氨基糖苷类抗生素耐药机制研究进展

TianjinMedJ,November2021,Vol.49No.11

脓肿分枝杆菌复合群药敏试验及耐药机制研究进展

郭明日，朱彧△，孙海柏摘要：脓肿分枝杆菌复合群是非结核分枝杆菌病中最常见的快速生长型分枝杆菌之一，对大多数抗结核药物耐药，临床治疗难度大。脓肿分枝杆菌复合群的3个亚种对多种抗生素的敏感性存在较大差异，临床实验室对其3个亚种的准确分型鉴定对于治疗药物的选择有重要价值。中华医学会结核病学分会制定了非结核分枝杆菌病诊断与治疗指南（2020版），按照美国临床和实验室标准协会（CLSI）分枝杆菌药敏试验标准（2018版）进行脓肿分枝杆菌药敏试验，建议根据药敏试验结果选用多药联合治疗方案。现就脓肿分枝杆菌复合群药敏试验及对主要治疗药物的耐药机制的研究进展进行综述。关键词：非结核分枝杆菌；微生物敏感性试验；抗药性，细菌；抗菌药；脓肿分枝杆菌复合群中图分类号：R446.5文献标志码：ADOI：10.11958/20211209ResearchprogressondrugsensitivitytestanddrugresistancemechanismofMycobacteriumabscessuscomplexGUOMing-ri,ZHUYu△,SUNHai-baiDepartmentofClinicalLaboratory,HaiheHospital,TianjinUniversity,ChinaKeyResearchLaboratoryforInfectiousDiseasePreventionforStateAdministrationofTraditionalChineseMedicine,Tianjin300350,China△ReviserE-mail:***************Abstract:Mycobacteriumabscessuscomplex(MABC)isoneofthemostcommonfast-growingmycobacteriainnontuberculosismycobacterialdiseases.Drugresistancetomostoftheantituberculosisdrugsmakesitsclinicalteratmentverydifficult.TherearegreatdifferencesinthesensitivityofthethreesubspeciesofMABCtoavarietyofantibiotics.Theaccuratetypingandidentificationofthethreesubspeciesinclinicallaboratoryisofgreatvaluefortheselectionoftherapeuticdrugs.ThetuberculosisbranchofChineseMedicineAssociationhasformulatedtheguidelineforthediagnosisandtreatmentofnontuberculosismycobacterialdisease(2020Edition),MABCsusceptibilitytestshouldbecarriedoutaccordingtothestandardofmycobacteriumsusceptibilitytestfromClinicalandLaboratoryStandardsInstitute(CLSI)oftheUnitedStates(2018Edition).Itissuggestedthatmultidrugcombinationtherapyshouldbeselectedaccordingtotheresultsofdrugsensitivitytest.Inordertoprovidereferenceforrelatedresearch,thispaperreviewedtheprogressofdrugsensitivitytestofMABCanditsresistancemechanismtomaintherapeuticdrugs.Keywords:nontuberculousmycobacteria;microbialsensitivitytests;drugresistance,bacterial;anti-bacterialagents;Mycobacteriumabscessuscomplex

抗生素临床应用现状论文

抗生素是一类能够抑制或杀灭细菌的药物，对于治疗细菌感染疾病有着重要作用。然而，随着抗生素被广泛应用，细菌耐药性问题逐渐凸显，严重威胁着公共卫生。因此，了解抗生素的临床应用现状对于合理使用抗生素、预防耐药性的产生具有重要意义。

一、抗生素的分类及作用机制

1.β-内酰胺类抗生素

β-内酰胺类抗生素是常见的抗生素，如青霉素、头孢菌素等，主要通过破坏细菌细胞壁来发挥抗菌作用。

2.氨基糖苷类抗生素

氨基糖苷类抗生素如庆大霉素、卡那霉素，其作用机制是通过抑制细菌的蛋白质合成而达到杀菌的效果。

3.环丙沙星类抗生素

环丙沙星类抗生素属于广谱抗生素，能够作用于细菌DNA酶，导致DNA断裂，从而杀死细菌。

二、抗生素的临床应用现状

随着抗生素的广泛应用，细菌耐药性逐渐增强，某些细菌已经对多种抗生素产生耐药现象，使得感染疾病的治疗变得更加困难。

1.合理使用抗生素 为了减少细菌耐药性的发展，医生在临床给药时应根据患者的病情、病原菌的敏感性等因素，选择恰当的抗生素及其使用剂量和疗程，避免滥用抗生素。

2.联合用药策略

针对一些多重耐药细菌感染的情况，可以采用联合用药的策略，即同时应用两种或多种抗生素，以增加杀菌效果，防止耐药性的产生。

3.加强耐药监测

对于常见的细菌耐药性情况，医疗机构应建立耐药监测系统，定期对各类细菌的耐药情况进行监测分析，及时调整抗生素的使用策略。

三、未来发展趋势

1.新型抗生素的研发

随着科学技术的不断进步，科研人员正在开发新型抗生素，以应对目前细菌耐药性问题。这些新型抗生素可能具有更强的杀菌作用，更低的毒副作用，对于治疗感染疾病将具有重要意义。

2.抗菌药物的定制化治疗

未来，个体化医疗将成为发展趋势，抗生素的定制化治疗有望得到广泛应用。医生可以根据患者的基因型、细菌耐药性等因素，为患者量身定制合适的抗生素治疗方案，提高治疗效果。

3.多学科合作的重要性 在抗生素的临床应用中，多学科合作显得尤为重要。医生、药剂师、微生物学家等专业人士需要密切合作，共同制定合理的抗生素使用策略，防止细菌耐药性的进一步发展。

氨基糖苷类抗生素生物合成研究进展

李思聪; 孙宇辉

【期刊名称】《《中国抗生素杂志》》

【年(卷),期】2019(044)011

【总页数】14页(P1261-1274)

【关键词】氨基糖苷类抗生素; 生物合成

【作 者】李思聪; 孙宇辉

【作者单位】武汉大学药学院 武汉430072

【正文语种】中 文

【中图分类】R978.1

图1 常见的氨基糖苷类化合物Fig.1 Amino glycoside compounds

氨基糖苷(aminoglycoside)抗生素是以氨基环醇为母核，并含有氨基糖环和糖苷键为结构特征的一类化合物。1944年，第一例氨基糖苷类抗生素链霉素(streptomycin)从灰色链霉菌(Streptomyces griseus)中被发现(图1)[1]，由于对结核分枝杆菌表现出的优良活性，成为当时治疗肺结核的特效药，其发现者Waksman于1952年获得诺贝尔生理学或医学奖。此后，氨基糖苷类抗生素的发现、分离与鉴定进入黄金时代，更多的氨基糖苷类抗生素被发现并应用于临床，如1949年，Waksman等[2]从弗雷德链霉菌(Streptomyces fradiae)中发现的新霉素(neomycin)；1957年，Umezawa等[3]从卡那霉素链霉菌(Streptomyces kanamyceticus)中发现的卡那霉素(kanamycin)；1963年，Weinstein等[4]从棘孢小单孢菌(Micromonospora echinospora)中发现的庆大霉素(gentamicin)；1967年，Higgins等[5]从黑暗链霉菌(Streptomyces tenebrarius)中发现的妥布霉素(tobramycin)，以及Weinstein等[6]于1970年从伊尼奥小单孢菌(Micromonospora inyoensis)中发现的西索米星(sisomicin)等(图1)。尽管结构上各有差异，但它们发挥作用的基本原理都是通过特异性地结合于细菌核糖体30S小亚基16S rRNA的氨酰-tRNA位点，干扰细菌蛋白质合成，从而表现出对细菌，尤其是革兰阴性菌优异的杀灭活性[7-9]，因此被广泛应用于临床治疗，对人类的健康做出了极其重要的贡献。近年来，随着耐药性的日益严重，氨基糖苷类抗生素通过与β-内酰胺类抗生素的协同作用，也成为控制多重耐药菌的重要策略之一[10]。同时，随着研究不断深入和拓展，氨基糖苷类抗生素更多新的生物活性被揭示出来，如在抗病毒方面，以庆大霉素为代表的氨基糖苷类抗生素可抑制HIV相关多肽与反式激活响应(trans-activation response,TAR)RNA的结合[11]；庆大霉素及其代谢中间产物G418能够恢复由无义突变引起的翻译提前终止(premature termination codon,PTC)，从而激活肿瘤细胞中的抑制因子p53，使肿瘤细胞凋亡[12-13]，这一新发现赋予了这一传统药物在癌症治疗方面的巨大潜力。此外，庆大霉素还可以作为增感剂，通过与喜树碱、洋地黄毒苷和长春花碱等联用，在体外显著提高对肺癌细胞NCI-H460的抑制和杀灭活性[14]。令人鼓舞的是，2018年6月26日，美国FDA批准Achaogen公司基于西索米星经化学修饰而获得的plazomicin(商品名ZEMDRITM)用于治疗多重耐药性革兰阴性菌导致的严重感染(图1)。它能克服多种氨基糖苷钝化酶对抗生素分子的破坏，是针对多重耐药性革兰阴性菌感染的最新一代氨基糖苷类抗生素。这些新活性的揭示，向人们展示出氨基糖苷这一曾经辉煌的经典药物“宝刀未老”，依然绽放出新的锋芒。因此，进一步发掘氨基糖苷抗生素结构和活性的潜力，成为了人们新的期待。 为了深入挖掘氨基糖苷类抗生素的潜力，特别是运用现代合成生物学和代谢工程等方法对其进行结构优化和定向改造，全面彻底地阐明其生物合成途径是实现这一目的的重要前提。在以庆大霉素为代表的基糖苷类抗生素生物合成早期的研究中，美国先灵公司Testa和日本协和发酵工业有限公司Kase等利用传统理化诱变方法随机获得一系列庆大霉素生物合成阻断突变株，通过对其发酵产物结构的鉴定和分析，并结合同位素标记前体喂养，推导出庆大霉素可能的生物合成途径[15-18]。直到进入21世纪，基因组测序技术的快速发展以及基糖苷类抗生素产生菌遗传操作系统的突破，大大加速了其生物合成机制探索的进程。来自遗传学、生物化学及化学生物学，特别是结构生物学的国内外研究进展使其生物合成过程正逐渐清晰，为老药新用的理性定向改造提供了理论支撑。

氨基糖苷类作用机制临床应用

氨基糖苷类药物是一类重要的抗生素，具有广谱抗生素活性，对革兰氏阴性菌和某些革兰氏阳性菌均有很好的杀菌作用。氨基糖苷类抗生素的作用机制及临床应用备受关注。

一、作用机制

氨基糖苷类抗生素通过干扰细菌对蛋白质的合成而发挥杀菌作用。它们通过结合到细菌的30S核糖体亚基上，阻碍了蛋白质的合成，导致细菌死亡。这种作用机制使得氨基糖苷类抗生素对革兰氏阴性杆菌特别有效。

二、临床应用

1. 用于治疗细菌感染：氨基糖苷类抗生素常用于治疗革兰氏阴性细菌引起的感染，如大肠埃希菌、肠杆菌等。对于严重感染疾病，如败血症、腹膜炎等，氨基糖苷类抗生素是重要的治疗选择。

2. 预防感染：在一些手术或感染风险高的情况下，氨基糖苷类抗生素可以被用于预防术后感染，降低感染的发生率。

3. 结核病治疗：氨基糖苷类抗生素也被广泛应用于结核病的治疗，尤其在耐药结核病或需要联合治疗的情况下，起到重要作用。

4. 孕妇感染：孕妇患上细菌感染时，氨基糖苷类抗生素可以被用于治疗，但需注意剂量和药物选择，以避免对胎儿产生不良影响。 5. 耐药菌株治疗：由于氨基糖苷类抗生素对许多常见细菌具有杀菌作用，因此在耐多种常规抗生素的致病菌株感染时，氨基糖苷类抗生素常被选用。

综上所述，氨基糖苷类抗生素以其独特的作用机制和广泛的临床应用领域，对治疗多种严重感染疾病具有重要意义。同时，临床医生在使用氨基糖苷类抗生素时需要仔细斟酌，确保药物的使用安全有效，避免不良反应和耐药性的产生。