β-内酰胺类抗生素简介

抗生素(Antibiotics)•抗生素是某些微生物的代谢产物或合成的类似物，在小剂量的情况下能抑制微生物的生长和存活，而对宿主不会产生严重的毒性。

•在临床应用上，大多数抗生素是抑制病原菌的生长，用于治疗大多数细菌感染性疾病。

•除了抗感染的作用外，某些抗生素，还具有抗肿瘤活性，用于肿瘤的化学治疗；•有些抗生素还具有免疫抑制和刺激植物生长作用。

所以抗生素不仅用于医疗，而且还应用于农业、畜牧和食品工业方面。

β-内酰胺抗生素四环素类抗生素氨基糖甙类抗生素大环内酯类抗生素抗生素 结构分类第一节β-内酰胺抗生素(β-Lactam Antibiotics)β-内酰胺抗生素的结构特征由四个原子环组成的β-内酰胺环青霉素类(Penicillins)头孢菌素类(Cephalosporins)N SHXACOOHRCONHOCephalosporinsX = H- or CH 3COO-34567812碳青霉烯(Carbapenem)N O 1234 567 Carbapenem青霉烯(Penem)NS O1234567Penem氧青霉烷(Oxypenam)N OO1234567Oxypenam单环的β-内酰胺(Monobactam)N O1234Monobactam青霉素(Benzylpenicillin)NHOS HO OH H N H OPenicillins类化合物的化学性质β-内酰胺环和五元的氢化噻唑环骈合而成，二个环的张力都比较大β-内酰胺环中羰基和氮原子的孤对电子不能共轭，易受到亲核性或亲电性试剂的进攻如β-内酰胺酶)的作用下 NHO S HO OH H NH O NH O S H O OH H N H H OOH-CO 2NH O SOH H N H HO HgCl 2NH O CHO COOH SH NH 2OH - or Enzyme Penicillonic Acid Penilloic AcidPenilloaldehyde +Penicillamine如β-内酰胺酶)的作用下NHO S HO OH H NH O如β-内酰胺酶)的作用下NHO S HOOH H N H O OH - or EnzymeBenzylpenicillin 遇到胺和醇时NHOS HO OH H N H O NHOS HO OHH N H H ONHOS HO OHH N H H O NHR ORRNH2ROHAmide of Penicilloic AcidEster of Penicilloic AcidBenzylpenicillin 在酸性条件下NHO S HO OH H NH O NH O S OH H N H H O NH OCHONH O CHO HOOC -CO 2Penilloic Acid Penilloaldehyde +H + or HgCl 2Penaldic Acd在稀酸溶液中(pH 4.0)室温条件下NHOS HO OHH N H O H+H +N S OHH N H H O SOH N H O O O N Penillic AcidH +pH=4.0HOOC NHO CHO COOH SH NH 2Penilloaldehyde +Penicillamineβ-内酰胺抗生素的过敏反应严重时会导致死亡外源性过敏原内源性过敏原Benzylpenicillin的过敏原青霉噻唑基Penicillins类抗生素之间能发生强烈的交叉过敏反应β-内酰胺抗生素的作用机制细菌细胞壁的结构细菌细胞壁的合成耐青霉素酶的半合成青霉素耐酸的半合成青霉素广谱的半合成青霉素耐酸的半合成青霉素NHOS H OOH H NH ORPhenethillin R = C 6H 5OCH(CH 3)-Propicillin R = C 6H 5OCH(C 2H 5)-Azidocillin R = C 6H 5OCH(N 3)-耐青霉素酶的半合成青霉素N HOSH OOH HNH ONO耐酶半合成青霉素的设计原理较大的空间位阻，阻止了化合物与酶活性中心的结合限制酰胺侧链R与羧基间的单键旋转降低了Penicillin分子与酶活性中心作用的适应性苯唑西林钠的研究•Oxacillin甲氧西林和苯唑西林结构比较NHOSHOOHHNH ONONHOS H OOHHNHOOCH 3OCH 3NHOSH OOHH NH ON ONONOOHSOHN HHOpH 3.8, Cu +(Rearrangement)Oxacillin 在弱酸条件，微量铜离子的催化下，发生分子重排，生成苯唑青霉烯酸。

第39章β-内酰胺类抗生素β-内酰胺类抗生素是指化学结构中含有β-内酰胺环的一类抗生素。

包括青霉素、头孢菌素、非典型β-内酰胺类和β-内酰胺酶抑制剂等。

该类抗生素抗菌活性强、抗菌谱广、毒性低，临床使用时疗效高、适应症广，且品种多，故颇受重视。

第一节分类、抗菌作用和耐药机制一、β-内酰胺类抗生素分类（一）青霉素类按抗菌谱和耐药性分为5类1．窄谱青霉素类以注射用青霉素G和口服用青霉素V为代表2．耐酶青霉素类以注射用甲氧西林和科普副、注射用氯唑西林、氟氯西林为代表。

3．广谱青霉素类以注射、口服氨苄西林和口服用阿莫西林为代表。

4．抗铜绿假单胞菌广谱青霉素类以注射用羧苄西林、哌拉西林为代表。

5．革兰阴性菌青霉素类以注射用美西林和口服用匹美西林为代表。

（二）头孢菌素类按抗菌谱、耐药性和肾毒性分为一、二、三、四代。

1．第一代头孢菌素以注射、口服用头孢拉定和口服用头孢氨苄为代表。

2．第二代头孢菌素以注射用头孢呋辛和口服用头孢克洛为代表。

3．第三代头孢菌素以注射用头孢哌酮、头孢噻肟和口服用头孢克肟为代表。

4．第四代头孢菌素以注射用头孢匹罗为代表。

（三）其他β-内酰胺类包括碳青霉烯类、头霉素类、氧头孢烯类、单环β-内酰胺类。

（四）β-内酰胺酶抑制药包括棒酸和舒巴坦类。

（五）β-内酰胺类抗生素的复方制剂。

二、抗菌作用机制β-内酰胺类抗生素的作用主要是作用于青霉素结合蛋白（PBPs），抑制细菌细胞壁的合成，菌体失去渗透屏障而膨胀、裂解，同时借助细菌的自溶酶溶解而产生抗菌作用。

哺乳动物的细胞没有细胞壁，所以，β-内酰胺类抗生素对人和动物的毒性很小。

因β-内酰胺类抗生素对已合成的细胞壁无影响，故对繁殖期的细菌的作用比静止期强。

三、耐药机制细菌对β-内酰胺类抗生素产生的耐药机制有：1．产生水解酶2．与药物结合3．改变PBPs4．改变菌膜通透性5．增加药物外排在细菌的胞浆膜上存在主动外排系统，是一组跨膜蛋白，有三部分组成：①转运子负责将药物泵出②外膜蛋白药物泵出的通道③附加蛋白负责将药物由转运子传递至外膜通道。

青霉素类、头孢菌素类以外的其他β-内酰胺类统称为非典型β-内酰胺类抗生素。

它包括碳青霉烯、青霉烯、单环菌素类抗生素等。

1、碳青霉烯类抗生素是抗菌谱最广的一类β-内酰胺，抗菌活性强，对绿脓杆菌外膜的透过性大，最低抑菌浓度(MIC)与最低杀菌浓度(MBC)非常接近，对G-菌有一定抗生素后效应(PAE)，与第三代头孢菌素无交叉耐药性，对大多数β-内酰胺酶稳定。

1.1亚胺培南(imipenem)亚胺培南是硫霉素的衍生物，为广谱抗生素，对β-内酰胺酶十分稳定，不论是染色体介导还是质粒介导均很稳定。

对G+球、金葡萄菌、表皮葡萄球菌和链球菌均极敏感，对G-杆菌的抗菌谱很广，几乎对所有的肠道杆菌和G球菌具有活性，对厌氧菌也有很好效果，惟一的耐药菌是嗜麦芽假单孢菌(P. maltophilia)。

问题是肾脱氢肽酶Ⅰ(DHP-1)会引起本品在肾脏大量降解，西司他丁是一种有效的脱氢酶抑制剂，两者合用，就克服了这个缺陷。

供注射的亚胺培南与西司他汀(cilastatin)1∶1的混合粉针剂于1984年在奥地利和德国上市，其商品名称Zienem；1985年在瑞士、1986年在瑞典、1987年在芬兰、日本等国上市，其商品名为泰能(Tienam)。

1.2帕尼培南(panipenem)本品与亚胺培南同样对G+与G-菌及需氧菌、厌氧菌有强力的抗菌作用。

对β-内酰胺酶稳定，还有抑酶作用。

帕尼培南和N-苯甲酰β丙氨酸(betamipron)(1∶1)的复合粉针剂，于1985年试验成功，1993年12月上市。

商品名为Carbenin(CS-976)。

它是一种阴离子输送抑制剂，能阻碍肾毒性发生部位吸取β-内酰胺类药物，并减少肾毒性。

1.3美罗培南(meropenem)抗菌谱、抗菌活性均与亚胺培南相似，并有抗生素后效应。

1.4欧他培南(ertapenem)本品与美罗培南相同，对G+与G-菌、需氧菌、厌氧菌有强力抗菌作用，对β内酰胺酶稳定。

2、青霉烯类抗生素青霉烯与碳青霉烯相似抗菌谱广、抗菌活性强，对β-内酰胺酶有抑制作用化学性质不如碳青霉烯稳定，且在体内易代谢产生低分子硫化物，有恶臭。

第三十七章β-内酰胺类抗生素和其他作用于细胞壁的抗生素第一节β-内酰胺类抗生素1、特点：杀菌活性强、毒性低、临床疗效好2、化学结构：具有β-内酰胺环和噻唑环一、青霉素类（1）青霉素类是最早应用于临床的抗生素,由于它具有杀菌力强、毒性低、价格低廉、使用方便等优点,迄今仍是处理敏感菌所致各种感染的首选药物。

（2）该类药物包括天然青霉素和半合成青霉素。

1、天然青霉素青霉素(penicillin)又名苄青霉素(benzylpenicillin),是天然青霉素。

（1）常用其钠盐或钾盐,其晶粉在室温中稳定,易溶于水,水溶液在室温中不稳定,20℃放置24小时,抗菌活性迅速下降,且可生成有抗原性的降解产物,故青霉素应现配现用。

[抗菌作用与机制]为繁殖期杀菌剂,通过抑制细菌青霉素结合蛋白(PBPs)的转肽酶活性发挥抑制细菌细胞壁合成的作用。

1、主要作用于革兰阳性菌、革兰阴性球菌、嗜血杆菌属以及各种致病螺旋体等。

青霉素对溶血性链球菌、草绿色链球菌、肺炎链球菌等作用强,肠球菌敏感性较差。

不产生青霉素酶的金黄色葡萄球菌及多数表皮葡萄球菌对青霉素敏感,但产生青霉素酶的金黄色葡萄球菌对之高度耐药。

革兰阳性杆菌中白喉棒状杆菌、炭疽芽胞杆菌及革兰阳性厌氧杆菌如产气荚膜梭菌、破伤风梭菌、艰难梭菌、丙酸杆菌、真杆菌、乳杆菌等皆对青霉素敏感。

革兰阴性菌中脑膜炎奈瑟菌对青霉素高度敏感,耐药者罕见;对青霉素敏感的淋病奈瑟菌日益少见。

百日咳鲍特菌对青霉素敏感。

致病螺旋体,如梅毒螺旋体、钩端螺旋体对之高度敏感。

[耐药机制]细菌通过产生青霉素酶破坏青霉素的结构产生耐药性。

[药动学]1、青霉素遇酸易被分解,口服吸收差,肌内注射100万U后吸收快且完全,0.5小时达血药浓度峰值,约为20U/ml,t1/2为0.5小时。

6小时内静脉滴注500万单位青霉素钠,2小时后能获得20~30U/ml的血药浓度。

2、青霉素的血浆蛋白结合率为46%~58%。

3、主要分布于细胞外液,并能广泛分布于各种关节腔、浆膜腔、间质液、淋巴液、胎盘、肝、肾、肺、横纹肌、中耳液等。