成纤维生长因子23对慢性肾脏病患者心血管疾病的影响

・７４４・　中国中西医结合肾病杂志２０１５年８月第１６卷第８期ＣＪＩＴＷＮ。Ａｕｇｕｓｔ　２０１５。Ｖｏ１．１６．Ｎｏ．８　

成纤维生长因子２３对慢性肾脏病患者心血管疾病的影响　张金玉①　周健美①　成纤维细胞生长因子一２３（ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ　ｇｒｏｗｔｈ　ｆａｃｔｏｒ　２３，　ＦＧＦ一２３）是近年来在慢性肾脏病（ｃｈｒｏｎｉｃ　ｋｉｄｎｅｙ　ｄｉｅａｓｅ，ＣＫＤ）　患者中发现的一个重要的调节矿物质钙磷代谢的因子，钙磷代　谢紊乱是ＣＫＤ，特别是终末期肾病（ＥＳＲＤ）患者重要的并发症　之一。２００９年Ｋ／ＤＯＱＩ骨和矿物质代谢指南的新问题中指出：　ＦＧＦ一２３是血磷的主要调节激素，可作为ＣＫＤ进展和ＣＫＤ透　析患者死亡的生物学标志，并可能成为指导骨和矿物质代谢调　控的指标工具…。大量研究显示，ＣＫＤ患者的心血管疾病　（ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ　ｄｉｓｅａｓｅ，ＣＶＤ）与长期钙磷代谢紊乱密切相关，　是慢性肾脏病患者常见的致死原因，据报告，我国透析患者约　５１％死于心脑血管疾病　Ｊ，ＦＧＦ～２３水平与ＣＫＤ患者的心血　管疾病息息相关。本文将ＦＧＦ一２３与ＣＫＤ患者的心血管疾病　关系做一简要综述。　１　成纤维细胞生长因子２３的结构与生理功能　多肽激素成纤维细胞生长因子家族是一个多肽家族，由　２２个不同功能的成员组成，ＦＧＦ一２３是其中一员，是一种由骨　细胞和成骨细胞分泌的调节磷与维生素Ｄ代谢的重要因子，主　要存在于脑、心脏、胸腺、肝脏、骨髓、甲状腺和甲状旁腺等，首　次发现是作为罕见低磷酸盐综合征的一个致病因子，主要指具　有生物活性的ＦＧＦ一２３引起肾脏排磷增多，血磷酸盐减少，不　同程度地降低１，２５（ＯＨ）　ＶｉＤ，水平，引起佝偻病，骨软化等。　相反，ＦＧＦ一２３的降低会导致血中磷酸盐水平升高，　１，２５（ＯＨ）：ＶｉＤ　增多，异位钙化，早期死亡　３　Ｊ，定位于人染色体　１２ｐ１３，命名为ＦＧＦ一２３。ＦＧＦ一２３是ＦＧＦ１９亚家族的组成成　员之一，由２５１个氨基酸组成，相对分子质量３２　０００，包含ＦＧＦ　家族同源的Ｎ端信号肽和７１位氨基酸的ｃ端。有研究证实　ＦＧＦ一２３全连与ＦＧＦ一２３的１８０—２０５氨基酸片段具有相同的　生物学效应，由此可以推断１０８—２０５氨基酸片段是其生物学　活性区域　。ＦＧＦ一２３在蛋白水解酶的作用下，于１７９位精氨　酸一１８０位丝氨酸间裂解，形成Ｎ端片段和ｃ端片段，其中　Ｎ端具有ＦＧＦ受体结合位点，Ｃ端片段具有Ｋｌｏｔｈｏ蛋白的结合　位点　引。　Ｋｌｏｔｈｏ蛋白是一种表达于多种组织和器官、目前认为主要　表达于肾脏的、与人的生命长短有很大关系的Ｉ型跨膜蛋　白　。ＦＧＦ一２３在体内必须依赖Ｋｌｏｔｈｏ蛋白的协同作用才能　通过激活成纤维细胞生长因子受体（ＦＧＦＲ）发挥生物学活性，　Ｋｌｏｔｈｏ—ＦＧＦＲ的共同表达还能提高ＦＧＦ一２３与其受体结合的　亲和力和特异性　，Ｋｌｏｔｈｏ蛋白通过与ＦＧＦＲ和ＦＧＦ一２３的　Ｃ端结合将ＦＧＦＲ转化为ＦＧＦ一２３的特异性受体，新近研究发　现ＦＧＦＲ可能就是Ｋｌｏｔｈｏ—ＦＧＦＲＩｅ复合物　。　动物实验中同时剔除小鼠的ＦＧＦ一２３基因和Ｋｌｏｔｈｏ基因　后得到的效果与分别剔除其中一个基因相同，说明Ｋｌｏｔｈｏ基因　①皖南医学院弋矶山医院（芜湖２４１０００）　△审校　是ＦＧＦ一２３受体活化的必须辅助因子　。通过透射电镜研究　发现Ｋｌｏｔｈｏ基因表达缺陷小鼠的股骨和胫骨干骺端骨小粱上　的成骨细胞，均显示有欠发达的细胞器，其结果是Ｋｌｏｔｈｏ缺乏　不仅减少成骨细胞数量，还干扰了骨矿化过程　。　作为新近发现的新型调磷因子，ＦＧＦ一２３在肾脏中的主要　作用是调节体内血磷平衡。其机制有：（１）磷酸盐的重吸收主　要发生在肾脏近曲小管，ＦＧＦ一２３可抑制近端小管刷状缘２ａ　和２ｃ型Ｎａ—Ｐ协同转运蛋白的表达从而抑制肾脏对磷酸盐的　重吸收，增加尿中磷酸盐的排泄，进而维持血磷平衡；（２）　１，２５（ＯＨ）　ＶｉＤ３可以增加肠道对磷的吸收，ＦＧＦ一２３通过下调　２５羟维生素Ｄ的１　０【羟化酶表达，上调２４羟化酶表达，并可抑　制肾脏ＣＹＰ２７Ｂ１基因表达，从而减少１，２５（ＯＨ）　ＶｉＤ，的合成，　减少肠道中磷酸盐的吸收　。此外，ＰＴＨ可能对ＦＧＦ一２３的　分泌的也有一定影响。有学者实验研究发现短时间内摄入一　定量的ＰＴＨ会抑制ＦＧＦ一２３的分泌，但长时间持续摄入胛Ｈ　则会刺激ＦＧＦ一２３的分泌＿ｌ　。　

２　ＦＧＦ一２３对ＣＫＤ患者ＣＶＤ的影响　研究发现，随着ＣＫＤ病程的进展，血清ＦＧＦ一２３的水平也　不断升高　，多项研究证实，ＭＨＤ患者血清ＦＧＦ一２３水平升　高，比正常值高１０—６００倍”　’　。ＣＫＤ患者血循环ＦＧＦ一２３　水平升高主要是由于随着肾小球滤过率的下降，血磷滤过不足　导致尿磷排泄障碍，血液透析不能完全清除ＭＨＤ患者体内多　余磷结果产生高磷血症。高磷是促进血管钙化的重要因素，同　时也促进ＦＧＦ一２３和　Ｈ产生　，ＰＴＨ表达上调升高循环中　ＦＧＦ一２３的水平，但具体机制尚不明确；ＣＫＤ患者体内活性维　生素Ｄ下降，应用活性维生素Ｄ药物可升高ＦＧＦ一２３浓度；不　合理饮食，摄入高磷食物等，但血清磷酸盐水平的的快速升高　却并不能引起ＦＧＦ一２３的迅速增加，持续高磷酸盐摄人才是　ＦＧＦ一２３的有效刺激物…ｊ。　高血磷酸盐、高ＰＴＨ及低活性维生素Ｄ会增加终末期肾　病患者的全因和心血管死亡率，ＦＧＦ一２３作为以上三种因素的　共同调节因子，可能与对ＣＫＤ患者钙磷代谢紊乱所致的预后　不良起一定作用。　Ｓｅｉｌｅｒ等　副通过对长期透析患者２年生存率的研究分析发　现。患者的血清ＦＧＦ一２３水平显著高于正常，高浓度ＦＧＦ一２３　与患者的心血管死亡率增加有关且独立于血清磷酸盐水平。　然而与抗凝剂，继发性甲状旁腺功能亢进及其治疗相比较，血　清磷酸盐仍是影响ＦＧＦ一２３的主要因素，ＦＧＦ一２３与磷酸盐负　荷过多终末期肾病患者的心血管疾病发病率和死亡率密切相　关，这点似乎相矛盾。１５５例接受维持性血液透析的ＣＫＤ　５期患者的研究表明，心血管事件组外周血ＦＧＦ一２３水平显著　高于非心血管事件组，相关分析发现，维持性血液透析患者外　中国中西医结合肾病杂志２０１５年８月第ｌ６卷第８期ＣＪＩＴＷＮ，Ａｕｇｕｓｔ　２０１５．Ｖｏ１．１６。Ｎｏ．８　周血ＦＧＦ一２３水平与心血管事件的发生显著正相关，可作为心　血管事件发生的预警指标之一ｌ１９］，ＦＧＦ一２３水平越高，心血管　

疾病死亡风险越大　。　研究证实ＦＧＦ一２３与普通人群及ＣＫＤ患者动脉内膜增厚　及动脉粥样硬化的严重程度密切相关　，在血管内皮细胞中，　ＦＧＦ２３一Ｋｌｏｔｈｏ通过干扰一氧化氮（ＮＯ）合成酶影响血管反应　性，高ＦＧＦ一２３的ＣＫＤ患者血流介导内皮依赖性血管舒张功　能更低，ＦＧＦ一２３也可以通过作用于下游Ｅｇｒ一１（ｅａｒｌｙ　ｇｒｏｗｔｈ　ｒｅｓｐｏｎｓｅ）因子促进动脉粥样硬化的发生，因为ＦＧＦ一２３能调节　肾脏近曲小管Ⅱ型钠磷共同转运体的表达，推测它可能对广泛　分布的Ⅲ型钠磷共同转运体也有影响，进而促进血管钙化，特　别是可用来解释为何在没有出现高磷血症之前，ＣＫＤ患者出现　的血管钙化　Ｊ。　既往研究发现在动静脉血管内中膜表达ＦＧＦＲ１和　ＦＧＦＲ４，心肌细胞表达ＦＧＦＲ１，ＦＧＦｓ激活受体后可刺激血管内　膜增生、纤维化及心肌肥厚　。动脉粥样硬化和血管功能紊　乱是ＣＫＤ患者心血管发病率及死亡率的主要因素　。血清　ＦＧＦ一２３水平随着肾小球滤过率的下降逐渐升高，同时颈动脉　钙化发生的风险也越来越高，ＦＧＦ一２３水平与颈动脉钙化发生　率密切相关　Ｊ，之后的研究证实ＦＧＦ一２３是维持性血液透析　患者动脉粥样硬化的独立危险因子　Ｊ。　ＦＧＦ一２３还可诱导心室重塑和心肌肥厚　，这可能由于　升高的ＦＧＦ一２３非选择性激动与心脏肥大和动脉粥样硬化受　体，是与ＣＫＤ患者死亡率相关的生物学基础　“　。Ｎｅｇｉｓｈｉ　等　通过对同一透析中心８７位维持性血液透析患者的研究　发现，ＦＧＦ一２３与左室质量指数（ＬＶＭＩ）明显相关，可认为是左　室过度负荷的一个新标志物，同时也与ＭＨＤ患者高风险死亡　率密切相关。　另项通过对实验组６２例ＣＫＤ患者和对照组５８例进行心　脏超声和断层计算机扫描检查结果的研究分析发现，ＦＧＦ一２３　与左室肥大及左室心肌活动指数相关　。ＦＧＦ一２３尚可直接　诱导ＬＶＨ，动物实验证实，给小鼠左心室心肌层注射重组　ＦＧＦ一２３后在５　ｄ和１４　ｄ分别处死小鼠，发现小鼠心脏均伴有　ＬＶＨ，且心脏重量、左心室壁厚度和心肌肥大标志物表达均明　显增加　３３］。　

３总结与展望　综上所述，ＦＧＦ一２３水平与ＣＫＤ患者的血管功能紊乱、血　管钙化、动脉粥样硬化及左室功能密切相关，与ＣＫＤ患者的心　血管死亡率紧密相连，将来能否把ＦＧＦ一２３作为ＣＫＤ患者新　的治疗靶目标，通过早期干预防止血清ＦＧＦ一２３水平升高进而　改善ＭＨＤ患者的长期预后提供方向，则需要对ＦＧＦ一２３介导　ＣＫＤ患者ＣＶＤ发生的机制进行更深入的研究。　参考文献　１．Ｐａｔｅｌ　ＴＶ，Ｓｉｎｇｈ　ＡＫ．Ｋｉｄｎｅｙ　ｄｉｓｅａｓｅ　ｏｕｔｃｏｍｅｓ　ｑｕａｌｉｔｙ　ｉｎｉｔｉａｔｉｖｅ　ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ　ｆｏｒ　ｂｏｎｅ　ａｎｄ　ｍｉｎｅｒａｌ　ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ：ｅｍｅｒｇｉｎｇ　ｑｕｅｓｔｉｏｎｓ．　Ｓｅｍｉｎ　Ｎｅｐｈｒｏｌ。２００９，２９（２）：１０５—１１２．　２．谢杨，尹立雪．超声心动图在慢性肾脏病变诊断中的应用进　展．中华超声影像学杂志，２０１４，２３（１０）：９１１—９１３．　３．Ｉｓａｋｏｖａ　Ｔ，Ｘｉｅ　Ｈ，Ｂａｒｃｈｉ—Ｃｈｕｎｇ　Ａ，ｅｔ　ａ１．Ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ　ｇｒｏｗｔｈ　ｆａｃ－　ｔｏｒ　２３　ｉｎ　ｐａｔｉｅｎｔｓ　ｕｎｄｅｒｇｏｉｎｇ　ｐｅｒｉｔｏｎｅａｌ　ｄｉａｌｙｓｉｓ．Ｃｌｉｎ　Ｊ　Ａｍ　Ｓｏｃ　・７４５・　Ｎｅｐｈｒｏｌ，２０１１，６（１１）：２６８８—２６９５．　４．Ｙｏｋｏｔａ　Ｈ，Ｒａｐｏｓｏ　ＪＦ．Ｃｈｅｎ　Ａ．ｅｔ　ａ１．Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｔｈｅ　ｒｏｌｅ　ｏｆ　ＦＧＦ２３　ｉｎ　Ｍｉｎｅｒａｌ　Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ．Ｇｅｎｅ　Ｒｅｇｕｌ　Ｓｙｓｔ　Ｂｉｏ，２００９，３　（３）：１３１—１４２．　５．Ｌｉｕ　Ｓ，Ｑｕａｒｌｅｓ　ＬＤ．Ｈｏｗ　ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ　ｇｒｏｗｔｈ　ｆａｃｔｏｒ　２３　ｗｏｒｋｓ．Ｊ　Ａｍ　Ｓｏｃ　Ｎｅｐｈｒｏｌ，２００７，１８（６）：１６３７—１６４７．　６．Ｘｕ　ＸＪ，Ｌｉａｎｇ　ＸＨ，Ｈｕ　ＧＭ，ｅｔ　ａ１．Ｒｅｎａｌ　Ｆｕｎｃｔｉｏｎ　ａｎｄ　Ｋｌｏｔｈｏ　Ｇｅｎｅ　Ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍｓ　ａｍｏｎｇ　Ｕｙｇｕｒ　ａｎｄ　Ｋａｚａｋ　Ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎｓ　ｉｎ　Ｘｉｎｊｉａｎｇ，　Ｃｈｉｎａ．Ｍｅｄ　Ｓｃｉ　Ｍｏｎｉｔ，２０１５，２１（１）：４４—５１．　７．Ｎｉｔｔａ　Ｋ，Ｎａｇａｎｏ　Ｎ，Ｔｓｕｃｈｉｙａ　Ｋ．Ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ　Ｇｒｏｗｔｈ　Ｆａｃｔｏｒ　２３／　Ｋｌｏｔｈｏ　Ａｘｉｓ　ｉｎ　Ｃｈｒｏｎｉｃ　Ｋｉｄｎｅｙ　Ｄｉｓｅａｓｅ．Ｎｅｐｈｒｏｎ　Ｃｌｉｎ　Ｐｒａｃｔ，　２０１４，１２８（１）：１—１０．　８．Ｈｕ　ＭＣ，Ｓｈｉ　Ｍ，Ｚｈａｎｇ　Ｊ，ｅｔ　ａ１．Ｋｌｏｔｈｏ：ａ　ｎｏｖｅｌ　ｐｈｏｓｐｈａｔｕｒｉｃ　ｓｕｂ－　ｓｔａｎｃｅ　ａｃｔｉｎｇ　ａｓ　ａｎ　ａｕｔｏｃｒｉｎｅ　ｅｎｚｙｍｅ　ｉｎ　ｔｈｅ　ｒｅｎａｌ　ｐｒｏｘｉｍａｌ　ｔｕ—　ｂｕｌｅ．ＦＡＳＥＢ　Ｊ，２０１０，２４（９）：３４３８—３４５０．　９．Ｓｕｚｕｋｉ　Ｈ，Ａｍｉｚｕｋａ　Ｎ，Ｏｄａ　Ｋ，ｅｔ　ａ１．Ｈｉｓｔｏｌｏｇｉｃａｌ　ａｎｄ　ｅｌｅｍｅｎｔａｌ　ａｎａｌｙｓｅｓ　ｏｆ　ｉｍｐａｉｒｅｄ　ｂｏｎｅ　ｍｉｎｅｒａｌｉｚａｔｉｏｎ　ｉｎ　Ｋｌｏｔｈｏ—ｄｅｆｉｃｉｅｎｔ　ｍｉｃｅ．Ａｎａｔ，２００８，２１２（３）：２７５—２８５．　１０．Ｕｒａｋａｗａ　Ｉ，Ｙａｍａｚａｋｉ　Ｙ。Ｓｈｉｍａｄａ　Ｔ。ｅｔ　ａ１．Ｋｌｏｔｈｏ　ｃｏｎｖｅｒｔｓ　ｃａ．　ｎｏｎｉｅａｌ　ＦＧＦ　ｒｅｃｅｐｔｏｒ　ｉｎｔｏ　ａ　ｓｐｅｃｉｆｉｃ　ｒｅｃｅｐｔｏｒ　ｆｏｒ　ＦＧＦ２３．Ｎａ—　ｔｕｒｅ，２００６，４４４（７１２０）：７７０—７７４．　１１．Ｒａｍｏｎ　Ｉ，Ｋｌｅｙｎｅｎ　Ｐ，Ｂｏｄｙ　ＪＪ，ｅｔ　ａ１．Ｂｌａｓｔ　ｇｒｏｗｔｈ　ｆａｃｔｏｒ　２３　ａｎｄ　ｉｔｓｒｏｌｅ　ｉｎ　ｐｈｏｓｐｈａｔｅ　ｈｏｍｅｏｓｔａｓｉｓ．Ｅｕｒ　Ｊ　Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ，２０１０，１６２　（１）：１—１０．　１２．Ｇｕｔｉ６ｒｒｅｚ　ＯＭ，Ｓｍｉｔｈ　ＫＴ，Ｂａｒｃｈｉ—Ｃｈｕｎｇ　Ａ，ｅｔ　ａ１．（１—３４）Ｐａｒ－　ａｔｈｙｒｏｉｄ　ｈｏｒｍｏｎｅ　ｉｎｆｕｓｉｏｎ　ａｃｕｔｅｌｙ　ｌｏｗｅｒｓ　ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ　ｇｒｏｗｔｈ　ｆａｃｔｏｒ　２３　ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｓ　ｉｎ　ａｄｕｌｔ　ｖｏｌｕｎｔｅｅｒｓ．Ｃｌｉｎ　Ｊ　Ａｍ　Ｓｏｃ　Ｎｅｐｈｒｏｌ。　２０１２，７（１）：１３９—１４５．　１３．Ｚｉ６ｋｏｗｓｋａ　Ｈ，Ｏｋａｒｓｋａ—Ｎａｐｉｅｒａａ　Ｍ，Ｓｔｅｌｍａｓｚｃｚｙｋ—Ｅｍｍｅｌ　Ａ，　ｅｔ　ａ１．Ｓｅｒｕｍ　ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ　ｇｒｏｗｔｈ　ｆａｃｔｏｒ　２３　ａｎｄ　ｃａｌｃｉｕｍ—ｐｈｏｓｐｈｏｒ—　ｕｓ　ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ　ｐａｒａｍｅｔｅｒｓ　ｉｎ　ｃｈｉｌｄｒｅｎ　ｗｉｔｈ　ｃｈｒｏｎｉｃ　ｋｉｄｎｅｙ　ｄｉｓ—　ｅａｓｅ—ｐｒｅｌｉｍｉｎａｒｙ　ｒｅｐｏｒｔ．Ｄｅｖ　Ｐｅｒｉｏｄ　Ｍｅｄ，２０１４，１８（２）：１９４—　２０２．　１４．Ｃｈｅｒｔ　Ｚ，Ｃｈｅｎ　Ｘ，Ｘｉｅ　Ｊ，ｅｔ　ａ１．Ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ　ｇｒｏｗｔｈ　ｆａｃｔｏｒ２３　ｉｓ　ａ　ｐｒｅｄｉｃｔｏｒ　ｏｆ　ａｏｒｔｉｃ　ａｒｔｅｒｙ　ｃａｌｃｉｆｉｃａｔｉｏｎ　ｉｎ　ｍａｉｎｔｅｎａｎｃｅ　ｈｅｍｏｄｉａｌｙ・　ｓｉｓ　ｐａｔｉｅｎｔｓ．Ｒｅｎ　Ｆａｉｌ，２０１３，３５（５）：６６０—６６６．　１５．Ａｓｈｉｋａｇａ　Ｅ，Ｈｏｎｄａ　Ｈ，Ｓｕｚｕｋｉ　Ｈ，ｅｔ　ａ１．Ｉｍｐａｃｔ　ｏｆ　ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ　ｇｒｏｗｔｈ　ｆａｃｔｏｒ　ｏｎ　ｌｉｐｉｄｓ　ａｎｄ　ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ　ｉｎ　ｈｅｍｏｄｉａｌｙｓｉｓ　ｐａ－　ｔｉｅｎｔｓ．Ｔｈｅｒ　Ａｐｈｅｒ　Ｄｉａ，２０１０，１４（３）：３ｔ５—３２２．　１６．高占辉，汪宁宁．成纤维细胞生长因子２３在慢性。肾脏病中　的检测意义．中国血液净化，２０１４，１３（９）：６５８—６６０．　１７．Ａｒａｉ—Ｎｕｎｏｔａ　Ｎ，Ｍｉｚｏｂｕｃｈｉ　Ｍ，Ｏｇａｔａ　Ｈ，ｅｔ　ａ１．Ｉｎｔｒａｖｅｎｏｕｓ　ｐｈｏｓｐｈａｔｅ　ｌｏａｄｉｎｇ　ｉｎｃｒｅａｓｅｓ　ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ　ｇｒｏｗｔｈ　ｆａｃｔｏｒ　２３　ｉｎ　ｕｒｅ・　ｍｉｃ　ｒａｔｓ．ＰＬｏＳ　Ｏｎｅ，２０１４，９（３）：９１—９６．　１８．Ｓｅｉｌｅｒ　Ｓ，Ｃｒｅｍｅｒｓ　Ｂ，Ｒｅｂｌｉｎｇ　ＮＭ，ｅｔ　ａ１．Ｔｈｅ　ｐｈｏｓｐｈａｔｏｎｉｎ　ｆｉｂｒｏ—　ｂｌａｓｔ　ｇｒｏｗｔｈ　ｆａｃｔｏｒ　２３　ｌｉｎｋｓ　ｃａｌｃｉｕｍ—ｐｈｏｓｐｈａｔｅ　ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ　ｗｉｔｈ　ｌｅｆｔ—ｖｅｎｔｒｉｅｕｌａｒ　ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ　ａｎｄ　ａｔｒｉａｌ　ｆｉｂｒｉｌｌａｔｉｏｎ．Ｅｕｒ　Ｈｅａｒｔ　Ｊ，２０１１，３２（２１）：２６８８—２６９６．　１９．李开龙，陈菁，张莹，等．维持性血液透析患者外周血成纤维　细胞生长因子２３水平与心血管事件关系的研究．中国血液　净化，２０１１，１０（４）：１９４—１９７．　２０．Ｌｕｔｓｅｙ　ＰＬ，Ａｌｏｎｓｏ　Ａ，Ｓｅｌｖｉｎ　Ｅ，ｅｔ　ａ１．Ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ　ｇｒｏｗｔｈ　ｆａｃｔｏｒ—