药用辅料羟丙基-β-环糊精的概况

· 4292 · China Pharmacy 2011 Vol. 22 No. 45
中国药房 2011 年第 22 卷第 45 期
后得到的最终产物是 2-羟丙基取代物。环糊精与环氧丙烷在 强碱性环境下反应形成 6 位取代物，弱碱性条件下则易形成 2
位取代物。因为在强碱性条件下 2、3、6 位羟基被活化，而 6 位
对于一般口服的药物，通过羟丙基-β-环糊精对药物的包 合作用可以起到 4 种控制释放作用，分别为即时释放、延迟释 放（时间控制释放）、延长释放和控制释放。选择合适（不同取 代度（DS））的羟丙基-β-环糊精，合理设计口服药物配方可以改 善或调控释放速度。如芬太尼的羟丙基-β-环糊精包合物在注 射部位解离，芬太尼从羟丙基-β-环糊精的空穴中释放，起到缓 解作用[11，12]。 1.5 增强药物角膜通透性
上位阻最小，取代基最容易进入，所以取代反应以 6 位为主；弱
碱性条件下，2 位羟基酸性最强，最容易活化，因此取代反应以 2 位为主。但由于环糊精上羟基数量众多，例如β-环糊精总共 有 21 个羟基，故反应产物总是无定形混合物。羟丙基-β-环糊
精主要有 3 种结构形式：（1）所有的取代基平均分配在每个葡
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药用辅料羟丙基-β-环糊精的研究概况
宋更申 1＊，冯 丽 1，裴丽娟 2，王茉莉（1 1.河北省药品检验所，石家庄市 050011；2.河北医科大学第一医院药剂 科，石家庄市 50031）
中图分类号 R914
文献标识码 A
文章编号 1001-040（8 2011）45-4292-03
1 主要用途
1.1 增加药物溶解度，改善生物利用度 溶解度是药物固有的理化性质，增加溶解度可加速药物
在胃肠液中的溶解和释放，使药物的吸收增加，疗效增强 。 [7] 药物在包合物中改变了其原来的晶体结构的晶胞中的分子立 体排列，而以分子状态进入到羟丙基-β-环糊精的内腔中，由于 羟丙基-β-环糊精的高亲水性，更有利于药物在胃肠道快速溶 解，提高其在水中的溶解度，进一步改善药物的生物利用度， 增强药效，减少给药剂量。故羟丙基-β-环糊精与药物包合后， 前者的比例、种类、包合条件、包合物的制备方法以及药物的 存在形式都可以影响包合物中药物的溶解度。如羟丙基-β-环 糊精与奥沙普秦按物质的量的比 1 ∶ 1 处理，可使奥沙普秦溶解 度由 0.01 mg·mL－1增加到 2.599 mg·mL－1[8]。 1.2 增加药物的稳定性
羟丙基-β-环糊精（Hydroxypropyl-β-cyclodextrin）是β-环糊 精与 1，2-环氧丙烷缩合而成的亲水性衍生物[1，2]。羟丙基-β-环 糊精呈无定形，极易溶于水，有 1 个“内疏水、外亲水”的特殊 立体环状结构，疏水空腔可以对药物进行包合。其能与多种 化合物形成包合物，从而提高客体分子的水溶性、稳定性和抗 氧化、抗光解能力，或达到缓释和立体分离效果。羟丙基-β-环 糊精与药物包合后，可使其物理、化学性质发生改变，使之具 有降低毒副作用、提高溶解度和稳定性的功效，从而可用作载 体、稀释剂等。羟丙基-β-环糊精还可应用于制备缓控释制剂 和靶向制剂。因此，近年来羟丙基-β-环糊精在食品、医药、化 妆品、农业和分析化学等领域应用广泛[3～6]。现笔者从主要用 途、制备方法、质量控制等 3 方面对其研究概况作一综述如下。
环氧丙烷
R=-CH2CH（OH）CH3或 H 羟丙基-β-环糊精
羟丙基-β-环糊精的合成路线图
β-环糊精在碱性介质中与环氧丙烷发生缩合反应，制备羟 丙基-β-环糊精的反应机制是双分子亲核取代反应（SN2）历程， 在碱催化下环糊精上烷氧基负离子进攻环氧丙烷环上含取代 基最少的碳原子，因该处空间阻碍最小从而在环氧丙烷开环
＊ 主 管 药 师 ，硕 士 。 研 究 方 向 ：药 品 质 量 标 准 。 电 话 ：031185212008-8081。E-mail：gengshen_song@
1.3 缓解和改善局部刺激作用 药物进入到羟丙基-β-环糊精内腔中可以避免与生物表面
发生直接接触，降低药物进入非靶点组织和细胞的几率而降 低其毒副作用。同时因羟丙基-β-环糊精包合物可很好地渗透 到组织中，不会大幅度地降低其治疗作用。羟丙基-β-环糊精 对于肌肉组织的保护作用主要是由于药物的亲水性包合物对 于肌纤维细胞膜的弱亲和力减轻了药物注射对于肌肉组织的 损伤。如丝裂霉素的羟丙基-β-环糊精包合物能有效降低受试 者注射局部红斑、溃疡等药物皮肤毒性反应的几率[10]。 1.4 调节药物释放速度
羟丙基-β-环糊精能增强药物的角膜通透性。如羟丙基-β环糊精能使硝酸毛果芸香碱的角膜通过率增加近 4 倍 。 [13]
2 制备方法
制备羟丙基-β-环糊精最常用的方法是在碱性条件下β-环 糊精与环氧丙烷发生缩合反应，经浓缩、干燥后得到产物。羟 丙基-β-环糊精的合成路线图见图 1。
冰水浴
β-环糊精
图1
摘 要 目的：介绍羟丙基-β-环糊精的研究进展。方法：根据文献，从主要用途、制备方法、质量控制等 3 方面对羟丙基-β-环糊精 进行评述。结果与结论：羟丙基-β-环糊精主要用于增加药物溶解度、改善生物利用度、增加药物的稳定性、缓解和改善局部刺激 作用、调节药物释放速度等；其常用制备方法是在碱性条件下β-环糊精与环氧丙烷发生缩合反应制得。羟丙基-β-环糊精收载于 2010 年版《中国药典》、美国药典（33 版）-国家处方集（28 版）等多国药典中，其质量控制项目略有不同。 关键词 羟丙基-β-环糊精；主要用途；制备方法；质量控制；研究概况
羟丙基-β-环糊精能增加药物的稳定性。部分药物会由于 接触光、热和氧气而降解，从而失去部分乃至全部药效，不能 实现正常情况下在 3～5 年药品有效期内保持性质稳定的要 求[9]。如果使用羟丙基-β-环糊精将其包合后，药物被封闭在羟 丙基-β-环糊精的内腔中，可有效减免光解、氧化和热破坏，有 利于保持药物稳定性。如雌二醇与羟丙基-β-环糊精形成包合 物后，其室温下的降解半衰期由 1.2 年延长至 4 年 。 [10]