 水解后产物仍具药理活性
血管紧张素I Angiotensin I
血管紧张素转化酶 ACE
ACEI ARB
Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-
Phe 血管紧张素II Angiotensin II
Angiotensin II受体
血管收缩
醛固酮 Aldosterone
血容量增加
血压升高
卡托普利 与 ACE 的相互作用
氯沙坦 Losartan
2、药理作用
Cl
N
H3C
OH
N
NN
N NH
药理作用： 强力和持久性地降低血压， 收缩压和舒张压均下降。
对各种组织中的AT1受体有较高的亲和力和选择性， 直接阻断AⅡ分子与相应受体的结合， 阻断所有已知AII效应。