自身免疫性疾病合并系统性轻链淀粉样变性

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自身免疫性疾病合并系统性轻链淀粉样变性梁丹丹曾彩虹摘要育龄期女性，临床表现多系统损害、自身抗体阳性、补体下降，同时血免疫固定电泳见游离入轻链单克隆条带；肾脏损害表现尿检异常伴血清肌酐升高，肾活检证实为肾脏淀粉样变性（ＡＬ型）；皮肤脂肪组织、骨髓活检均示淀粉样变性。最终诊断自身免疫性疾病合并原发性系统性淀粉样变性（累及肾脏、皮肤、心脏、骨髓）。关键词自身免疫性疾病淀粉样变性肾活检

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病例摘要病史３８岁女性患者，因“关节痛伴尿检异常１年余，血清肌酐（ＳＣｒ）升高５个月”于２０１４—１０—２２入院。患者于２０１３年５月初无明确诱因出现右颞颌关节疼痛，自觉体温升高（未测），当地口腔医院就诊考虑“右颞下颌滑膜炎”，予奥硝唑及地塞米松５ｍｇ×３ｄ后，关节痛症状缓解，仍发热（体温最高３９℃），伴畏寒、寒战，无咳嗽、喷嚏、流涕，无腹泻及尿路刺激征，无皮肤红肿热痛等不适。５月９日住当地医院，查ＡＮＡ１：３２０，尿蛋白＋，尿隐血＋，血常规ＷＢＣ１３．０７×１０９／Ｌ，Ｎ８９．２％，血沉１０４ｍｒｎ／ｈ，Ｃ反应蛋白１２２ｍｇ／Ｌ，痰培养、尿培养、血培养均阴性，胸部ｃＴ示左侧胸腔积液，予头孢曲松联合左氧氟沙星抗感染，体温仍反复波动，持续１月余，予不［作者单位］南京军区南京总医院肾脏科国家肾脏疾病临床医学研究中心全军肾脏病研究所（南京，２ｌ００１６）明药物热退后出现全身多关节疼痛。１月后再次当地医院入住，查ＡＮＡｌ：１００（颗粒型），１：３００（着丝点型），抗ＳＳＡ、抗ｓｓＢ及抗核糖体Ｐ蛋白抗体（＋），补体Ｃ３及ｃ４正常，血白蛋白（ｍｂ）３８．２ｇ／Ｌ，ｓｃｒ

１０６斗ｍ０∥Ｌ，Ｈｂ１０４∥Ｌ，尿蛋白定量１Ｃｒ７１吲２４ｈ，

诊断为“系统性红斑狼疮（ＳＬＥ）、狼疮性肾炎（ＬＮ）”，予甲泼尼龙４０ｍｇ／ｄ、羟氯喹０．２ｇ／ｄ、帕夫林及环磷酰胺（ｃＴｘ）０．４９静脉滴注１次，出院后予泼尼松３０ｍｇ／ｄ维持，全身关节疼痛好转，１月后泼尼松逐渐减量。２０１４年５月因纳差查ｓＣｒ升高至２５４肛ｍｏＬ／Ｌ，泼尼松加量至３０ｍ∥ｄ，期间静脉滴注ｃｒＩｘ１０余次（每次０．２～０．４９）。２０１４年９月患者出现活动后气促，查ＳＣｒ升至４４７．５斗ｍｏＬ／Ｌ，经住院调整，ｓｃｒ降至３７９恤ｍｏＬ／Ｌ，但活动后气促无改善。人院前１０余天出现恶心，呕吐胃内容物，伴头颈部疼痛，疼痛时无恶心呕吐。近１周出现双下肢水肿，尿量约１０００彬ｄ，夜间能平卧，无憋醒、端坐呼吸

等表现。病程中夜尿２次／晚，无高血压、肉眼血尿，无皮疹、脱发，无眼干、口干，无口腔溃疡、光过敏、龋齿等不适。精神食欲欠佳，大便正常，体重近１月下

万方数据竖壁疸皇运堑竖整焦苤盍筮丝鲞笠！翅！！！！生！！旦降约５ｋｇ左右。既往史、个人史、家族史无特殊。体格检查体温３６．８℃，血压１１６／７６ｍｍＨｇ，ＢＭＩ１９．２ｋｇ／ｍ２，神清，咽不红，扁桃体不大，心、肺、腹部未见明显异常，双下肢轻度凹陷性水肿。实验室检查血常规Ｈｂ８３ｇ／Ｌ，ｗＢｃ７．５×１０９／Ｌ，ＰＬＴ２１４×１０’／Ｌ，网织红细胞１．２４％。尿液尿蛋白定量０．６０—０．９１ｇ／２４ｈ，尿沉渣镜检无红细胞和白细胞；尿Ｃ３、仪２巨球蛋白及Ｎ一乙酰一Ｂ—Ｄ一氨基葡萄糖苷酶正常，视黄醇结合蛋白１４ｍ∥Ｌ（正常值≤０．５ｍｇ／Ｌ），溶菌酶２．４ｍｇ／Ｌ（正常值＜１．０ｍｇ／Ｌ），尿渗量３４１ｍＯｓⅡｌ／ｋｇ・Ｈ２０。尿游离轻链Ｋ１５７．６８ｍｇ／Ｌ，入１４７．０８ｍ吕／Ｌ，Ｋ／入１．０７，尿本周蛋白阴性。血生化Ａｍ３１．２ｇ／Ｌ，球蛋白１９∥Ｌ，尿素氮７９．４ｍｇ／ｄｌ，ＳＣｒ５３３ｐｍｏＬ／Ｌ，尿酸５４９斗ｍｏＬ／Ｌ，胱抑素ｃ４．５４ｍｇ／Ｌ，谷丙转氨酶１１Ｕ／Ｌ，谷草转氨酶１６Ｕ／Ｌ，总胆固醇４．８１ｍｍｏＬ／Ｌ，三酰甘油２．２３ｍｍｏＬ／Ｌ，血电解质正常，总二氧化碳２１．８ｍｍｏＬ／Ｌ，空腹血糖４．８５ｍｍｏｌ／Ｌ。糖化血红蛋白５．５％。肌红蛋白１１０．２ｎｇ／ＩＩｌｌ，肌钙蛋白１０．１１ｎｇ／“，肌钙蛋白Ｔ０．１０８ｎ∥ｌＩｌｌ，Ｎ端前脑钠肽７５７１．００，Ｂ型钠尿肽前体５１７．１０ｐｇ／Ｉｌｌｌ。免疫学ＡＮＡ１：１２８，Ａ—ｄｓＤＮＡ阴性，ＥＮＡ多肽抗体谱：ｓｓＡ．Ｒ０６０＋＋，着丝点蛋白Ｂ＋＋＋。ＡＮｃＡ阴性，ＩｇＧ４．５９ｇ／Ｌ，ＩｇＡ０．９９２ｇ／Ｌ，ＩｇＭ０．３８７ｇ／Ｌ，ＩｇＥ＜２０Ｉｕ／ＩＩｌｌ，Ａｓ０及ＲＦ正常，补体ｃ３０．６４６∥Ｌ，Ｃ４０．２ｇ／Ｌ，抗心磷脂抗体谱、狼疮样抗凝因子均阴性。抗Ｃ１ｑ抗体０．６５ｕ／１１１ｌ。外周血淋巴细胞亚群ｃＤ４＋６２３个／山，ｃＤ８＋４１８个／山，ｃＤ３＋１０９６个／斗ｌ，ｃＤ２０＋３３个／斗ｌ，Ｔｒｅｇ２１个／山。血游离轻链“４．７０ｍｇ／Ｌ，入１４０．５６ｍ∥Ｌ，Ｋ／入０．３２。免疫固定・９１・电泳见游离入轻链单克隆条带。传染病八项均阴性。骨髓骨髓穿刺细胞学示浆细胞比例３．５％。“髂骨髓穿刺”示骨髓增生低下，伴浆细胞增生及血管壁淀粉样变性。免疫组化标记示：ｃＤｌ３８（１＋），ＣＤ３（散＋），ｃＤ６８（散＋），ｃＤ２０（个别细胞＋），ｃＤ３４血管（＋）。血管壁刚果红染色（＋），网状纤维染色（灶＋）。双肾Ｂ超ＬＫ：９８姗×４１伽×４９ｍｍ；ＲＫ：１００

ｍｍ×３３ｍｍ×５０ｍｍ，皮质回声增强。双肾皮质变薄，皮髓质界限不清楚，肾内结构不清楚，轮廓不规则，ｃＤＦＩ示双肾内血流信号稀疏，血管树显示不清楚。心电图窦性心律，Ｔ波改变。心脏超声左室壁增厚，左室舒张功能减低。室间隔厚度１８咖，左心室内径３５ｍｍ，左室后壁厚

度１７ｍｍ。ＬｖＥＦ６９％。

胸部ＣＴ左肺下叶小结节影。肾活检病理光镜皮质肾组织２条。３１个肾小球中２个球性废弃，数个球袢缺血皱缩。弥漫肾小球系膜区、血管袢见ＨＥ淡染、ＰＡｓ弱阳性、Ｍａｓｓｏｎ嗜亮绿均质物质沉积（图１Ａ），血管极表现显著，数处见外周袢毛刺状嗜银物，囊壁增厚、分层。肾小管间质中度慢性病变轻度伴急性病变，多灶性小管萎缩、基膜增厚，多灶性小管扁平、上皮细胞刷状缘脱落（图１Ｂ），间质斑片状增宽，弥漫单个核细胞及少量浆细胞浸润，多处区域亦见上述物质沉积。大量小叶间动脉、小动脉全层见上述物质沉积（图１Ｃ）。刚果红染色示肾小球节段系膜区及大量间质血管壁橘红染，偏振光下见苹果绿双折光（图２Ａ、Ｂ）。皮肤脂肪组织刚果红染色阳性，偏振光下见苹果绿双折光。

皮细胞刷状缘脱落，间质明显增宽（ＰＡＳＭ－Ｍａｓｓｏｎ，×２００）；Ｃ：肾间质小叶间动脉见ＰＡＳ弱阳性均质物质沉积（ＰＡＳ，×４００）万方数据・９２・免疫荧光肾小球５个，荧光染色ＩｇＧ＋、ＩｇＡ＋、ＩｇＭ＋、Ｃ３＋、ｃｌｑ＋，呈团块状弥漫分布于系膜区及血管袢。入轻链＋＋（图２ｃ），呈团块状弥漫分布于系膜区及血管袢。间质及间质血管壁阳性。Ｋ轻链阴性。皮肤脂肪组织荧光染色示入轻链＋，Ｋ轻链阴性。电镜电镜下仅见１个废弃球，低倍镜下球内见少量杂乱的细胞及大量无定形的低电子密度的物质，高倍镜下见大量排列紊乱、无分支的细纤维丝，直径为８～１３ｎｍ（图２Ｄ）。

图２Ａ：肾小球系膜区、血管袢及间质小叶间动脉全层见刚果红阳性物质分布

（刚果红。×４∞）；Ｂ：阳性物质偏振光下见苹果绿双折光（Ｔ）（刚果红，×４００）；ｃ：入轻链染色肾小球系膜区及血管袢阳性（Ⅱ，×４∞）；Ｄ：肾小球内见大量排列紊乱、无分支的细纤维丝分布，直径８—１３姗（ＥＭ）

小结：ＡＬ型肾淀粉样变性（入轻链型）。讨论患者为育龄期女性，临床表现多系统损害，伴多种自身抗体阳性、补体下降；肾脏损害表现中少量蛋白尿，无活动性血尿，ＳＣｒ升高。参照１９９７年美国风湿病学会（ＡＣＲ）关于ｓＬＥ诊断标准，患者符合其中５条（关节痛、胸腔积液、肾脏损害、血液系统损害和ＡＮＡ阳性），故在院外临床诊断为ＳＬＥ、ＬＮ，给予ｃＴＸ、羟氯喹及激素治疗，关节疼痛有所减轻，但ＳＣｒ却进行性升高，而其病程中始终无大量蛋白尿、大量镜下血尿、肉眼血尿和高血压等提示ＬＮ病变活动和预后不佳的因素。患者为进一步明确诊断人院，完善实验室检查后发现血轻链比值明显异常、血清免疫固定电泳见游离入轻链单克隆条带，皮肤脂肪活检、骨髓活检均支持为淀粉样变性。肾活检病理特点如下：（１）光镜下肾小球系膜区和血管袢、间质及间质动脉均见ＨＥ淡染、ＰＡＳ弱阳性、不嗜银物质沉积；（２）免疫荧光示肾小球各种免疫球蛋白及补体呈非特异性阳性；（３）电镜下见大量排列紊乱无分支、直径８～１３ｎｍ的细纤维丝；（４）肾组织刚果红染色阳性，偏振光下见苹果绿双折光，同时肾组织入轻链染色阳性，诊断ＡＬ型肾淀粉样变性（入轻链型）明确，结合全身其他系统的检查结果，最终诊断自身免疫性疾病合并原发性系统性淀粉样变性（累及肾脏、心脏、皮肤、骨髓），并给予ＢＤ（硼替佐米、地塞米松）方案化疗。但是，该患者肾功能不全的迅速进展亦不同于常见的肾脏淀粉样变性，从肾脏病理来看，多个肾小球呈缺血皱缩状；肾小管间质急性病变突出，且部分已呈慢性化趋势；间质几乎所有血管壁均见淀粉样物质大量沉积。这种血管的广泛受累、加上心脏淀粉样变性所致的心功能不全均能导致肾脏长期灌注不足，同时患者病程中曾出现感染，这些都是导致肾功能恶化的原因。淀粉样变性是由于蛋白异常折叠形成含有Ｂ片层结构的纤维，其在细胞外组织沉积引起各个器官结构功能损害。目前已知的形成淀粉样物质的前体蛋白多达３０余种。淀粉样变性分为原发性、继发性和遗传性，其中最常见的是轻链型淀粉样变性，即