第39章 β-内酰胺类抗生素

第39章 -内酰胺类抗生素

第一节 分类、抗菌作用机制和耐药机制

一、分类：

①青霉素类 ②头孢菌素类 ③非典型-内酰胺类 ④-内酰胺酶抑制剂

二、-内酰胺类抗生素的共性：

1、化学结构相似

 青霉素类的基本结构：6-氨基青霉烷酸

 头孢菌素的基本结构：7-氨基头孢烷酸

2、有交叉过敏反应：

 天然青霉素与半合成青霉素：完全交叉过敏

 天然青霉素、半合成青霉素与头孢菌素类：部分交叉过敏

3、抗菌机理相同：

（1）通过结合青霉素结合蛋白（PBPs），竞争细菌的粘肽合成酶，抑制细胞壁的粘肽合成，造成细菌细胞壁缺损，大量的水分涌进细菌体内，使细菌肿胀、破裂。

（2）促发细菌的自溶酶活性，使细菌溶解、死亡。

注：

①哺乳动物无细胞壁，故-内酰胺类抗生素对人和动物的毒性小

②-内酰胺类抗生素对已经合成的细胞壁无影响，故-对繁殖期细菌的作用较静止期强

4、细菌产生耐药性的机制：

（1）产生水解酶 —— 最常见的机制：

 金葡菌、大肠杆菌（青霉素酶）

青霉素

 绿脓杆菌（-内酰胺酶） 青霉素、头孢菌素

（2）酶与药物牢固结合 —— 牵制机制、陷进机制： 广谱青霉素（2~3代头孢菌素）与-内酰胺酶迅速结合，使药物停留在胞浆膜外间隙中，不能到达作用靶位（PBPs）与之结合，而发挥抗菌作用

（3）改变PBPs：结构改变、产生新的PBPs；PBPs合成量增加

 PBP的质：耐甲氧西林金黄色葡萄球菌产生新的PBP2：高度耐药

 PBP的量增加：低、中度耐药

（4）改变菌膜通透性：-内酰胺类抗生素经跨膜通道孔蛋白进入菌体。细菌接触抗生素后，突变株的跨

膜通道孔蛋白基因失活，使之合成减少、消失；或改变其结构性质使结合力降低，从而使-内酰胺类抗生

素进入菌内大量减少而耐药。（敏感G—菌、大肠杆菌、鼠伤寒沙门菌）

（5）增强药物外排：细菌的胞浆膜上存在主动外排系统，是一组跨膜蛋白，由三部分组成。

①转运子：将药泵出 ②外膜蛋白：药物泵出通道 ③附加蛋白：将药物由转运子传递至 外膜蛋白

（6）缺乏自溶酶：有些细菌缺少自溶酶，使-内酰胺类抗生素的杀菌作用下降或仅有抑菌作用

（如 金葡菌对青霉素、头孢菌素的耐药）

第二节 青霉素类抗生素

（一）天然青霉素—— 青霉素 G（Penicillin G）

一、化学性质：

（1）为有机酸

（2）干燥粉末性质稳定：在室温中保存数年仍有抗菌活性

水溶液易失效并产生致敏物，故用前配制

（3）不耐酸、不耐酶，易被碱、醇、重金属离子破坏，避免合用

（4）T1/2短 二、体内过程：

1、吸收：不耐酸，口服吸收少，需肌注或静滴

2、分布：脂溶性低，难于进入细胞内，主要分布于细胞外液，分布广泛；不易透过血脑屏障，但脑膜发炎时脑脊液可达有效血药浓度

3、消除：几乎全部以原形从肾脏排泄，90%经肾小管分泌（酸性分泌载体）。

三、抗菌作用（窄谱）：

青霉素对繁殖期敏感菌有强大的杀菌作用；敏感菌株包括G+菌、G-球菌及螺旋体，属窄谱抗生素。

1、G+ 球菌：链球菌、肺炎球菌、敏感的葡萄球菌等

2、G+ 杆菌：白喉棒状杆菌、破伤风梭菌、厌氧破伤风杆菌、炭疽杆菌、产气夹膜杆菌、乳酸杆菌、难辨梭菌、丙酸杆菌、真杆菌等

3、G— 球菌：脑膜炎奈瑟菌、淋病奈瑟菌等

4、螺旋体 ：梅毒、钩端、回归热螺旋体等

5、放线菌

注：①对大多数的G— 杆菌无效(流感杆菌与百日咳杆菌除外)，对铜绿假单胞菌无效

②对肠球菌不敏感

③对金黄色葡菌球菌产生的-内酰胺酶不稳定—不耐酶

四、临床应用：

为治疗敏感性的G+ 球菌和杆菌、G— 球菌、螺旋体所致感染的首选药，但须病人对青霉素不过敏。

1、 G+ 球菌感染：

（1）溶血性链球菌：咽炎、扁桃体炎、丹毒、猩红热、蜂窝组织炎、化脓性关节炎、产褥热及败血症

（2）草绿色链球菌：心内膜炎；

（3）肺炎球菌：大叶性肺炎、脓胸、中耳炎；

2、G+ 杆菌感染：如白喉、破伤风，但应加用相应抗毒血清以中和外毒素；

4、G— 球菌感染：脑膜炎奈瑟菌引起的流行性脑脊髓膜炎；不产酶淋球菌引起的淋病；

5、钩端螺旋体病、梅毒、回归热；

6、放线菌病

五、不良反应：

1、过敏反应（主要不良反应）：

（1）表现： 药疹、血清病、过敏性休克（最严重）等

（2）防治：

①询问过敏史：对青霉素过敏者禁用

②皮试：初次使用，用药间隔3d以上，用药换批号者——反应阳性者禁用

③专用注射器，注射液需临用现配

④避免在饥饿时注射或局部用药；避免滥用

⑤不在没有急救药物(首选肾上腺素) 和抢救设备的条件下使用

⑥病人每次用药后需观察30min，无反应者方可离去

⑦若发生过敏性休克：首选肾上腺素，必要时加入糖皮质激素和抗组胺药

2、赫氏反应：

用青霉素治疗梅毒或钩端螺旋体时，出现寒战、发热、咽痛、头痛、心动过速等

（1）机理 ：①螺旋体抗原抗体免疫反应

②短时间内被杀灭的大量螺旋体裂解释放内毒素

（2）预防：初次小剂量给药

3、其他不良反应：

局部刺激、高血钾、高血钠等

六、青霉素的缺点：

不耐酸、不耐酶、窄谱、铜绿假单胞菌无效 七、药物相互作用：

1、丙磺舒、乙酰水杨酸、吲哚美辛、保泰松可竞争性抑制-内酰胺类抗生素从肾小管的分泌，使之排泄减慢，血药浓度增高，可增强-内酰胺类抗生素的作用，并延长作用时间。

2、与氨基糖苷类抗生素有协同抗菌作用，抗菌谱扩大，抗菌机制不同而致抗菌活性加强。但不能混合混合静注，以防相互作用以致药效降低。

3、磺胺类、红霉素类、四环素类、氯霉素类等抑菌药与-内酰胺类抗生素合用可产生拮抗作用，因-内酰胺类抗生素是繁殖期杀菌药，抑菌药使细菌繁殖受阻抑，-内酰胺类抗生素的杀菌作用明显受到抑制。

4、-内酰胺类抗生素不能与重金属，尤其是铜、锌、汞配伍，以免影响其活性。

5、-内酰胺类抗生素不可与头孢噻吩、林可霉素、四环素、万古霉素、红霉素、两性霉素B、去甲肾上腺素、间羟胺、苯妥英钠、异丙嗪、维生素B族、维生素C等混合后静脉给药，or易引起溶液浑浊。

6、氨基酸营养液可增强-内酰胺类抗生素的抗原性，属配伍禁忌。

（二）半合成青霉素：

注：耐酸—可口服；耐酶—对耐药金葡菌感染有效

代表药物 体内过程 抗菌谱、作用

1、耐酸青霉素类

（苯氧青霉素类） 霉素V

非奈西林 ①耐酸不耐酶

②可口服 ①抗菌谱同青霉素

②用于轻症感染

2. 耐酶青霉素类

双氯西林

苯唑西林

氯唑西林

氟氯西林

甲氧西林 ①耐酸耐酶

②可口服，血浆蛋白结合率高，不易透过血脑屏障

不耐酸，只能肌内或静注给药 ①抗菌谱同青霉素

②主要用于耐青霉素G的金葡菌感染

③双氯西林作用最强

3. 广谱青霉素类

氨苄西林

阿莫西林

匹氨西林

①耐酸不耐酶

②可口服

①广谱：对G+, G— 菌均有杀灭作用

②对G—杆菌有效，可用于伤寒、副伤寒以及G—杆菌所致的 呼吸道感染、尿路感染。

③肠球菌敏感

④对耐药金葡菌感染无效

⑤铜绿假单胞菌不敏感

4. 抗铜绿假单胞菌广谱青霉素

羧苄西林

替卡西林

磺苄西林

哌拉西林

阿洛西林

美洛西林 ①不耐酸不耐酶

②口服无效

①广谱：对大多数G—菌有效可用于G—杆菌所致的呼吸道、胆道及泌尿道感染；

②对铜绿假单胞菌作用强：主要用于铜绿假单胞菌所致的感染如烧伤创面感染

③对耐药金葡菌无效

5、抗G—杆菌青霉素类 美西林

匹美西林

替莫西林 ①对G—菌产生的-内酰胺酶稳定

②主要用于G—杆菌所致的尿路感染

第三节 头孢菌素类抗生素

一、与青霉素相比它有如下特点：

1、抗菌谱广，作用强

2、对青霉素酶稳定，对-内酰胺酶稳定

3、过敏反应发生率低

二、常用头孢菌素的分类：

第一代：头孢噻吩、头孢唑啉、头孢氨苄、头孢拉定

第二代：头孢呋辛、头孢孟多、头孢克洛、头孢丙烯

第三代：头孢噻肟、头孢曲松、头孢他定、头孢哌酮

第四代：头孢匹罗、头孢吡肟、头孢利定、头孢噻利

三、I-IV代 头孢菌素类抗生素的比较：

抗菌谱 酶稳定性 用途 肾毒性

G+ G—

第一代 强 弱

铜绿假单胞菌无效

厌氧菌无效 青霉素酶稳定

-内酰胺酶差

耐青霉素酶金葡菌感染

大

第二代

强 稍强

铜绿假单胞菌无效

部分厌氧菌有效

-内酰胺酶稳定

产酶耐药G— 杆菌感染；

敏感G+ 菌感染

降低

第三代

弱 强

铜绿假单胞菌有效

厌氧菌有效

高度稳定

重症耐药G—杆菌感染

基本无毒

第四代 弱 更强 更稳定 同上 无毒

四、其他特点：

1、BBB通透性：I不、II基本不，III易。IV？

2、头孢哌酮和头孢曲松：胆汁高浓度。

3、过敏反应、戒酒硫样反应、凝血障碍.

第四节 非典型-内酰胺类抗生素

一、头霉素类—— 头孢西丁、头孢美唑

1、抗菌谱广，对G—杆菌作用强，似II代，对厌氧菌高敏，对耐甲氧西林金葡菌敏感性差，对铜绿假单

孢菌无效；BBB易通透。

2、用于G-菌和厌氧菌所致的感染