二甲双胍金标准(2012全面介绍)

工程调研报告工程名称：二甲双胍报告撰写人：何彧评估日期：2016年11月15日目录一、二甲双胍简介错误！未定义书签。

二、国内已上市的二甲双胍制剂2三、申报注册3（一）背景3（二）国内二甲双胍制剂申报注册情况3四、二甲双胍制剂的相关临床研究6五、不同剂型单方制剂的区别9（一）已上市剂型对比9（二）二甲双胍新剂型9六、不同组合复方制剂对比10七、二甲双胍的其他适应症或药理作用：11（一）二甲双胍专家共识中提到的其他作用121、高脂血症122、非酒精性脂肪性肝病123、多囊卵巢综合征134、肿瘤145、预防糖尿病19（二）文献或网络报道的其他作用191、促进青少年身高增加192、抗衰老193、减轻体重204、促进脑细胞生长21八、总体分析21（一）有利因素21（二）不利因素21（三）开发建议22九、参考文献：23一、二甲双胍简介[1]二甲双胍，1995年FDA正式批准二甲双胍用于治疗二型糖尿病，2004年，欧盟正式批准二甲双胍用于治疗10岁及以上的二型糖尿病患者，尽管近年来有多个新型降糖药物上市，但二甲双胍仍是全球控制糖尿病的核心药物，具有良好的单药/联合治疗的疗效和安全性证据。

二甲双胍被推荐为治疗二型糖尿病的一线首选和全程用药，无论患者体重超重/肥胖或正常，国内外主要糖尿病指南均推荐二甲双胍为治疗二型糖尿病的首选用药。

二甲双胍是第一个被证明能预防糖尿病或延缓糖尿病发生的药物，能有效降低糖尿病前期人群发生二型糖尿病的风险，且具有良好的耐受性和长期的有效性，但在我国预防糖尿病尚不是二甲双胍的适应症。

二甲双胍具有心血管保护作用，是目前唯一被2013AACE指南推荐有心血管获益证据的降糖药物。

二甲双胍治疗糖尿病的作用机制包括：通过直接抑制肝脏的糖异生降低空腹血糖；通过提高外周组织(肌肉、脂肪)对葡萄糖的摄取和利用降低餐后血糖；减少小肠内葡萄糖吸收；通过抑制线粒体复合物I和线粒体氧化磷酸化，减少ATP合成，激活AMPK，促进脂肪酸进入线粒体进行脂肪酸β氧化，减少脂肪合成，从而减轻胰岛素抵抗；改善胰腺胰岛素敏感性，提高β细胞对血糖的应答；升高GLP-1水平。

二甲双呱临床应用专家共识（全文）背景二甲双弧自1957年问世，应用于临床已有50多年的历史，是当前全球应用最广泛的口服降糖药之一。

近年来，虽然有多个新型降糖药物上市, 但二甲双弧仍是在全球使用量迅速增加的经典口服降糖药物。

二甲双肌具有良好的单药/联合治疗的疗效和安全性证据以及良好的卫生经济学效益证据。

无论对于血糖控制,还是糖尿病心血管并发症的预防，二甲双肌都有明确的临床证据。

因此，二甲双呱已经成为全球控制糖尿病的核心药物。

二甲双月瓜在我国已经有近20年的使用经验。

1995年美国FDA正式批准二甲双弧用于治疗2型糖尿病。

2004年欧盟正式批准二甲双弧用于治疗10岁以上儿童2型糖尿病。

国内外主要糖尿病指南均建议：无论对于超重患者还是体重正常的患者,除非有肾损害的证据或风险，否则患者应从开始就使用二甲双呱治疗，且联合治疗的方案中都应包括二甲双肌，体现了二甲双呱在糖尿病治疗中的基石地位。

然而，在临床实际工作中，仍有部分临床医生和患者对二甲双弧的使用（有效性、剂量、用法、安全性、疗效与体重的关系等）存在认识误区。

例如：因担心胃肠道反应未能发挥二甲双呱的剂量优势；因担心二甲双弧损害肝肾功能和引起乳酸酸中毒等，使一些原本可从二甲双弧治疗中获益的患者错失治疗良机。

为此，我们组织内分泌临床专家、药学专家共同制订《二甲双弧临床应用专家共识》,以指导临床医生和患者正确认识并合理使用二甲双呱。

推荐意见和循证医学证据分级表1主要推荐意见推荐级别：A:强力推荐。

证据肯定，能够改善健康结局，利大于弊; B :推荐。

有较好证据，能够改善健康结局，利大于弊；C :不作为常规推荐。

有证据能够改善健康结局，但无法明确风险获益比；D:不推荐。

证据不足或对健康结局弊大于利表2循证医学证据的分级备注：证据等级标注于正文相应证据后的括号中表3常见缩略语一・临床地位1.二甲双月瓜为什么被推荐为治疗2型糖尿病的一线首选用药？二甲双弧具有可靠的短期和长期降糖疗效，单独使用有效降低2型糖尿病患者的空腹血糖、餐后血糖，可以使HbA1c下降1 %~2%［1-3］,可使中国新诊断2型糖尿病患者的HbA1c降低1.8%（可能含安慰剂效应）, 且不受体重影响［4］。

中国医药报/2012年/11月/15日/第006版合理用药二甲双胍是2型糖尿病治疗的基础用药编者按今年11月14日是第六个“联合国糖尿病日”，主题为“糖尿病的教育与预防”，口号是“保护我们的未来”。

为加强对糖尿病的宣传教育、防治和监测，提高对糖尿病治疗用药的认识，本报记者采访了多位国内权威专家，就糖尿病合理用药进行相关报道，希望能够进一步促进糖尿病的规范治疗。

治疗糖尿病的药物众多，各种药物都有不同的作用，然而有一种已经上市50多年的老药，被指南推荐在经饮食控制和体育锻炼后，血糖仍未降到满意水平者的一线用药；它几乎可以和所有其他降糖药物联用，并增加疗效；它安全性高，不良反应较轻，还有较好的心血管保护作用……它就是二甲双胍，被专家认为在2型糖尿病的治疗中发挥着重要的基础性作用。

新诊断的糖尿病患者糖化血红蛋白达到7.0%可显著降低心梗和死亡风险。

北京大学第一医院内分泌科主任、中华医学会糖尿病学分会糖尿病教育与管理学组组长郭晓蕙教授介绍说，研究表明，肥胖患者使用二甲双胍进行干预，和常规治疗组相比，心梗发生率和全因死亡明显下降。

和安慰剂比较，采用二甲双胍单药治疗，可以使糖化血红蛋白下降1%以上；和其他口服降糖药相比，降低糖化血红蛋白效果更好；与单用胰岛素相比，加用二甲双胍可以更进一步降低血糖，而体重不增加；二甲双胍较小剂量（1000~1500毫克）与较大的剂量(2000~3000毫克)相比，较大的剂量可以降低更多的糖化血红蛋白。

2012欧洲糖尿病研究学会(EASD)/美国糖尿病协会(ADA)发布的最新共识指出，在生活方式干预、体重控制、增加体力活动的基础上，加用二甲双胍在效果、安全性、费用等方面的综合效能是非常好的。

这份共识推荐：二甲双胍作为惟一2型糖尿病起始用药，是与口服降糖药以及胰岛素联用的基础。

郭晓蕙说，只要无禁忌证，二甲双胍就应始终保持在2型糖尿病的治疗方案中。

在我国糖尿病治疗指南中，二甲双胍被作为一线治疗用药。

2012年ADA糖尿病诊疗指南美国糖尿病协会王新军于文译目前糖尿病的诊断标准A1C≥6.5%。

试验应该用美国糖化血红蛋白标准化计划组织（National Glycohemoglobin Standardization Program，NGSP）认证的方法进行，并与糖尿病控制和并发症研究（Diabetes Control and Complications Trial，DCCT）的检测进行标化。

或空腹血糖（FPG）≥7.0 mmol/L。

空腹的定义是至少8小时未摄入热量。

或OGTT 2h血糖≥11.1 mmol/L。

试验应按世界卫生组织（WHO）的标准进行，用相当于75 g 无水葡萄糖溶于水作为糖负荷。

或在有高血糖的典型症状或高血糖危象的患者，随机血糖≥11.1 mmol/L。

如无明确的高血糖，结果应重复检测确认。

在无症状患者中进行糖尿病筛查●在无症状的成人，如超重或肥胖（BMI≥25kg/m2）并有一个以上其他糖尿病危险因素（见“2012年糖尿病诊疗标准”中的表4），应该从任何年龄开始筛查糖尿病并评估将来糖尿病的风险。

对没有这些危险因素的人群，应从45岁开始筛查。

（B）●如果检查结果正常，至少每3年复查一次。

（E）●为筛查糖尿病或评估未来糖尿病的风险，A1C、FPG或2h 75g OGTT均可使用。

（B）●对于那些已经明确未来糖尿病风险增加的人群，应该进一步评估并治疗其他心血管疾病（CVD）危险因素。

（B）妊娠期糖尿病的筛查和诊断●在有危险因素的个体中，产前首次就诊时用标准的诊断方法筛查未诊断的2型糖尿病。

（B）●未知是否具有糖尿病的孕妇，在妊娠24~28周用75g 2h OGTT筛查妊娠糖尿病，诊断切点见“2012年糖尿病诊疗标准”表6。

（B）●妊娠糖尿病的妇女在产后6~12周用除A1C以外的方法筛查永久性糖尿病。

（E）●有妊娠糖尿病病史的妇女应至少每3年筛查是否发展为糖尿病或糖尿病前期。

（B）●如发现有妊娠糖尿病病史的妇女为糖尿病前期，应接受生活方式干预或二甲双胍治疗以预防糖尿病（A）预防/延缓2型糖尿病●对于糖耐量异常（IGT）（A）、空腹血糖受损（IFG）（E）或A1C 在5.7～6.4%之间（E）的患者，应转诊到具有有效持续支持计划的单位，以减轻体重7%，增加体力活动，每周进行至少150分钟中等强度（如步行）的体力活动。

二甲双胍1957年首次使用双胍类药物,主要是苯乙双胍。

历经多年发展、改进，医学界将二甲双胍推荐为所有新发糖尿病的首选用药，并与生活方式干预一同成为第一步和贯穿糖尿病治疗始终的药物。

二甲双胍在有关“糖尿病治疗指南”中得到越来越高的应用地位。

【适应症】单独使用本品，建议联合饮食及运动疗法，达到控制非胰岛素依赖型（2型）糖尿病血糖作用。

本品还可和磺脲类降糖药或胰岛素合并用以控制2型糖尿病人血糖。

【药理作用】二甲双胍是一类改善2型糖尿病患者糖耐量状况的降糖药物，不仅降低基础血糖，也降低餐后血糖。

二甲双胍降低肝糖原异生作用，减少小肠吸收葡萄糖，并通过增加外周组织对葡萄糖的摄取和利用从而改善胰岛素的敏感性。

与磺脲类药物不同，二甲双胍在2型糖尿病患者和正常人中均不会产生低血糖，也不会导致高胰岛素血症。

使用二甲双胍治疗，虽可能降低空腹胰岛素水平和提高全天血浆胰岛素反应，但通常胰岛素的分泌没有变化。

【二甲双胍临床应用】1.具有良好的降糖效果经历了50多年的临床使用证明二甲双胍具有良好降糖效果。

许多研究证实二甲双胍能有效降低基础血糖和餐后血糖波动，降低HbA1C。

一项二甲双胍与其他降糖单药对照研究结果显示：二甲双胍应用之后可以使空腹血糖下降60％～78％，磺脲类大概下降60％～70％，在中国应用比较多的阿卡波糖对空腹血糖的影响大概只有双胍类药物的一半。

另外二甲双胍在降糖机制方面的优势在于，除了可以降低肝糖输出之外，还可以提高胰岛素的敏感性。

2.使用安全、副作用小在双胍类药物的使用过程中，大家非常关心乳酸酸中毒，大量临床证实：由二甲双胍取代苯乙双胍后，乳酸酸中毒的发生率明显减少。

研究发现，应用二甲双胍后体内乳酸变成葡萄糖的数量明显减少，同时乳酸的氧化增加，并使乳酸转变成二氧化碳离开体内，因此就不会造成严重的乳酸酸中毒。

二甲双胍单药治疗不会导致低血糖的发生，最常见的不良反应为胃肠道反应，不少病人服用一段时间后会有所适应。

北京中惠药业有限公司文件分类：体系程序性文件-质量标准文件名称：盐酸二甲双胍质量标准文件编码：SOP-QS001-00页码：第1页共5页制定人审核人批准人签名日期姓名康敬苏曼利窦豆职务质检员质检主管质量管理部经理执行日期：2013年06月01日分发范围：质量管理部、质监室、质检室、物流部文件变更记载文件编码文件名称变更历史及原因执行日期JS·ZL002-04盐酸二甲双胍质量标准根据《药品生产质量管理规范》2010版和《质量标准类文件的编制和标准》（GL·WJ009-02）进行变更。

2012年10月01日SOP-QS001-00盐酸二甲双胍质量标准增加“红外图谱的附图”：文件格式发生变化。

2013年06月01日1 目的：制定盐酸二甲双胍的质量标准，使盐酸二甲双胍的采购、验收、检验、贮存、使用有据可依，保证产品的质量。

2 范围：适用于盐酸二甲双胍的采购、验收、检验、贮存、使用各岗位。

3 职责3.1 物流部：按本标准进行采购、验收和贮存。

3.2 质监室：监督检查以下项目并对该物料行使放行审核权。

3.2.1 物流部是否按本标准进行采购、验收和贮存；3.2.2 取样员是否按抽样程序对待检物料进行取样；3.2.3 质检室是否按本标准进行检验。

3.3 质检室：按本标准进行检验，并及时出具检验报告。

4 内容4.1 物料基本信息4.1.1 物料名称: 盐酸二甲双胍；物料编码：Y010；4.1.2 质量标准的依据: 《中国药典》2010版二部；4.1.3 经批准的合格供应商：天津太平洋化学制药有限公司 ,淮南佳盟药业有限公司4.2 取样方法：取样执行《取样管理规程》（SMP-QA011-00）。

4.3检验项目、方法及可接受标准4.3.1 性状4.3.1.1本品应为白色结晶或结晶性粉末；无臭。

4.3.1.2本品在水中易溶，在甲醇中溶解，在乙醇中微溶，在三氯甲烷或乙醚中不溶。

4.3.1.3 熔点：照《熔点测定法标准操作规程》（SOP-TP012-00）操作，应为220～225℃。

盐酸二甲双胍肠溶片说明书【成份】本品主要成份为盐酸二甲双胍。

化学名称:1,1-二甲基双胍盐酸盐。

化学结构式：分子式：C4H11N5·HCl分子量：165.63【性状】本品为肠溶薄膜衣片，除去包衣后显白色。

【适应症】1）本品首选用于单纯饮食控制及体育锻炼治疗无效的2型糖尿病，特别是肥胖的2型糖尿病。

2）对于1型或2型糖尿病,本品与胰岛素合用,可增加胰岛素的降血糖作用,减少胰岛素用量,防止低血糖发生。

3）本品也可与磺酰脲类口服降血糖药合用，具协同作用。

【规格】0.25g（以盐酸二甲双胍计）【用法用量】口服，应遵医嘱服用。

成人最大推荐剂量为每日1.8g。

通常起始剂量为0.25g，每日二次，餐前服用。

约一周后,如病情控制不满意,可加至一日3次，每次0.25g，逐渐加至每日1.8g，分次服用。

儿童患者的起始剂量一般为0.25g，每天二次，餐前服用。

根据血糖控制情况，可酌情增加剂量,最高剂量可为每天1.8g，分次服用。

【不良反应】本品常见不良反应包括腹泻，恶心，呕吐，胃胀，乏力,消化不良,腹部不适及头痛。

其它少见者为大便异常、低血糖、肌痛、头昏、头晕、指甲异常、皮疹、出汗增加、味觉异常、胸部不适、寒战、流感症状、潮热、心悸、体重减轻等。

二甲双胍可减少维生素B12吸收，但极少引起贫血。

本品在治疗剂量范围内,引起乳酸性酸中毒罕见。

【禁忌】（1）肾脏疾病或下列情况禁用：心力衰竭（休克）、急性心肌梗塞和败血症等引起的肾功能障碍(血清肌酐水平≥1.5毫克/分升（男性），≥1.4毫克/分升（女性）或肌酐清除异常）。

（2）需要药物治疗的充血性心衰，和其他严重心、肺疾患。

（3）严重感染和外伤，外科手术，临床有低血压和缺氧等。

（4）已知对盐酸二甲双胍过敏。

（5）急性或慢性代谢酸中毒，包括有或无昏迷的糖尿病酮症酸中毒,和糖尿病酮症酸中毒需要用胰岛素治疗。

（6）酗酒者。

（7）接受血管内注射碘化造影剂者，应暂时停用本品。