16 药品评价 2012年第9卷第10期随着社会的发展和人们生活水平的不断提高，糖尿病尤其是2型糖尿病的患病率呈逐年上升趋势。
2009年国际糖尿病联盟(IDF)推测2010年全世界糖尿病患病人数大约2亿8千5百万，预计到2030年将达到4亿3千8百万，增加了近65%。
美国2010年糖尿病患病率为10.3%，预计2030年可达12.0%。
我国20岁以上成人糖尿病患病率为9.7%，已接近发达国家水平，总患病人数达9千2百万以上[1]。
糖尿病已成为威胁人类健康的主要疾病之一。
与正常人群相比，糖尿病患者罹患心衰的危险性更高。
有研究明确指出糖尿病是心衰的一个独立危险因素(HR1.74)[2]。
UKPDS研究结果提示，每增加一个单位的糖化血红蛋白(HbA 1c )，患心衰的危险性就增加10%～15%[3,4]。
在对4585例新诊断糖尿病患者进行为期10年的随访过程中发现每年每1000名患者中有2.3%～11.9%的患者发生心衰。
与不伴有心衰的糖尿病患者相比，此类患者的临床预后更差，糖尿病患者伴有心衰和不伴有心衰的5年死亡率分别是45%和24%[2]。
口服降糖药二甲双胍应用于2型糖尿病治疗已有50年的历史，其降糖作用已得到公认。
随着对其降血糖和降糖外作用的研究不断深入，它的临床应用范围也在不断扩展，在调节血脂、治疗多囊卵巢综合征和抗乳腺癌、前列腺癌、结肠癌、胰腺癌等肿瘤，以及对非酒精性脂肪肝的治疗等方面都有了新的进展。
以往曾认为，二甲双胍有增加乳酸酸中毒的可能性，是心衰患Is metformin the absolute taboo in heart failure二甲双胍是心衰患者绝对禁忌吗解放军总医院内分泌科 李乐乐 窦京涛中图分类号 587.1 文献标识码 A 文章编号 1672-2809(2012)10-0016-06关键词 二甲双胍；糖尿病；心衰；禁忌；抗炎窦京涛 医学博士，主任医师，教授，博士生导师；现为解放军总医院内分泌科副主任。
1986年毕业于第四军医大学；1993年和1999年者的绝对禁忌药物，但近年来却有证据显示，二甲双胍不仅不增加糖尿病患者心衰的风险，还可能对使用者有心脏保护作用。
因此，客观真实地评价二甲双胍对心衰患者的作用，正确指导医生对二甲双胍的应用就显得很有必要。
本文拟通过系统回顾相关方面文献，评价二甲双胍对心衰患者的影响，并探讨其在心衰患者中的应用。
主要从以下几方面来论述。
二甲双胍的作用机制、优势及其在糖尿病治疗中的地位1. 作用机制二甲双胍作为双胍类的代表药物，其降糖机制全面，主要体现在：①二甲双胍分别通过作用于肝脏、肌肉和脂肪组织发挥降糖作用：在肝脏，二甲双胍通过抑制糖异生和糖原分解来降低肝糖输出，达到降低空腹血糖的作用；在脂肪组织，二甲双胍通过降低游离脂肪酸水平，进而降低血糖；②主要通过提高外周组织对葡萄糖的利用和抑制小肠内的葡萄糖吸收来降低餐后血糖；③可间接改善胰岛素敏感性，改善胰岛B细胞对葡萄糖的应答；④有研究还发现，二甲双胍可抑制二肽基肽酶，增加内源性GLP-1(胰高血糖素样肽-1)的水平[5]。
2. 作用强度二甲双胍降糖疗效确切。
单用可使FPG降低2.9～5.1mmol/L，餐后血糖降低7.4mmol/L，HbA1c 下降1%～2%。
一项荟萃分析结果表明，与安慰剂相比，二甲双胍单药治疗可以使HbA1c下降1.12%[6] (95%CI 0.95～1.31)。
3. 作用优势二甲双胍作用优势主要体现在以下几方面：①不刺激胰岛素分泌，主要作用于胰外组织，单用较少引起低血糖。
UKPDS 73研究结果显示，应用二甲双胍导致低血糖的风险性显著低于磺脲类药物与胰岛素[7]；②改善胰岛素抵抗(IR)，避免高胰岛素血症，在降低血糖的同时又对B细胞起保护作用；③不引起体重增加，并且可以抑制食欲，肥胖者可以减轻体重。
荟萃分析结果提示，除二甲双胍以外的所有口服降糖药均有增加体重1～5kg的不良反应[8]；④二甲双胍可以降低甘油三酯和非酯化脂肪酸，改善脂代谢，减少对胰岛B细胞的脂毒性。
此外，它还可以改善微循环，延缓和改善血管并发症。
4. 二甲双胍在糖尿病治疗中的地位二甲双胍确切的降糖效果，突出的作用优势，使其成为2型糖尿病患者的最常用药物之一，尤其是伴胰岛素抵抗的肥胖2型糖尿病患者，可使胰岛素敏感性增加20%～30%。
继2005年9月IDF颁布的《2型糖尿病诊疗指南》推荐将二甲双胍作为2型糖尿病的一线药物后，2006年美国糖尿病学会与欧洲糖尿病协会(ADA/EASD)联合发表的专家共识对应用二甲双胍的态度更加积极。
《共识》推荐将二甲双胍列入2型糖尿病患者的第一步治疗中，即在生活方式干预的同时接受二甲双胍治疗。
2009年AACE/ACE建议，二甲双胍安全有效，无论是在单药治疗、联合治疗或是三种口服药联用中，二甲双胍都应作为治疗的基石。
2010年《中国2型糖尿病防治指南》推荐，2型糖尿病的首选药物是二甲双胍，如果无禁忌证，该药物应该一直保留在糖尿病的治疗方案中。
此外，在一些大型的临床试验中还发现二甲双胍能够延缓糖尿病患者病变的进展，可以预防IGT向糖尿病的发展，美国糖尿病学会(ADA)推荐将其作为糖尿病预防的一线药物[9]。
可以看出，与其他口服降糖药物相比，二甲双胍疗效确切，安全性、依从性均较好，作为2型糖尿病患者的一线用药和联合用药的基石，其在糖尿病治疗中的地位日益突出。
过去对二甲双胍心衰禁忌的看法1957年，二甲双胍在英国首次进入临床，由于可以降低肥胖患者的病死率而被推荐用于2型糖尿病患者，迄今为止，在临床应用已达半个多世纪。
与其他口服降糖药物相比，它可以降低2型糖尿病患者心2012年第9卷第10期药品评价 17血管事件的死亡率，减小肥胖患者心肌梗死死亡的风险。
然而，由于一种较早的双胍类药物——苯乙双胍在临床应用中发生了一些致命性乳酸酸中毒事件而被撤出市场，人们开始担心二甲双胍也会引起这种致命性的不良反应。
既往认为，当机体发生心衰、心肌梗死等诱发组织缺氧状态的疾病时，二甲双胍由于增加乳酸的产生，会使乳酸酸中毒的发生风险增加，因而将其列为心衰患者的绝对禁忌药物。
但是，近年来的研究表明，二甲双胍发生乳酸酸中毒的可能性极小。
一项对194项有关二甲双胍研究的荟萃分析结果发现，应用二甲双胍治疗期间患者的平均乳酸浓度为1.26mmol/L，与非双胍类药物比较差异无统计学意义(P=0.07)[10]。
Salpeter等的研究表明，对没有绝对禁忌证的患者来说，二甲双胍不会增加乳酸酸中毒的风险[11]。
他们对70490例年龄在65岁以上服用二甲双胍的糖尿病患者(这些患者都有不少于一个二甲双胍应用禁忌证)进行统计，结果发现无一例患者发生乳酸酸中毒[11,12]。
从以上种种研究结果可以得出，二甲双胍发生乳酸酸中毒的可能性很小。
二甲双胍和苯乙双胍(降糖灵)虽然同属于双胍类药物，且化学结构类似，但它们的作用机制却有很大差异。
苯乙双胍作为一种较老的双胍类药物，它抑制电子传递链，损害氧化磷酸化，进而抑制乳酸的氧化。
同时，苯乙双胍还增加乳酸从肌肉中释放，因而使乳酸的产生和氧化不平衡，引起乳酸酸中毒。
而二甲双胍不抑制电子传递链，它增加乳酸的氧化，而不改变乳酸从肌肉中的释放，极少引起血乳酸浓度升高。
因此，可以说有关二甲双胍致乳酸酸中毒的顾虑被人们主观夸大了。
况且，糖尿病本身也是乳酸酸中毒的一个危险因素，即便有极少数报道糖尿病患者应用二甲双胍后引起乳酸酸中毒，也可能是由于糖尿病本身而非二甲双胍所致[12]。
因此，由于乳酸酸中毒的发生率极低，它不应该成为糖尿病心衰患者应用二甲双胍的顾虑。
二甲双胍应用于心衰患者的研究分析评价以往的认识中，二甲双胍被认为是糖尿病心衰患者的禁忌证，大批的糖尿病患者由于心衰而禁忌使用二甲双胍。
研究表明，二甲双胍是目前唯一有证据表明可以降低2型糖尿病患者心血管并发症的口服降糖药物。
早在1998年UKPDS 34即已发现，与采用饮食控制的传统治疗组相比，使用二甲双胍治疗可以使糖尿病相关的任何终点事件、糖尿病相关的死亡、全因死亡、心肌梗死显著降低，可以降低心肌梗死39%，降低全因死亡率36%，降低卒中率41%，显著优于磺脲类药物和胰岛素治疗组[13]。
而使用磺脲类或胰岛素治疗组，各种终点事件的危险都下降，但下降没有显著性意义，甚至同二甲双胍组相比显著提高了卒中的风险。
因而，可以得出结论，除减少长期高血糖所致的糖毒性外，二甲双胍尚具有心血管保护作用。
2008年对10年前参与UKPDS试验患者随访再次明确，二甲双胍强化治疗组患者大血管并发症及死亡风险的获益具有后续效应[14]。
2008年，加拿大糖尿病协会《临床实践指南》指出应该将二甲双胍作为糖尿病心衰患者的一线用药[15]。
Solskov等亦报道二甲双胍对缺血再灌注所致心脏损伤有保护作用，并推测这种保护作用可能是通过激活AMP激活的蛋白激酶来实现的[16]。
2009年，日本的一项动物实验结果表明，二甲双胍通过激活AMPK来抑制氧化应激所致的心肌重塑进而延缓心衰的发展过程，推测二甲双胍将会是糖尿病心衰患者的一种潜在的治疗药物[17]。
最近一项研究指出，糖尿病心衰患者应用二甲双胍，尽管在某些情况下有发生致命性乳酸酸中毒的可能性，但总体看来，患者的临床获益仍旧大于预期风险[18]。
总之，目前对二甲双胍应用于糖尿病心衰患者持积极态度。
但由于以往对二甲双胍心衰禁忌的顾虑，在临床上难以大规模应用于心衰患者，从而缺乏大样本量的前瞻性研究来证明其应用于心衰患者的获益情况。
因此，临床上对此还存有争议，尚无定论。
为合理有据地评估二甲双胍能否应用于心衰患者，有待于18 药品评价 2012年第9卷第10期开展大规模临床试验来进一步深入探讨。
二甲双胍应用于心衰患者的可能性分析几乎所有类型的大血管病变均可引起心力衰竭。
糖尿病患者心力衰竭主要由其心血管并发症引起，而导致心血管并发症的机制不仅包括传统的危险因素，如高龄、高血糖、血脂紊乱、高血压、吸烟和肥胖等，还包括高胰岛素血症和胰岛素抵抗、内皮细胞功能受损、纤溶系统异常、氧化应激反应增强、慢性炎症因子和细胞因子增高等非传统危险因素。
此外，糖尿病心肌病(DCM)也可以发展为心力衰竭。
目前认为糖尿病心肌病是一种发病不依赖于高血压、冠状动脉疾病和其他心脏疾病的原发性疾病，可能是由于糖脂代谢异常导致心肌细胞内钙稳态失衡、肾素-血管紧张素系统(RAS)激活和氧化应激，最终导致心室重塑而易发生心衰[10]。
近年来越来越多的研究发现，二甲双胍具有降糖作用以外的心血管保护作用，这种保护作用的具体机制仍不明确，它可能通过减少上述心血管事件的危险因素而达到心血管保护作用，从而延缓心衰的进展。
具体机制探讨如下。
