联合靶向治疗中晚期原发性肝癌的临床观察
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塞垣匿堂盘查垫！Ｑ生箜！鱼鲞筮！塑联合靶向治疗中晚期原发性肝癌的临床观察俞进友颜庭华朱建军何峰袁琳摘要目的：观察中晚期原发性肝癌肝动脉化学栓塞术与分子靶向药物联合应用的疗效。方法：对３２例中晚期原发性肝癌患者行肝动脉化学栓塞术．术中用重组人血管内皮抑素恩度与碘油阿霉素乳化后栓塞．碘油量为５—２５ｍＬ，恩度为１５～３０ｍｇ，一般１０ｍＬ碘油配１５ｍｇ恩度。术后动脉或静脉持续应用恩度】５ｍｇ／ｄ，７—１４ｄ。６～
８周复查，行第２周期治疗。结果：３２例行８０周期治疗。完全缓解１例，部分缓解１７例，稳定１０例。疾病进展４例，有效率５６％，疾病控制率９０％．生存质量有２７例改善．４例稳定。副反应主要表现为轻到中度的消化道反应和血液学毒性，有１例发生下肢动脉栓塞。无其他严重并发症。结论：对中晚期原发性肝癌进行器官、细胞和分子水平的靶向治疗能明显改善患者的症状，提高生活质量，提高疾病控制率，有望进一步提高长期生存率。关键词肝肿瘤；重组人血内管皮抑素；肝动脉化学栓塞术；抗肿瘤血管形成
原发性肝癌目前仍是我国的常见恶性肿瘤之一。其恶性程度较高，病死率居恶性肿瘤的第二位。大多数原发性肝癌患者，一旦确诊已失去手术机会。肝动脉化学栓塞术（ＴＡＣＥ）是其主要的治疗手段。但长期生存率仍较低。１、２、３年生存率在６０％、２３％、１３％左右【¨。如何提高其长期生存率，需要积极寻找合适的治疗模式。我们联合应用重组人血管内皮抑素（恩度）和ＴＡＣＥ治疗中晚期肝癌取得良好的疗效，现报告如下。ｌ资料与方法１．１一般资料２００６年１０月至２００９年４月，中晚期肝癌患者３２例，其中男２３例．女９例，年龄２８～７５岁，中位年龄５４岁。所有病例均进行腹部ＣＴ、ＭＲ及甲胎蛋白（ＡＦＰ）等检查。临床诊断为原发性肝癌。其中有３例经剖腹探查手术，未能手术切除．其中２例病理为肝细胞癌，１例病理为胆管细胞癌。其他病例均经外科评估无手术指征。所有病例ＫＰＳ评分≥６０分，肝功能分级为Ｃｈｉｌｄ．ｐｕｇｈＡ级１５例。Ｂ级１７例。所有病例均有ＲＥＣＩＳＴ可测量病灶。预期生存期≥３个月，自愿接受恩度治疗。１．２治疗方法通过改良ｓｅｌｄｉｎｇｅｒ法右股动脉穿刺技术，将４—５ＦＲＨ导管插至肝总动脉，经ＤＳＡ造影明确肿瘤部位、大小、数目，确定肿瘤供血动脉后，将导管或微导管尽可能插送至肿瘤动脉，给予联合化疗栓塞。药物为顺铂８０ｍｇ，阿霉素４０ｍｇ，恩度１５—３０ｍｇ＋碘油５～２０ｍＬ，乳化后栓塞。术后动脉或静脉持续应用恩度１５ｍｇ／ｄ。７～１４ｄ。６～８周复查，行第２周期治疗，根据患者症状、ＡＦＰ、ＣＴ、肝功能等判断疗效，确定是否再次行ＴＡＣＥ治疗。治疗过程中记录并ｄｏｉ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１００６－５７２５．２０１０．０２．０６１基金项目：江苏省盐城市科技局、卫生局２００７年科研基金资助项目（编号：ＹＫ２００７１６９）作者单位：２２４７００江苏省盐城市建湖县人民医院肿瘤科发症及副反应。３２例患者共计行８０次介入治疗。１．３疗效判定按照ＲＥＣＩＳＴ标准评价。分为完全缓解（ＣＲ）、部分缓解（ＰＲ）、稳定（ＳＤ）、疾病进展（ＰＤ）。以ＣＲ＋ＰＲ为有效率（ＲＲ），以ＣＲ＋ＰＲ＋ＳＤ为疾病控制率（ＤＣＲ），生活质量（ＱＯＣ）参考ＫＰＳ评分变化，治疗后ＫＰＳ增加≥１０分为ＱＯＣ改善。变化＜１０分为ＱＯＣ稳定，减少≥１０分为ＱＯＣ降低。ＡＦＰ变化分明显好转、好转、稳定和恶化。下降至２００恤ｇ／Ｌ以下为明硅好转。２００～４００Ｉ．ｚｇ／Ｌ为好转。＞４００Ｉｘｇ／Ｌ但
较治疗前下降为稳定，较治疗前上升为恶化。治疗后ＡＦＰ下降超过５０％但＞４００Ｉｘｇ／ｌ。也为好转，对于药
物毒性，按照ＮＣＩ、ＣＴＣ３．０版的分级标准分为０—４级。２结果２．１疗效本组３２例患者中．疗效达ＣＲ１例，ＰＲ１７例．ＳＤ１０例，ＰＤ４例。ＲＲ达５６％（１８／３２），ＤＣＲ达８７％（２８／３２）。ＡＦＰ明显好转率达５９％（１９／３２），好转率达２８％（９／３２），稳定达９％（３／３２）。生存质量有２７例改善，４例稳定，改善率达８４％（２７／３２）。可统计１５例平均ＴＴＰ为１０个月，其中１０例已死亡，５例进展，其他１７例无进展且１年以上。１０例已死亡病例平均总生存时间１２．５个月，另２２例存活。２．２不良反应本组３２例患者不良反应见表ｌ。除表１所列项目以外，还出现皮疹和动脉血栓各ｌ例。３讨论１９７１年美国哈佛大学医学院Ｆｏｌｋｍａｎ教授【２］首先提出恶性肿瘤生存和转移依赖于肿瘤新生血管的形成．由此开创了肿瘤血管形成和抗血管形成治疗的研究。由于血管生成异常是所有肿瘤存在的问题，理论
上抗血管生成治疗对多种恶性肿瘤均应有效，特别是富血管肿瘤。一般认为，血管生成依赖于两大类因子的控制。即血管生成促进冈子和抑制因子。两大类血管调控因子失衡的结果，使肿瘤新生血管的结构异于
万方数据表１不良反应发生情况例正常、紊乱无序，通透性高。加上肿瘤本身的压迫，导致肿瘤微环境ｍ供不平衡．Ｉ’日ｊ质压力较正常组织高，往往使得化疗药物难以渗透ｆ面发挥作用：肿瘤细胞乏氧状态以及酸中毒也使得其对化疗药物的敏感性下降，同时诱导筛选ｍ转移能力强的肿瘤细胞株。凶此，抗血管生成药物联合化疗药物成为肿瘤治疗的新策略【３］。不能手术切除的中晚期肝癌病情进展迅速。治疗手段不多，效果办不尽如人意，一直是肿瘤治疗中的难点。肝动脉化学栓寨术已成为中晚期原发性肝癌的重要治疗手段．取得了较好的近期治疗效果。但由于肝动脉化学栓塞术主要是从器官水平靶向治疗肿瘤。栓塞肿瘤血管，造成肿瘤缺血、缺氧、坏死，从而控制肿瘤的新生。巾ｉ根据Ｆｏｌｋｍａｎ理论，当肿瘤缺血缺氧时．则启动血管生成，促进冈子如血管内皮牛长冈子等的产生，从而使肿瘤血管调控凶子失衡．降低化学药物的敏感性．诱导肿瘤侧支血管的形成，导致肿瘤的转移和复发，影响了肝动脉化血栓塞术的预期治疗效果。血管内皮抑素通过特异性作用于新生血管内皮细胞并抑制内皮细胞迁移。同时诱导其凋亡，从而直接发挥抗血管生成作用…。还可通过调节肿瘤细胞表面血管内皮生成因子ＶＥＧＦ的表达及蛋白水解酸的活性．靶向发挥抗血管生成作用．间接导致肿瘤休眠ｉｓ］。本研究通过ＴＡＣＥ的方法将国产的血管内皮抑素（恩度）与碘油阿霉素乳化剂超选择地沉积于肿瘤组织中。可以提高化学药物的敏感性、渗透性，并长时间地抑制肿瘤新生血管的再生．在ＴＡＣＥ术后行动脉内或静脉内持续灌注恩度呵以有效地抑制肝脏肿瘤的侧支循环的形成，从而在器官水平、细胞水平、分子水平多靶点地发挥抗肿瘤作用。重组血管内皮抑素注射液（ＹＨｌ６恩度）是我国自主创新研发的新型人血管内皮抑素。试验研究表明。恩度能够特异地强烈抑制血管内皮细胞增殖和肿瘤细胞牛长。一、二期临床研究结果证实，该药单药应用有效且安全性好。三期临床研究中．恩度与ＮＰ方案联合治疗晚期非小细胞肺癌，能够显著提高客观疗效，延长患者生存时间并改善生活质量．其客观有效塞厦医堂焦查！Ｑ！Ｑ生箜堑鲞筮！塑率、临床受益率、临床生存率均有提高，不增加毒副反应．耐受性好ｆ６］。自２００６年７月上市以来，我们已应用恩度联合ＴＡＣＥ治疗原发性肝癌近４０例患者，可作资料分析的有３２例。其治疗效果优于既往的单纯肝动脉化学栓塞术，主要表现在：（１）本组的ＲＲ为５６％（１８／３２）ＤＣＲ８７％，部分病例的疾病进展时ｌ＇日Ｊ为１０个月．部分病例的平均ＯＳ为１２．５个月。生活质量改善率达８４％（２７／３２），ＡＦＰ好转率达８７％（２８／３２）。本组病例都是无外科手术指征。随诊时间才２年半，２、３、５年的生存率还无法统计，从已有的１ＴｒＰ和ＯＳ看要高于既往的文献报道【７］。本组病例前期均是行肝动脉留置导管术。在ＴＡＣＥ术后持续行动脉内微泵滴注。但此法由于动脉压力大，微泵输液难掌握，有形成感染和下肢血栓的ｎｆ能。后期改为外周持续静脉滴注较安全．从术后动脉和静脉使用恩度的两组病例看，其ＲＲ、ＤＣＲ、１ＴｒＰ等动脉组效果较优，但由ｆ病例少，未进行流量学统计，有待进一步研究。（２）肿瘤内部的坏死有明显不同．常见的ＴＡＣＥ术后肿瘤坏死程度与术中血管造影显示的肿瘤血管丰富程度和碘油沉积成正比…。本组病例中有６例血管造影的肿瘤血供并不丰富．属于少血供型，碘油沉积较少，但术后１个月复查见肿瘤仍有明显坏死缩小。这与其他分子靶向药物治疗肾癌、胃肠道问质瘤的所见一致ｌ引，有２例肿瘤组织中可见点状高密度影，除外碘油沉积，考虑为使用恩度后血管钙化可能。（３）患者治疗后腹胀等症状明显改善。本组病例部分为晚期患者，治疗前肿瘤巨大。引起腹胀。厌食的症状较霞，经过ｌ一２周的恩度持续应用后，症状改善也较明显。生存时问明显延长．这与秦叔逵等［５］人认为的病情稳定应列为分子靶向药物治疗的一个重要评价标准和有效的标志的观点相一致。（４）ＡＦＰ的变化，本组病例ＡＦＰ的好转率达８７％，高于既往治疗病例的好转率约２０％左右，而且ＡＦＰ出现异常升高后．肝癌的腹胀、腹痛、腹水等临床表现较前出现延迟。其原因有待进一步探讨。（５）生存质量的改善明显．本组病例ＱＬＳ改善达８４％，恶化只有１例．较单纯ＴＡＣＥ术有明显提高，本组５例患者为７５岁以上的高龄患者。ＱＬＳ提高２０分以上，说明高龄患者只要没有基础疾病仍可考虑这种治疗方法。（６）毒副反应，从本组病例的资料看，其毒副反应主要还是ＴＡＣＥ术后的栓后综合征，只有ｌ例患者出现皮疹．另１例患者由于使用动脉泵出现右下肢ｍ栓，经治疗后好转。恩度使用后的乏力等症状并不明显。总之．通过本组病例的治疗，笔者认为在中晚期原发性肝癌ＴＡＣＥ术中和术后联合使用分子靶向药物恩度，从器官水平、细胞水平、分子水平多靶点地杀灭肿瘤．能进一步提高疾病的控制制率，改善患者的生存质量。延长ＴＴＰ和ＯＳ。为原发性肝癌的治疗提供一个新的治疗方法。
万方数据
