化学制药复习材料(期中考)

《化学制药工艺学》期中考复习材料(仅供参考)

（水平有限，答案如有不妥之处,请自行更正）

绪论

1. 设计一个药物的合成工艺路线时，应考虑的因素。（课本p.3第3段 ）

答: 应考虑这些反应是否能行得通且化学合成途径简洁，原材料是否容易得到，操作方法是否符合实际生产，产品质量是否有保障，成本和安全问题是否合理，对环境是否有负面影响。

第一章 化学药物合成路线的设计方法

1. 设计方法：

1) 类型反应法：是指利用常见的典型有机化学反应与合成方法进行药物合成设计的思考方法。对于有明显类型结构持点以及官能团特点的化合物，可以采用此法进行设计。

2) 分子对称法: 有许多具有分子对称性的药物可以在同一步反应中，用分子中相同的两个部分进行合成.

3) 逐步综合法：基本骨架的构成和功能基的生成、保护与转化

4) 追溯求源法

2. 邻位效应的概念及其在药物合成中的作用。（课本P.11）

答：邻位效应，指苯环内相邻取代基之间的相互作用，使基团的活性和分子的物理化学性能发生显著变化，邻位反应较其他位置困难的一种效应。在药物合成路线设计中可以利用此效应，以减少邻位体的生产而获得高比例的对位体。

3. 使基团活化的途径。 （课本ｐ.12）

1) 分子中引入供电子基团，使其中的某些基团易发生亲电取代反应；

2) 在a-碳上引入吸电子基，以提高a-碳上氢的反应活性

3) 采取增强分子中反应中心碳原子的正电性或增强亲核试剂负电性的活化方法，提高亲和取代反应的速率和收率；

4) 加入催化剂；改变反应条件。

4. 利用追溯求源法(即逆合成分析法)设计药物合成路线时，药物分子中结合点“切断”的基本要点。（课本P.14）。

答：基本要点：

1) 一般在目标分子中有官能团的地方进行切断；

2) 在有支链的地方进行切断

3) 切断后得到的“合成子”应该是合理的；

4) 一个好的切断同时也要满足有合适的反应机理、最大可能的简化、能给出认可的原料。

第二章 炭－氮键的合成

1. 卤代烃和氨或胺的反应： 此法不适用伯胺的合成。不过这个方法不适用于脂肪族仲胺的合成，脂肪族仲胺一般都是用酰胺还原胺化的方法制备。

2. 间接合成伯胺的几种方法。（课本ｐ.18，暂不要求熟记反应式）

答：Gabriel合成、Delepine反应、Ritter反应、有烷基叠氮化合物还原合成伯胺。

3. 仲胺与卤代烃反应生成叔胺。（课本ｐ.18，化合物15到17的反应式）

4. 磺酸酯和胺发生取代反应生成新的胺。（课本ｐ.19，化合物38到40的反应式）

5. 羧酸酯和氨反应生成酰胺。（课本ｐ.21，化合物59到60的反应式）

6. 酰氯和胺混合搅拌生成酰。（课本ｐ.22， 化合物86到87的反应式）

7. 氨(胺)对卤代苯的亲核取代反应能够进行应具备的条件。 （课本ｐ.23）

答：卤素的邻位或对位存在强的吸电子基时，反应有时能能够进行。、

常见的吸电子基有N02、N+(CH3)3、CN、S02H、COOH、CO和COR等。

8. 用酰胺合成伯胺的Hofmann重排反应。 （课本ｐ.2５）

答：酰胺在碱性条件下与卤素（溴或氯）作用生产少一个碳的伯胺的反应称为Hofmann重排反应。

9. 酮和仲胺在甲苯中以对甲苯磺酸为催化剂脱水缩合制取烯胺。（课本ｐ.26， 化合物154到158的反应式）

10. 酮和羟胺脱水缩合生成酮肟。（课本ｐ.27， 化合物175到176的反应式）

11. 醛、酮在氨(胺)存在下进行催化还原，首先缩合生成中间产物亚胺，不进行分离直接还原得到胺，这个反应称为还原胺化。

12. 胺对带有吸电子基CN的烯烃双键的加成(Michael反应。 （课本ｐ.29， 化合物210到212的反应式） 带有CN、COR等吸电子基取代的烯烃，β—位电荷密度降低，亲电性增加，胺容易发生加成反应，这个反应叫做Michael反应，是一个重要的合成反府。例如盐破氯丙嗓

13. 苯酚硝化反应的特点。 （课本ｐ.30）

答：苯酚硝化反应主要生成邻硝基苯酚。

第三章 碳-氧键和碳-硫键的合成

1．在酸性溶液中加热重氮盐，脱氨基制备酚类化合物。 （课本ｐ.33， 化合物4到5的反应式）

2.烯烃加水合成醇时，羟基的定位特点。（课本ｐ.33，化合物9到10的反应式）

答：羟基都是连在双键中含氢较少的碳原子上。

3. 烯烃用过氧化物进行环氧化、开环的反应产物(羟基化合物)开环可以在氢卤酸存在下进行得到a—卤代醇；也可以在格氏试剂存在下开环，得到烃基取代的酵。（课本ｐ.33，化合物14到16的反应式）

4. 醇醇脱水形成醚。（课本ｐ.35， 化合物33到35的反应式）

5. 环氧化合物与醇发生开环反应，生成羟基醚。（课本ｐ.36， 化合物50到52的反应式）

6.用于醇及酚类酰化反应合成酯的酰化剂。（课本ｐ.37）

答：羧酸、酸酐、酰氯。

7. 含有氰基的化合物与Grignard试剂反应生成酮。（课本ｐ.39， 化合物90到92的反应式）

8. 硫醇与卤代烃反应生成硫醚。（课本ｐ.40， 化合物106到108的反应式）

第四章 芳香族化合物的取代反应

1．用混酸对有机化合物进行硝化时，硫酸脱水值（D.V.S.）对消化反应进行的程度和产品纯度的影响。（课本P.43）

混酸中的硫酸和硝化反应终了时废酸中水的比值叫做硫酸脱水值，用下面的公式表示。

被硝化物活性增强，D.V.S.递降。如果混酸的D.V.S.过高，又在较高温度反应时，则反应常常不停止在一硝化上，而又多产物和氧化物生产，因此应用不同D.V.S.的混酸可以控制硝化反应进行的程度和产品的纯度。

2. 用氯磺酸对芳环化合物进行氯磺化反应的机理。 （课本ｐ.45）

磺化反应可以在芳环上引入磺酸基(一SO3H，一SO3Na，一SO2Cl)，引入磺酰卤基的反应又称卤磺化反应。

氯磺化反应包括两个反应步骤，即先由芳环化合物与氯磺酸作用生成芳基磺酸，后者再与第二分子氯磺酸作用生成芳磺酰氯化合物。

第一步反应由于有氯化氢放出而易于完成，第二步为可逆反应，需用过量试剂(为理论量的2—5倍)，才能保证所生成的芳磺酰氯有较好产率。

3. 在芳卤代反应中，Lewis酸的作用。 （课本ｐ.46）

答：Lewis酸做催化剂，促使卤素分子离解成亲电试剂卤素正离子X+，易于发生卤代，常用的Lewis酸为三卤化铁(FeX3) (反应物中加入铁屑时，铁和卤宗作用形成)及三卤化铝等。生成的卤素正离子再与芳香化合物进行亲电取代反应。

4.在芳香族化合物的亲电取代反应中，Friedel-Crafts反应的烷基化和酰基化两种反应得到的产物。

（课本ｐ.47）

答：烷基化反应生成烷基苯，酰基化反应生成羰基化合物。

5. 在芳香族化合物的取代反应中，芳环上NO2的作用。 （课本ｐ.49）

答：如果芳环上存在NO2等吸电子基，就容易受到阴离子攻击，环上容易离去的取代基和阴离子发生取代反应。

6. 芳香族重氮盐与亲核试剂反应（Gattermann反应）。（课本ｐ.49）

第五章 碳-碳键的合成

1. 醛的缩合反应和消除反应形成碳-碳双键。 （课本ｐ.51）

碳基化合物的烯醇或烯醇酯与其他的醛或酮的羰基碳原子发生加成反应形成碳--碳双键，这个反应称为醇—醛缩合反应。

醛在碱催化条件下自身缩合生成β--羟基醛，再在碱性或酸性条件下很容易脱水(消除反应)生成a，β—不饱和的羰基化合物。

不同醛之间的缩合由于会发生交叉反应，生成混合物，在合成上没有价值。不过羰基a—位不含a—氢的醛可以进行交叉的醇—醛缩合反应，

Knoevenagel缩合、Doebner缩合、Perkin缩合、Stobbe缩合、Wittig反应。

2. 芳醛和酸酐反应（Perkin反应）得到不饱和羧酸。（课本ｐ.52，化合物8到30的反应式）

3. 含有活性亚甲基的化合物和醛反应（Knoevenagel缩合）得到α，β－不饱和的羰基化合物。（课本ｐ.52，化合物16到18的反应式,）

4. 利用Wittig反应由醛酮合成双键化合物。（课本ｐ.53，化合物46到48的反应式）

5. 氰基离子(－CN)和伯卤代烃进行亲核取代反应，生成多－个碳原子的腈类化合

物。（课本ｐ.54，化合物56到57的反应式,）

6. 烯醇的烷基化反应发生的位置。 （课本ｐ.55）

答：反应一般都发生在羰基的a-碳原子上。

7. 卤代烃和镁、锂等金属作用生成的有机金属化合物和羰基化合物发生亲核加成，水解后得到相应的醇，此反应称为Grignard反应。（课本ｐ.56，化合物96到97的反应式）

8.α，β－不饱和羰基化合物、和亲核试剂反应（Michael加成反应）得到加成产物α，β－不饱和羰基化合物和亲核试剂反应（Michael加成反应）得到加成产物。（课本ｐ.57）

9. 碳链为6或者7的二羧酸酯发生分子内的C1aisen环合反应（Dieckmann缩合反应）。

（课本ｐ.58，化合物120到121的反应式，化合物,122到123的反应式，化合物126到127的反应式）

第六章 杂环化合物的合成

1．呋喃、吡咯和噻吩的Paal-Knorr合成法， （课本ｐ.61）

代表件的含1个杂原子的杂环有呋喃、吡咯和噻吩这三种杂环都是通过4个碳原子上的π电子和杂原子上非共用电子对的离域化形成6π电子的芳香体系。这＝个化合物的稳定性次序为噻吩＜吡咯＜呋喃，而噻吩的性质最接苯。

用1,4-二羰基化合物为原料，脱水成呋喃衍生物，与氨类物质反应生成吡咯衍生物，与硫化磷反应得噻吩衍生物。

2. 吡咯环母核的合成方法。 （课本ｐ.65）

答; 丁二醛和氨反应可以合成毗咯环母核

3. 邻苯二胺与甲酸环合反应。（课本ｐ.70，化合物124到125的反应式）