利尿药物

第十一章利尿药（Diuretics）利尿药作用于肾脏，影响肾脏的泌尿功能，改变水和电解质的转运过程，从而引起尿量变化。

也有些利尿药作用于某些酶或受体，间接影响电解质和水的重吸收，导致尿量增加和加快尿的排泄。

利尿药临床上不仅是治疗水肿和腹水常用的药物，亦用于治疗非水肿性疾病，如高血压及尿崩症等。

正常成人血液流经肾脏，经由肾小球滤过后形成原尿流入肾小管，形成小管液。

小管液流经近曲小管，亨利氏袢、远曲小管，进入集合管，最后形成尿液。

在整个过程中，原尿大部分被重吸收，只有约8％原尿最终形成尿液流入膀胱而排出体外。

除水外，原尿中只有5~8%的Na+随尿液排出，其余的Na+在从近曲小管到集合管的过程中经由不同的机理被重吸收。

以前, 利尿药常按效能分为：高效利尿药、中效利尿药和低效利尿药，或按作用部位、作用机理和化学结构类型交叉的方式分类。

现在，由于利尿药的作用机理已全部建立，使按作用机理进行分类成为可能。

根据作用机理，利尿药可分为碳酸酐酶抑制剂（Inhibitors of carbonic anhydrase），渗透性利尿药（Osmotic diuretics），Na+-K+-2Cl-同向转运抑制剂（Inhibitors of Na+-K+-2Cl- symport），Na+-Cl-同向转运抑制剂（Inhibitors of Na+-Cl- symport），肾上皮Na+通道抑制剂（Inhibitors of renal epithelial Na+ channels），盐皮质激素受体拮抗剂（Antagonists of mineralocorticoid receptors）。

一、碳酸酐酶抑制剂碳酸酐酶（Carbonic anhydrase，CA）是一种锌金属酶，大量存在于近曲小管的上皮细胞中，主要影响碳酸氢钠的重吸收和酸分泌过程。

Na+ HCO3- 细胞间质近曲小管管腔图11-1 碳酸酐酶作用机理S：同向转运系统；CA：碳酸酐酶；A：Na+－H+交换泵如图11-1所示，在近曲小管处，碳酸酐酶将管腔中的碳酸分解成CO2和H2O，CO2扩散到近曲小管的表皮细胞中后，在碳酸酐酶的作用下，重新生成碳酸，碳酸解离成H+和HCO3- ，H+参与Na+-H+交换，将Na+从管腔交换到近曲小管上皮细胞中，H+排出到管腔中。

进入到上皮细胞的Na+通过同向转运系统，与HCO3 - 一起，被转运到细胞间质中。

因此抑制碳酸酐酶的作用，能够影响H+-Na+交换，并能影响Na+-HCO3-同向转运系统，使H+生成减少，H+-Na+交换减少，管腔中Na+、HCO3-浓度增大，为维持渗透压将水带出，从而呈现利尿作用。

在磺胺药物应用于临床后不久，发现病人出现酸中毒，尿液呈碱性和中度利尿作用。

这是由于使用磺胺后，体内的碳酸酐酶部分受到抑制。

同时还发现食用过磺胺的母鸡易产软壳蛋，这是因为母鸡不能合成出足够的碳酸钙。

由于认识到磺胺基团与碳酸离子结构相似，因此竞争性抑制机体内的碳酸酐酶。

由此促进了对磺胺类药物利尿作用的研究。

1953年乙酰唑胺（Acetazolamide ）应用于临床，Acetazolamide 为非典型磺胺衍生物，与二氢叶酸合成酶天然底物对氨基苯甲酸的结构无相似之处，所以没有抗微生物感染的作用。

临床上常用的碳酸酐酶抑制剂还有双氯非那胺（Diclofenamide ），醋甲唑胺（Methazolamide ）和依索唑胺（Ethoxyzolamide ）。

本类利尿药按其利尿作用强弱，属于低效利尿药（Low efficacy diuretics ）。

O OOOO S NS ONH 2H 3CS NS N NH 2NHH 3COH 3C H 2N ClCl S S NH 2H 2N OOOOS N NS O N H 3COAcetazolamide Diclofenamide Methazolamide Ethoxyzolamide乙酰唑胺 AcetazolamideS NS N NH 2N HH 3COOO化学名为N -[5-(氨磺酰基)-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺（N -[5-(Aminosulfonyl)-1,3,4-thiadiazol-2-yl]acetamide ）。

Acetazolamide 为白色针状结晶或结晶性粉末，无臭，味微苦，易溶于碱溶液如氨水，微溶于水和乙醇中，不溶于乙醚和氯仿。

由于本品磺酰氨基的氢离子能解离，故能够与金属离子成盐，并呈弱酸性，p K a 为7.2 。

Acetazolamide 抑制碳酸酐酶的能力是磺胺药物的1000倍，1953年开始用于临床，为第一个非汞利尿剂。

长时间使用碳酸酐酶利尿剂，将使尿液变得更碱化，而体液变得酸性上升，以致于发生酸中毒，此时碳酸酐酶抑制剂就失去了利尿作用，直到体内重新达到酸碱平衡。

所以，Acetazolamide 的利尿作用是有限的，现主要用于治疗青光眼。

二、渗透性利尿药渗透性利尿药（Osmotic diuretics ）作用于近曲小管和亨利氏袢，使用后，能够自由从肾小球滤过，而不易被肾小管重吸收，在血浆、肾小球滤液和肾小管腔液中形成高渗透压，阻止肾小管对水的再吸收而达到利尿作用。

这类药物多为低分子量物质，且本身多无药理活性。

常用的渗透性利尿药有甘油（Glycerol ），甘露醇（Mannitol ），山梨醇（Sorbitol ），异山梨醇（Isosorbide ），尿素（Urea ），高渗葡萄糖液等。

H 2NNH 2O OHHOOHOHOHOH OH HOOHHOOH OHOH OH OHHGlycerol Mannitol Sorbitol Isosorbide UreaGlycerol 具有渗透性利尿和脱水作用，口服后升高血浆渗透压，可以用于脑水肿时降低颅内压和眼内压，不产生反跳。

Mannitol 静脉滴注给药后，增加尿量，同时使Na +，K +,Cl -的排出增加。

Sorbitol 注射给药，可使血浆渗透压升高，使脑组织脱水，降低颅内压。

Isosorbide 口服给药，不引起恶心和呕吐，利尿作用维持1～1.5小时。

Urea 由于大剂量应用时才能够增加肾小管渗透压，现已不再用于利尿。

高渗葡萄糖液静脉滴注给药后，有脱水和利尿作用，但是易于代谢，利尿作用只能维持1～2小时。

三、Na +-K +-2Cl -同向转运抑制剂在髓袢升支粗段，重吸收的Na +占原尿含Na +量的25％，此段的重吸收主要在Na +-K +-ATP 酶的作用下，通过Na +-K +-2Cl -同向转运系统转运，将Na +、K +、Cl -按照1：1：2的比例主动转运重吸收，但是髓袢升支粗段对水的通透性非常低，水几乎不被吸收，因此，随着电解质被重吸收，管腔内滤液被稀释成低渗，即称为肾脏的稀释功能。

COOHNOSO 2NH 2CH 2O ClClOH 3COHO OS HNCH 3H 2NO OHS ClOHO NHOOO H 2NOOFurosemide Bumetanide PiretanideEtacrynic acidOCH 3N HClS NN N HNSO OH 2N3N H NCH 3S OOHN H N CH 3H 3COAzosemide Torasemide Etozolin抑制Na +-K +-2Cl -同向转运系统，可以减少Na +、K +、Cl -的重吸收，从而干扰肾脏的稀释功能和浓缩功能,利尿作用强大。

此类药物有呋塞米（Furosemide ），布美他尼（Bumetanide ）[1]，吡咯他尼（Piretanide ）[2]，依他尼酸（Etacrynic Acid ），阿佐塞米（Azosemide ），托拉塞米[3]（Torasemide ），依托唑啉（Etozolin ）。

从此类药物结构上看，呈现结构多样性，但大多数药物具有磺酰胺基和/或羧基。

由于作用部位在体内髓袢升支粗段，因此又称为高界利尿药（High ceiling diuretics ），同时，由于此类药物利尿作用强且迅速，在肾小球滤过率低于10 ml/min ，其它利尿药难以奏效的情况下，仍能呈现出利尿作用，并且不受体内酸碱平衡的影响，因此称为高效利尿药。

呋塞米 FurosemideH 2NO OS ClOHO NHO化学名为5-(氨磺酰基)-4-氯-2-[(2-呋喃甲基)氨基]-苯甲酸（5-(Aminosulfonyl)-4-chloro-2-[(2-furanylmethyl)amino]benzoic acid ）。

别名速尿，利尿磺胺。

本品为白色或类白色结晶性粉末，无臭无味，不溶于水，可溶于乙醇，甲醇，丙酮及碱性溶液中，略溶于乙醚，氯仿。

Furosemide 是一个多取代的苯甲酸类化合物，酸性较强，p K a 为3.9。

从结构上看，Furosemide 属于磺酰胺类利尿药。

磺酰胺类利尿药是碳酸酐酶抑制剂，利尿作用不强，对其进行结构改造，发现在苯磺酰胺的间位再引入第二个磺酰胺基，得到化合物4-氨基-6-氯-1，3-苯二磺酰胺（11-1）,利尿作用明显加强。

在11-1结构的基础上，将一个磺酰胺基用羧基取代，又得到一系列具有利尿作用的化合物，其中活性最好的是氨基上的一个氢被2-甲基呋喃基取代，即得到Furosemide 。

S SClNH 2H 2NNH 2O OO O11-1Furosemide 为Na +-K +-2Cl -同向转运抑制剂，利尿作用强，属高效利尿药。

在体内约80 以原药排泄，其余少量经代谢后排泄。

除利尿作用外，Furosemide 还具有温和的降压作用。

最新的研究结果表明，Furosemide 无动脉舒张活性，而具有静脉舒张作用。

[4]本品可用于极性左心衰、肺水肿、脑水肿、高血压及慢性肾功能不全等。

口服或快速静脉注射Furosemide 均可引起耳鸣、眩晕、听力减退，甚至发生暂时或永久性耳聋，合用氨基糖苷类抗生素或肾功能不全病人更易发生。

依他尼酸（Etacrynic Acid ）ClClO CH 2H 3CCOOHO化学名为[2,3-二氯-4-（2-亚甲基-1-氧代丁基）苯氧基]乙酸（[2,3-Dichloro-4-(2-methylene-1- oxobutyl)phenoxy]acetic acid ）。

别名利尿酸。

Etacrynic acid 为白色结晶性粉末，无臭，味微苦涩。

几乎不溶于水，易溶于乙醚，乙醇，为中等强度的酸，p K a 为3.50。

按化学结构属于苯氧乙酸类利尿药。

K CO , C H OH2. H , H 2OCl O OCH 3,. C H ONaO ClClH 3COOH OCH 2O ClClH 3COOHO AlCl 3OH ClClH 3COH 3COClOCH 3Cl Cl,本品合成是以2，3－二氯苯甲醚为原料，在三氯化铝的催化下，进行Friedel-Crafts 反应,与丁酰氯缩合得2，3-二氯-4-丁酰苯酚，然后，以乙醇钠为缩合剂与氯乙酸甲酯缩合得到2，3-二氯-4-丁酰苯氧乙酸，最后与甲醛缩合得本品。