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第十章 药物化学利尿药及合成降血糖药物 ppt课件

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(医学课件)药物化学-利尿药及合成降血糖药物

(医学课件)药物化学-利尿药及合成降血糖药物
23
格列本脲的体内代谢
O
Cl N H
O
OO O
S NN HH
O Cl
N H O
O Cl
N H O
OH OO O
S NN HH
OH OO O
S NN HH
24
• 大部分第二代磺酰脲类口服降糖药的化学结构中 苯环上磺酰基的对位引入了较大的结构侧链，脲 基末端都带有脂环或含氮脂环。这些药物的体内 代谢方式与第一代有很大不同，其主要代谢方式 是脂环的氧化羟基化，代谢产物活性降低，而不 是失活。苯环上的甲基由于受苯环吸电子作用很 易氧化，所以第一代药物作用时间短。而脂环氧 化较难，且代谢产物有效，作用时间长。
36
碳酸酐酶
CO2 + H2O
H2CO3
HCO3- + H+
• 磺胺虽能通过抑制肾脏的碳酸酐酶，减少 钠离子的重吸收而产生利尿作用，但不能 作利尿药使用，因作用弱，剂量较大，副 作用严重，于是对磺胺类碳酸酐酶抑制剂 进行研究，寻找利尿药以代替毒性较大的 有机汞类利尿药。
37
H3C
H N O
O S S NH2 NN O
O
N H OCH3
O Cl
OH CH3I OH
O
OH SOCl2
Cl
OCH3
O
N H OCH3 OO
S NH2
OCN
ClSO3H Cl
O
N H OCH3
O Cl
N H OCH3
O
Cl
OCH3 OO S Cl
O OO
S N
N
HH
22
• 本品服后2～5h血药浓度达峰值，与蛋白结 合率高达95%，持续时间长，在肝脏代谢， 代谢反应与第一代不同，发生在磺酰脲的 脲基末端环己环上，其主要代谢产物是仍 具有15％活性的反式-4-羟基格列本脲和顺 式-3-羟基格列本脲，代谢产物一半由胆汁 经肠道，一半由肾脏排泄。由于其代谢产 物仍具有生物活性，肾功能不良者因排除 减慢可能导致低血糖。

药物利尿药及合成降血糖药物PPT课件

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4
口服降血糖药作用机制
• 改变营养物质在胃肠道的吸收 • 增加胰岛素分泌量和速度 • 抑制肝糖产生 • 增加胰岛素敏感性 • 增加非胰岛素介导的糖代谢
5
口服降血糖药按作用机制分类
• 促胰岛素分泌剂：磺酰脲类 • 增加外周葡萄糖利用的药物：双胍类 • 胰岛素分泌模式调节剂：苯丙氨酸 • 胰岛素增敏剂：噻唑烷二酮 • 减少肠道吸收葡萄糖的药物：α-葡萄糖
28
HH H2N N N
NH NH
• 50年代发现苯乙双胍的降糖作用，双胍类口服降 糖药得以发展
• 陆续上市Metformin和丁福明（Buformin）
HH H2N N N
NH NH
29
HH H2N N N
NH NH
• Phenformin可引起乳酸增高，发生如酸 性酸中毒，较少使用
• 目前此类中广泛使用的是毒性较轻的 Metformin
应
OO O S NN HH
H2N
氨磺丁脲
•1955年 •降糖药使用
•有骨髓抑制和肝毒 性而停用
12
OO O S NN HH
甲苯磺丁脲
甲基易氧化，短效
OO O S NN HH
Cl
氯磺丙脲
由于氯原子不易 代谢，一次/ 日
•副作用小而较安全的第一代口服磺酰脲类降糖药
13
第二代口服磺酰脲类降糖药
• 70年代
OO O
S N H
N N H
格列齐特： (Gliclazide) 对位有脂环或含氮脂环 吸收快，作用强
•副作用更少，因而用量较小的磺酰脲类降糖药
14
格列本脲 Glibenclamide
O
Cl N H
O
OO O S NN HH

第十章 利尿药及合成降血糖药物PPT课件

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对湿度比较敏感，易水解。过程与甲苯磺丁脲相似。
代谢：不同于第一代，主要是脂环的氧化羟基化而失 活。
第二代药物总体比第一代吸收更快，血浆蛋白结合率
更高，作用更强，毒性更低。
30
O Cl
N H O
H2O
Cl
O Cl
N H O
Glibenclamide的水解
OO O S NN HH
H+
Cl
O
N H O
OO S N H
––增加肌肉细胞内葡萄糖的转运 ––增加糖原合成酶的活性
15
甲苯磺丁脲
TolbutamideD-860 , 甲糖宁，雷司的浓,甲磺丁脲 4-甲基-N-〔（丁氨基）羰基〕苯磺酰胺
16
发现
..1942年，Janbon等用磺胺异丙基噻二唑治 疗伤寒病（IPTD，2254RP），病人出现低血 糖反应 ..1955年氨磺丁脲（Carbutamide）首先作为 降糖药使用
..Tolazamide妥拉磺脲二步氧化成羧酸失活
––代谢中间体羟基和甲氧基衍生物仍具一定降血 糖活性，作用时间较长
27
第二代磺酰脲类口服降糖药 结构和代谢特点
..70s 降糖作用更好、副作用更少
..因而用量较小
..苯环上磺酰基的对位引入较大的结构侧链
..脲基末端都带有脂环或含氮脂环
..脂环氧化失活
––导致药物的作用强度及持续时间存在差别
..第一代代谢方式是苯环上磺酰基对位的 氧化
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同类药物-第一代
氯磺丙脲Chlorpropamide 对位氯不易代谢失活,半衰 期较长 醋磺己脲 Acetohexamide 对位羰基在肝脏被还原成 仲醇–使降糖作用增强2.5 倍，作用时间延长

《药物化学》第十章 降血糖药物及利尿药ppt课件

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（3）第一代磺酰脲类的代谢方式
主要是苯环上磺酰基对位的氧化。
并且根据苯环及脲基末端取代基的不同，药物的作 用强度及持续时间存在差别。
甲基易氧化失活
O OO
S NN HH
甲苯磺丁脲
19
第一代口服磺酰脲类降糖药
O
OO
S
N
NN
HH
妥拉磺脲
O OO
S NN HH
Cl
氯磺丙脲
两步氧化成羧酸失活，但其代 谢中间体羟基衍生物仍具一定 降血糖活性，因此作用时间较 甲苯磺丁脲长。
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第一代口服磺酰脲类降糖药 （2）磺酰脲类药物的降糖作用机制
① 刺激胰岛素分泌，同时减少肝脏对胰岛素的清除； ② 长期使用磺酰脲类还能改善外周组织胰岛素敏感性，增加
胰岛素受体数量和增强胰岛素与其受体的结合； ③ 磺酰脲类还能增加肌肉细胞内葡萄糖的运转和糖原合成酶
的活性，减少肝糖产生。
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第一代口服磺酰脲类降糖药
素
分
第三代：格列美脲
泌
促
进
非磺酰脲类降糖药 瑞格列奈
剂
O
OO
S
R2
NN
HH
苯磺酰脲结构
R1
13
1.磺酰脲类降血糖药
磺酰脲类降糖药的发现过程：
1942年，Janbon等用磺胺异丙基噻二唑治疗伤寒病（IPT D，2254RP），病人出现低血糖反应。
1955年氨磺丁脲（Carbutamide）首先作为降糖药使用， 但因有骨髓抑制及肝毒性而停用。
苯磺酰脲基本 结构
Cl
O OO
S NN HH
氯磺丙脲
O OO
S NN HH
O
醋磺己脲

利尿药和降血糖药PPT课件

利尿药和降血糖药PPT课件

Instability: Tolbutamide is hydrolyzed to paratoluene sulfonamide by acids. Heating of its filtrate with sodium hydroxide solution produces n-butylamine odour.
Glibenclamide
O
Cl N H
O
OO O
S NN HH
5-Chloro-N-[2-[4-[[[(cyclohexylamino)carbonyl] amino]sulfonyl]phenyl]-2-methoxybenzamide Introduction of cyclohexane on the urea nitrogen; Introduction of side chain on the sulfonyl aromatic ring.
Many simple substituents on the sulfonyl aromatic ring are active.
The p-(β-arylcarboxamidoethyl) grouping seen in second generation compounds is consistent with high potency.
Metabolism
Tolbutamide is metabolized in the liver to p-hydroxyl tolbutamide, retaining about 35% of the activity of the parent compound. it is converted very rapidly to the inactive tolbutamide 4-carboxylic acid.
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四、 盐酸二甲双胍 Metformin Hydrochloride
N，N-二甲基双胍盐酸盐 肥胖伴胰岛素抵抗的II型糖尿病人的首选药。
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作用机制
增加葡萄糖的无氧酵解和利用，增加骨骼肌和脂肪组织 的葡萄糖氧化和代谢，减少肠道对葡萄糖的吸收，有利于降 低餐后血糖；
同时能抑制肝糖的产生和输出，有利于控制空腹血糖， 并能改善外周组织胰岛素与其受体的结合和结合后作用。
降糖药的分类
1)磺酰脲类（Sulfonylureas) 2)双胍类(Biguanides) 3)葡萄糖苷酶抑制剂，胰岛素增效剂，非磺酰脲结构 口服降糖药。
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二、甲苯磺丁脲 Tolbutamide
化学名：4-甲基-N-[（丁氨基）羰基]苯磺酰胺 具有酸性，可溶于碱。 稳定性：在酸中脲不稳定，受热易分解。
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精品资料
• 你怎么称呼老师？
• 如果老师最后没有总结一节课的重点的难点，你 是否会认为老师的教学方法需要改进？
• 你所经历的课堂，是讲座式还是讨论式？ • 教师的教鞭
• “不怕太阳晒，也不怕那风雨狂，只怕先生骂我 笨，没有学问无颜见爹娘 ……”
• “太阳当空照，花儿对我笑，小鸟说早早早……”
对-二甲氨基苯甲醛后显红色； 3. 可水解后，重氮化偶合，发现-磺胺的副作用。
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用途
急性左心衰 肺水肿 脑水肿 高血压
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二、 氢氯噻嗪 Hydrochlorothiazide
6-氯-3，4-二氢-2H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-磺酰胺-1，1-二氧化物 又名双氢克尿噻
老年糖尿病人。
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第一代
氯磺丙脲
醋磺己脲
妥拉磺脲
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第二代：磺酰脲类
格列齐特
格列波脲
格列本脲
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三、 格列本脲 Glibenclamide
N-[2-[4-[[[（环己氨基）羰基]氨基]磺酰基]苯基]乙基]-2-甲 氧基-5-氯苯甲酰胺
属于强效降糖药，用于中、重度II型糖尿病人。
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合成
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作用机制
Ø 刺激胰岛素分泌，同时减少肝脏对胰岛素的清除； Ø 长期使用磺酰脲类还能改善外周组织胰岛素敏感性，
增加胰岛素受体数量和增强胰岛素与其受体的结合； Ø 增加肌肉细胞内葡萄糖的运转和糖原合成酶的活性，
减少肝糖产生。 Ø 降糖作用较弱，用于治疗轻中度II型糖尿病，尤其是
2-[（2-呋喃甲基）氨基]-5-（氨磺酰基）-4-氯-苯甲酸 又名速尿，利尿磺胺。
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磺胺
H N
O
OO
SS NH2
NN
乙酰唑胺
NH2SO2 Cl
SO2NH2 NH2
4-氨基-6-氯-1,3-苯二磺酰胺
呋塞米
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理化性质：
1. 具有酸性，pKa 3.9–羧基和磺酰氨基； 2.钠盐水溶液，加硫酸铜试液生成绿色沉淀。其醇溶液加
4. Hydrochlorothiazide的构效关系
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三、 乙酰唑胺 Acetazolamide
化学名为：5-乙酰胺基-1，3，4-噻二唑-2-磺酰胺
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与碳酸酐酶的作用
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四、 螺内酯 Spironolactone
保钾利尿药，盐皮质激素的完全拮抗剂，有抑制排 钾和重吸收钠的作用，从而具有利尿作用。
肥胖伴胰岛素抵抗的II型糖尿病病人的首选药。
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合成
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第二节 利尿药 Diuretics
• 高效利尿药：呋塞米、依地尼酸及布美他尼等； • 中效利尿药：噻嗪类利尿药及氯酞酮等； • 低效利尿药：螺内酯、氨苯蝶啶、阿米洛利、乙酰唑
胺等。
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二、 呋噻米 Furosemide
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理化性质：
酸性： 磺酰基的吸电子效应，具有酸性，易溶于无机碱水溶液，
pKa (HA)= 7.0, 9.2；
稳定性： 固体室温贮存5年，未见发生显著降解，加热至230℃2hr，仅见
颜色略变黄色，其它物理性质未有显著变化，对日光稳定，但不能在强 光下曝晒。
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合成
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第十章 利尿药及合成降血糖药物
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第一节 口服降血糖药
一、糖尿病及降糖药的分类
I型糖尿病（胰岛素依赖型糖尿病，IDDM）: 胰岛素分泌极少，绝对不足，须人工注射胰岛素来 满足身体需要，多发生于青少年； II型糖尿病（非胰岛素依赖型糖尿病，NIDDM）: 胰岛素分泌相对不足，可通过口服降糖药来控制血糖 而缓解症状。多见于成年人，尤其四十岁以上的人。
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结束
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