(仅供参考)系统性轻链型淀粉样变性诊断和治疗指南

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原发性重链型淀粉样变诊疗指南【2023版】

原发性重链型淀粉样变诊疗指南【2023
版】
简介
原发性重链型淀粉样变是一种罕见的疾病，具有高度的单克隆性和群体嗜性。

它的主要临床症状包括肝、脾、肾和心脏等器官的功能障碍。

本指南旨在为诊断和治疗原发性重链型淀粉样变提供参考。

诊断
- 临床表现：发热、消瘦、乏力、浑身不适等。

- 影像学检查：心脏B超、CT、MR等对心、肝、脾、肾等器官进行检查。

- 实验室检查：血清免疫球蛋白定量测定、蛋白电泳、肝肾功能检查等。

- 骨髓活检：可用于监测疾病进展和判断疗效。

治疗
- 药物治疗：包括糖皮质激素、CTX、VP、萘普生等。

- 干细胞移植：对于原发性重链型淀粉样变患者来说是最有效的治疗手段。

- 支持性治疗：包括甲氨蝶呤、血液透析等治疗方式。

结论
本指南提供了原发性重链型淀粉样变的相关诊断和治疗信息，旨在为医生提供实用指南，促进疾病的诊断和治疗。

我们的目标是为患者提供最佳的医疗服务，提高他们的生活质量。

随着技术的发展和医疗资讯的更新，我们会不断完善本指南。

硼替佐米治疗轻链型淀粉样变性的经验浅谈

硼替佐米治疗轻链型淀粉样变性的经验浅谈
硼替佐米治疗轻链型淀粉样变性的经验浅谈
黄湘华
【期刊名称】肾脏病与透析肾移植杂志
【年(卷),期】2017(026)003
【总页数】2
【关键词】轻链型淀粉样变性硼替佐米机制疗效
系统性轻链型(AL型)淀粉样变性是由单克隆免疫球蛋白轻链错误折叠形成淀粉样蛋白，并沉积于组织器官，造成组织结构破坏、器官功能障碍并进行性进展的疾病，主要与克隆性浆细胞异常增殖有关，少部分与淋巴细胞增殖性疾病有关。

AL型淀粉样变性治疗的目的是尽快达到一个充分、长期的血液学缓解，同时尽量减少不良反应，降低治疗相关死亡率。

其治疗方案多来源于多发性骨髓瘤的成功经验，近年来，硼替佐米等新型药物已成为多发性骨髓瘤治疗的重要组成部分，在AL型淀粉样变性的治疗中也取得了较好的结果，本文主要介绍硼替佐米在AL型淀粉样变性中应用的经验。

硼替佐米的作用机制
硼替佐米是第一代的蛋白酶体抑制剂，通过抑制26S蛋白酶体的糜蛋白酶活性，阻止泛素蛋白的降解，造成细胞内蛋白堆积，从而阻断细胞内多种调控细胞凋亡及信号转导蛋白的降解，最终导致细胞凋亡。

其抗肿瘤的具体机制有：(1)上调促凋亡蛋白表达(如Noxa和IκB)；
(2)抑制核因子κB(NF-κB)和其相关的抗凋亡基因的表达(如肿瘤坏死因子受体相关因子1和2)；(3)抑制一些抗凋亡蛋白(如Bcl-XL，Bcl-2等)；
(4)下调DNA修复通路及诱导内质网应激相关蛋白的表达；(5)促进未折叠蛋白反应；(6)影响肿瘤微环境，包括抑制细胞因子分泌、。

原发性轻链型淀粉样变的治疗进展

n血病•淋巴瘤202 丨年1月第 30 卷第1期Journal of Leukemia & Lvmphoma，January 2021, Vol. 30，No. 1原发性轻链型淀粉样变的治疗进展于砚滢李剑中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院血液内科100730通信作者：李剑，Email:lijian@【摘要】原发性轻链（A L)型淀粉样变是一种少见的、致死性、克隆性浆细胞疾病。

基于硼替佐米的治疗虽然已经显著改善了 AL型淀粉样变患者的预后,但是晚期患者的预后仍较差，临床迫切需要更为有效的治疗药物。

第62届美国血液学会(A SH)年会报道了治疗A L型淀粉样变的多种新药（如抗CD38单抗、bcl-2抑制剂联合他汀类药物、CAEL-101等)的临床数据。

【关键词】淀粉样变性；分子耙向治疗；药物疗法D0I ： 10.3760/ 115356-20201211 -00301Treatment progress of primary light-chain amyloidosisYu Yanying, Li JianDepartment of Hematology, Peking Union Medical College Hospital, Peking Union Medical College, Chinese Academy of M edical Sciences, Beijing 100730, ChinaCorrespondingauthor:LiJian,Email:***************【Abstract】Primary light-chain (AL) amyloidosis is a rare, fatal and clonal plasma cell dyscrasia. The bortezomib-based treatment has improved the survival of AL amyloidosis patients, but the prognosis of advanced patients is still poor. More effective novel agents are urgently needed. At the 62nd American Society of Hematology (ASH) Annual Meeting, the clinical data of a variety of new drugs (such as anti-CD38 monoclonal antibody, bcl-2 inhibitor combined with statins and CAEL-101, etc.) were reported.【Keywords】Amyloidosis; Molecular targeted therapy; Drug therapyDOI ： 10.3760/l 15356-20201211-00301• 11••专题综论•扫码阅读电子版原发性轻链(AL)型淀粉样变是一种免疫球蛋白轻链组分沉积于组织或器官并造成器官功能异常的浆细胞疾病，致死性高，预后差。

2024达雷妥尤单抗注射液PPT

4.3倍血液学完全缓解率3
更短至缓解时间（天） 2
此资料仅用于“2024年国家医保目录调整”申报工作第4页
降低79% 进展或死亡风险3
系统性轻链型淀粉样变性诊断和治疗指南（2021年修订）
7倍心脏缓解率3
D-VCD : 达雷妥尤单抗注射液（皮下注射），硼替佐米、环磷酰胺和地塞米松: VCD：硼替佐米、环磷酰胺和地塞米松
1. Bahlis NJ, et al. Leukemia. 2020 Jul;34 ( 7 ) :1875-1884.2. Dimopoulos MA, et al. J Clin Oncol. 2023 Mar 10;41(8):1590-1599.3. Usmani et al., Haematologica 2022; doi:10,3324/haematol.2021,2794594. Mateos MV, Rigaudeau S, Basu S, et al. J Oncol Pharm Pract.
单药治疗≥3线患者PFS 相当
中国临床研究验证中国患者中的有效性和全球研究一致
ORR 52.0% ORR 57.1%4.0%28.0%19.1%20.0%PAVO MMY1010
• 原发性轻链型淀粉样变－第一批罕见病1 ，达雷妥尤单抗注射液(皮下注射)获批改写无药可治的局面• 多发性骨髓瘤心肾合并症发生率高 (心脏合并症约63%7 ，肾脏合并症约20%-50%8), 达雷妥尤单抗注射液(皮下注射)为体液管理患者提供最佳方案
罕见病原发性轻链型淀粉样变无药可治
多发性骨髓瘤静脉治疗的局限性
国内外权威临床指南均推荐达雷妥尤单抗
• 中国多发性骨髓瘤诊治指南优选推荐 2022• 中国CACA指南首选推荐

达雷妥尤单抗治疗复发难治性系统性轻链型淀粉样变性的疗效和安全性观察

ABSTRACT Objective: To observe the clinical efficacy and safety of daratumumab in the treatment of relapse/ refractory systemic light chain amyloidosis( AL) . Methodology: Patients suffered relapse/refractory AL and received the treatment of daratumumab from July 2020 to December 2020 were enrolled. The clinical data was collected to evaluate hematological and organ responses, and adverse reactions were analyzed. Results: A total of 19 patients median aged 56 (47, 77) were enrolled, and the median disease course was 36 (21, 79) months. Seven cases (36. 8%) were male, the others were female. Kidney was involved in all patients, and 11 (57. 9%) cases had a heart involvement. According to the Mayo staging system and the European collaborative study, 13 patients ( 68. 4%) were classified to stage I , 2 patients (10. 5%) were classified to stage U , while the others were classified to stage DI a. Patients received 2( 1,4) line therapy before the treatment of daratumumab. After receiving 4 (3, 12) doses( 16 mg/kg per dose) , in 12 patients with difference free light chain>50 mg/L at baseline, 4 cases ( 33. 3% ) achieved complete remission, 6 cases (50%) achieved very good partial remission, while in 7 patients with difference free light chain between 20 to 50 mg/L at baseline, 6 cases reduced to <10 mg/L. After follow up of 4 ( 1, 7) months, all patients were survived, 3 ( 15. 8%) cases achieved renal response, and in the 11 patients w让h heart involvement achieved heart response. Most of the adverse reactions were related to infusion

肾病科肾淀粉样变性诊疗规范2023版

肾淀粉样变性诊疗规范2023版淀粉样变(amy1.oidosis)是一组蛋白质分子病态折叠后沉积于组织中，引起器官功能障碍的疾病。

因这些蛋白纤维跟淀粉一样，在接触碘与硫酸时出现相似的显色反应，故命名为淀粉样变性蛋白。

肾淀粉样变性(rena1.amy1.oidosis)是指淀粉样蛋白在肾脏沉积致病。

【病因与发病机制】各类淀粉样变蛋白纤维的结构组成有2个部分：一是共同成分，包括血清淀粉样P物质、胺聚糖等；二是前体蛋白，可以折叠、自我聚合形成特殊的B片层结构，在共有成分的帮助下进一步稳固而不被酶解。

最常见的前体蛋白是免疫球蛋白轻链N端片段由它构成的致病蛋白称为轻链型淀粉样蛋白(amy1.Oid1.ightChain,A1.蛋白)，其所致疾病常称为原发性淀粉样变性。

轻链由单克隆浆细胞亚群持续产生，经由巨噬细胞的溶酶体以一种不正常的方式裂解，最终产生A1.蛋白。

继发性淀粉样变的致病蛋白为AA蛋白，这种蛋白的前体是长期的慢性炎症刺激肝脏合成的血清淀粉样A蛋白，也经由巨噬细胞处理后获得致淀粉样变的能力。

其他致淀粉样变的前体蛋白有纤维蛋白原Aa、载脂蛋白Ak载脂蛋白A2、免疫球蛋白重链、伐微球蛋白、甲状腺素运载蛋白等。

【临床分型】淀粉样变性可分为获得性、遗传性。

常见的获得性淀粉样变性有原发性淀粉样变性、继发性淀粉样变性、透析相关性淀粉样变性。

遗传性淀粉样变性有家族性淀粉样变性并多发性神经病变和家族性地中海热。

原发性淀粉样变性近80%患者有单克隆免疫球蛋白血症，10%为多发性骨髓瘤，其余10%有恶性淋巴瘤等。

病变主要累及肾脏、心血管、周围神经。

表现为肾病综合征、肾功能不全、充血性心力衰竭、直立性低血压、周围神经病变。

免疫固定电泳可在血清和尿内检出单克隆轻链。

继发性淀粉样变常继发于慢性感染、类风湿关节炎尤其青少年的类风湿关节炎、克罗恩病等。

常累及肾脏、心脏、肝、脾、肠。

【病理】肾淀粉样变肾脏早期体积常增大，可为正常人肾体积的2倍，质坚硬，外观苍白、肿胀，表面呈颗粒状。

电镜诊断系统性淀粉样变性1例

电镜诊断系统性淀粉样变性1例发表时间：2014-07-04T10:14:25.717Z 来源：《中外健康文摘》2013年第52期供稿作者：张渝王冲宁[导读] 系统性淀粉样变性是一种少见的累及多器官的全身性疾病，早期诊断困难，预后恶劣。

张渝王冲宁（云南省泸西县人民医院肾内科 652499）【中图分类号】R692 【文献标识码】A 【文章编号】1672-5085（2013）52-0075-02系统性淀粉样变性是一种少见的累及多器官的全身性疾病，早期诊断困难，预后恶劣。

电镜在淀粉样变性的诊断中的价值常被低估，现将我院使用电镜确诊淀粉样变性1例介绍如下。

病例资料患者，女性，65岁，因“发现肾功不全4+年，加重伴恶心、呕吐4+月”入院。

4年前，患者无明显诱因出现双侧腰痛，无放射痛，无发热、尿频、尿急、尿痛，无肉眼血尿。

当地医院检查发现蛋白尿，具体不详，IgA﹥8000mg/l。

患者拒绝肾穿刺检查等治疗，在当地一直坚持服中药治疗，配方不详。

多次复查，血肌酐逐渐由80umol/L上升至200umol/l，尿检仍示蛋白尿。

4月前出现恶心、呕吐、纳差，伴腰部酸痛，无发热、咳嗽、尿量减少等。

至我院就诊，生化：TP45.1g/l，ALB 21.1g/l，BUN 11.53mmol/l，血肌酐221.8umol/l，尿常规蛋白（3+）、隐血（4+）。

外院住院治疗3月（具体治疗不详），无明显好转，为进一步治疗收住我院治疗。

起病以来，患者精神、食欲差，时常便秘，小便无明显变化，体重减轻（不详）。

否认夜尿增多、关节痛、皮疹、光过敏及心累气紧等。

发病以来曾因体位改变晕厥两次，平卧休息后改善。

体格检查：T：36.9℃，P：85次/分，R：20次/分，BP：125/ 65mmHg。

神志清楚，慢性病容，皮肤巩膜无黄染及皮疹，全身浅表淋巴结未扪及肿大。

舌体、甲状腺无肿大，两肺呼吸音清，未闻及干湿啰音，心界不大，心律齐，A2>P2，未闻及异常心音和病理性杂音。

抗CD38单克隆抗体:复发难治性系统性轻链型淀粉样变性患者的福音

D01:10.3969/j.issn. 1006-298X.2021.03.001 ［作者单位］东部战区总医院国家肾脏疾病临床研究中心全军肾
脏病研究所(南京,210016)
性的H期临床研究结果，其中64例复发难治患者中仅有14%获得了大于或等于VGPR的疗效⑷。此外.第二代口服剂型蛋白酶体抑制剂伊沙佐米也是复发难治性AL型淀粉样变性患者的选择方案之 —o在一项小型的II期临床试验中，伊沙佐米治疗复发难治性AL型淀粉样变性的总体血液学反应率为52%,其中10%的受试者达到CR"〕。后续的一项皿期临床研究对比了伊沙佐米联合地塞米松 (ID)的方案与医生选择的其他方案(主要为含来那度胺和美法仑的方案)之间的差别，主要研究终点
虽然上述疗法对初治AL型淀粉样变性患者取得了较好的临床疗效，但复发难治性AL型淀粉样变性患者的治疗仍是困扰临床的难题。目前，免疫调节剂用于复发难治性AL型淀粉样变性的治疗，但临床疗效并不理想。在多项来那度胺联合地塞米松治疗复发难治性AL型淀粉样变性的前瞻性或回顾性研究中，患者总体的血液学反应率在38% ~ 61%,但其中获得CR的比例低于10%o另一项研究综合分析了 3项免疫调节剂治疗AL型淀粉样变
7 Sanchorawala V , Palladini G, Kukreti V , et al. A phase 1/2 study of the oral proteasome inhibitor ixazomib in relapsed or refractory AL amyloidosis. Blood, 2017,130( 5) ：597-605.
6 Warsame R, LaPlant B, Kumar SK, et al. Long-term outcomes of IMi D-based trials in patients with immunoglobulin light-chain amyloidosis: a pooled analysis. Blood Cancer J ,2020,10( 1 ) ：4.

原发性轻链型淀粉样变疗效标准

疗效标准轻链型淀粉样变的疗效标准分为血液学疗效和器官疗效两部分。

（1）血液学疗效（以游离轻链评估疗效，基线须≥50mg/L；以血M蛋白评估，基线须≥5g/L）：1）完全缓解：血尿免疫固定电泳阴性以及血清游离轻链比值正常；2）非常好的部分缓解：血清游离轻链差值下降到＜40mg/L；3）部分缓解：血清游离轻链差值下降＞50％；4）疾病稳定：疗效未达到部分缓解和疾病进展标准；5）疾病进展：对于完全缓解患者，新出现的单克隆免疫球蛋白或者血清游离轻链比值异常（受累的血清游离轻链水平须倍增）；对于部分缓解患者，血清单克隆免疫球蛋白增加≥50％并超过5g/L，或者尿单克隆免疫球蛋白增加≥50％并超过200mg/d，或者受累血清游离轻链水平增加≥50％并超过100mg/L。

（2）器官疗效1）心脏缓解标准：基线NT-proBNP水平≥650ng/L者，NT-proBNP水平下降＞30％且绝对值下降＞300ng/L，或基线NYHA分级Ⅲ或Ⅳ级者的心功能改善≥2个级别。

进展标准：NT-proBNP水平增加＞30％且绝对值增加＞300ng/L，或血清肌钙蛋白水平增加≥33％，或射血分数下降≥10％。

2）肾脏缓解标准：基线24小时尿蛋白＞0.5g患者，24小时尿蛋白水平下降＞50％且绝对值下降≥0.5g，血清肌酐水平增加不超过25％或血清肌酐低于基线值。

进展标准：24小时尿蛋白水平较基线增加≥50％且绝对值增加≥1g，或血清肌酐水平增加≥25％或肌酐清除率较基线下降≥25％。

3）肝脏缓解标准：碱性磷酸酶下降≥50％和（或）经影像学评价的肝脏缩小≥2cm。

进展标准：碱性磷酸酶水平较最低值增加≥50％。

4）周围神经：缓解标准为经肌电图/神经传导速度检测证实的神经改善。

进展标准为经肌电图/神经传导速度检测证实的神经病变进展。

表1原发性轻链型淀粉样变的临床分期梅奥诊所2004分期梅奥诊所2012分期cTnT （I ）≥0.035（0.1）μg/LNT-proBNP ≥332ng/L cTnT （I ）≥0.025（0.08）μg/L ；NT-proBNP ≥1800ng/L ；dFLC ≥180mg/L危险因素数量分期危险因素数量分期0Ⅰ期01期1Ⅱ期12期2Ⅲ期23期34期诊疗流程（图1）图1原发性轻链型淀粉样变（pAL ）诊疗流程IFE.免疫固定电泳；FLC.游离轻链；IHC.免疫组化；IF.免疫荧光；MS.质谱蛋白质组学参考文献[1]Kyle RA,Linos A,Beard CM,et al.Incidence and natural history of primary systemic amyloidosis in Olmsted County,Minnesota,1950through 1989.Blood,1992,79(7):1817-1822.[2]Zhang C,Huang X,Li J.Light chain amyloidosis:Where are the light chains典型临床表现组织活检刚果红染色+-IFE/FLC 寻找单克隆免疫球蛋白-其他类型+系统型对局灶型除外淀粉样变+IHC/IF/MS+pAL /IF/MS-局灶型-from and how they play their pathogenic role?Blood Rev,2017,31(4):261-270. [3]Gertz MA.Immunoglobulin light chain amyloidosis:2014update on diagnosis, prognosis,and treatment.Am J Hematol,2014,89(12):1132-1140.[4]李剑，周道斌等.原发性轻链型淀粉样变的诊断和治疗中国专家共识.中华血液学杂志,2016,37(9):742-746.[5]Wechalekar AD,Schonland SO,Kastritis E,et al.A European collaborative study of treatment outcomes in346patients with cardiac stageⅢAL amyloidosis.Blood, 2013,121(17):3420-3427.。

心肌淀粉样变的分型

心肌淀粉样‎变的分型心肌淀粉样‎变分为以下‎5种类型。

1. 原发型心肌‎淀粉样变（轻链型）为最常见的‎心肌淀粉样‎变，是由于单克‎隆轻链（λ或κ）浓度增高所‎致，该患者的血‎和尿无单克‎隆轻链增高‎，骨髓浆细胞‎形态和比例‎正常，因此可除外‎该病。

2. 继发型心肌‎淀粉样变是‎由淀粉样A‎蛋白在心肌‎沉积所致的‎一类疾病，非常少见，主要继发于‎慢性感染、肿瘤或自身‎免疫性疾病‎。

该患者已经‎除外了上述‎疾病，因此可除外‎继发型心肌‎淀粉样变。

3. 老年性心肌‎淀粉样变是‎由于甲状腺‎素转运蛋白‎（TTR）在心肌异常‎沉积所致，主要见于8‎0岁以上患‎者，60岁以下‎罕见。

本患者年仅‎35岁，因此不考虑‎老年性心肌‎淀粉样变的‎诊断。

4. 血透相关性‎心肌淀粉样‎变见于长期‎血透患者。

由于透析不‎能清除血液‎中的β2微‎球蛋白，异常升高的‎β2微球蛋‎白沉积在心‎脏导致该病‎形成。

该患者无血‎透史，因此可除外‎该病。

5. 遗传性心肌‎淀粉样变相‎对常见于青‎年人，是由于编码‎T TR基因‎突变，导致功能异‎常的TTR‎在心脏沉积‎所致。

根据该患者‎的病史，遗传性心肌‎淀粉样变的‎可能性极大‎，进一步的T‎T R基因检‎查有助于明‎确病因学诊‎断。

心肌淀粉样‎变并发症的‎诊治心肌淀粉样‎变可导致心‎力衰竭、猝死和血栓‎栓塞等并发‎症。

既往研究发‎现，心肌淀粉样‎变患者，特别是合并‎心房颤动者‎，其心腔内血‎栓形成率较‎高，抗凝治疗具‎有保护作用‎。

该患者在住‎院期间咯鲜‎血，同时存在巨‎大双房和持‎续心房颤动‎，肺通气-灌注显像提‎示肺栓塞高‎度可疑，经抗凝治疗‎后，患者的胸闷‎等临床症状‎减轻，因此肺栓塞‎诊断成立。

该患者应坚‎持长期华法‎林抗凝治疗‎，以使国际标‎准化比值（INR）达到2~3为宜。

该患者在住‎院期间突发‎意识丧失，大动脉搏动‎消失，心电监护明‎确室性心动‎过速，经心肺复苏‎成功。

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・标准与规范・表１淀粉样变性的主要类型疾病种类前体蛋白（淀粉样蛋白）分布受累组织或器官ＡＬ型淀粉样变性单克隆免疫球蛋白轻链系统性或局限性肾、心脏、胃肠道、肝、脾、神经组织、软组织、甲状腺、肾上腺ＡＨ型淀粉样变性单克隆免疫球蛋白重链系统性或局限性罕见，少数报道病例以肾损害为主ＡＡ型淀粉样变性血清淀粉样Ａ蛋白系统性肾、肝、胃肠道、脾、自主神经系统、甲状腺纤维蛋白原Ａα淀粉样变性（遗传性）突变的纤维蛋白原Ａα链（ＡＦｉｂ）系统性肾、肝、脾、高血压常见，肾损害以肾小球为主载脂蛋白ＡⅠ淀粉样变性（遗传性）突变的载脂蛋白ＡⅠ系统性肾（间质沉积为主）、肝、心脏、皮肤、喉载脂蛋白ＡⅡ淀粉样变性（遗传性）突变的载脂蛋白ＡⅡ系统性肾（间质沉积为主）、肝、脾、肺溶菌酶型淀粉样变性（遗传性）突变的溶菌酶突变体（ＡＬｙｓ）系统性肾、肝、脾、胃肠道、淋巴结甲状腺激素结合蛋白淀粉样变性（遗传性）突变的甲状腺激素结合蛋白系统性周围神经系统、心脏、玻璃体浑浊，肾受累不典型芬兰裔淀粉样变性（遗传性）突变的凝溶胶蛋白（ＡＧｅｌ）系统性脑神经、角膜格子样营养不良脑血管淀粉样变性（遗传性）突变的胱抑素Ｃ（ＡＣｙｓ）系统性脑血管为主，亦可见于皮肤、淋巴结、脾、睾丸、下颌下腺和肾上腺皮质老年性系统性淀粉样变性野生型甲状腺转运蛋白系统性心脏、软组织白细胞趋化因子２淀粉样变性白细胞趋化因子２局限性肾ＤＯＩ：１０．３７６０／ｃｍａ．ｊ．ｉｓｓｎ．０３７６－２４９１．２０１６．４４．００２通信作者：刘志红，２１００１６南京总医院肾脏科国家肾脏疾病临床医学研究中心，Ｅｍａｉｌ：ｌｉｕｚｈｉｈｏｎｇ＠ｎｊｕ．ｅｄｕ．ｃｎ系统性轻链型淀粉样变性诊断和治疗指南中国系统性淀粉样变性协作组国家肾脏疾病临床医学研究中心淀粉样变性（ａｍｙｌｏｉｄｏｓｉｓ）是由于淀粉样蛋白沉积在细胞外基质，造成沉积部位组织和器官损伤的一组疾病，可累及包括肾、心脏、肝、皮肤软组织、外周神经、肺、腺体等多种器官及组织。

其中系统性轻链（ＡＬ）型淀粉样变性是临床最常见的一种系统性淀粉样变性。

随着我国人口老龄化和环境致病因素的加剧，ＡＬ型淀粉样变性的发病率也呈现出逐年升高的趋势［１］。

此类患者临床表现为多器官受累，病情重，进展快，治疗困难，病死率高。

目前我国尚缺乏规范的ＡＬ型淀粉样变性诊断和治疗方案。

近年来国际上陆续发表了一些关于本病的诊治指南，其中以英国血液病学会标准委员会制定的ＡＬ型淀粉样变性诊治指南和美国梅奥诊所制定的ＡＬ型淀粉样变性治疗指南最具代表性。

中国系统性淀粉样变性协作组在借鉴上述国际指南的基础上，结合国内临床实践，制定了本指南。

一、疾病定义及分类１．定义：ＡＬ型淀粉样变性是由单克隆免疫球蛋白轻链错误折叠形成淀粉样蛋白，并沉积于组织器官，造成组织结构破坏、器官功能障碍并进行性进展的疾病，主要与克隆性浆细胞异常增殖有关，少部分与淋巴细胞增殖性疾病有关。

淀粉样蛋白具有如下特点：刚果红染色呈砖红色，偏振光显微镜下呈现出苹果绿色双折光；电镜下表现为直径８～１４ｎｍ、无分支、排列紊乱的纤维丝状结构；Ｘ线衍射显微镜下可见其β片层结构［２］。

２．分类：淀粉样蛋白种类繁多，目前已发现的淀粉样蛋白有３０余种［３］。

依据淀粉样纤维丝形成的前体蛋白类型，可将淀粉样变性分为ＡＬ型淀粉样变性、淀粉样Ａ蛋白（ＡＡ）型淀粉样变性、遗传性淀粉样变性等主要类型（表１）［４］。

二、诊断标准１．临床表现：如有下述情况临床应注意ＡＬ型淀粉样变性的可能：（１）中老年患者；（２）出现大量蛋白尿或表现为肾病综合征，蛋白尿以白蛋白尿为其特点；（３）多不伴血尿；（４）易出现低血压尤其是体位性低血压，或既往高血压而近期血压正常或偏低；（５）严重肾功能衰竭时仍存在肾病综合征；（６）肾体积增大，即使慢性肾功能衰竭终末期，肾体积也无明显缩小；（７）左心室肥厚，不伴高血压或左心室万方数据高电压；（８）不明原因Ｎ端脑钠肽前体（Ｎ－ｔｅｒｍｉｎａｌＢ－ｔｙｐｅｎａｔｒｉｕｒｅｔｉｃｐｅｐｔｉｄｅ，ＮＴ－ｐｒｏＢＮＰ）升高。

此外，非缺血性心肌病变伴或不伴充血性心力衰竭、肝增大伴碱性磷酸酶的显著升高、膀胱或肠道功能不全的自主神经病变、假性肠梗阻和腹泻与便秘交替、眶周紫癜、舌体和腺体增大等表现也应高度怀疑淀粉样变性。

２．组织学诊断标准：ＡＬ型淀粉样变性组织病理诊断如下：（１）刚果红染色阳性，高锰酸钾预处理后仍为阳性，在偏振光下呈苹果绿色双折光；（２）免疫球蛋白游离轻链（κ、λ）抗体免疫组化或免疫荧光检查结果为单一轻链阳性；（３）电镜下可见细纤维状结构，无分支，僵硬，排列紊乱。

表２ＡＬ型淀粉样变性器官受累诊断标准［８］受累器官诊断标准肾２４ｈ尿蛋白定量＞０．５ｇ／ｄ，以白蛋白为主心脏心脏超声平均心室壁厚度＞１２ｍｍ，排除其他心脏疾病；或在没有肾功能不全及心房颤动时ＮＴ－ｐｒｏＢＮＰ＞３３２ｎｇ／Ｌ肝无心衰时肝上下径（肝叩诊时锁骨中线上量得的肝上界到肝下界的距离）＞１５ｃｍ，或碱性磷酸酶大于正常值上限的１．５倍神经系统外周神经：临床出现对称性的双下肢感觉运动神经病变自主神经：胃排空障碍，假性梗阻，非器官浸润导致的排泄功能紊乱胃肠道直接活检证实并有相关症状肺直接活检证实并有相关症状；影像学提示肺间质病变软组织舌增大，关节病变、跛行、皮肤病变、肌病（活检或假性肥大）、淋巴结、腕管综合征注：ＮＴ－ｐｒｏＢＮＰ：Ｎ端脑钠肽前体活检部位的选择：可以从出现症状的组织（如肾）中或容易取得的组织（如皮下脂肪、骨髓、唾液腺）中取得诊断性活检样本。

从有症状的器官中取得的活检样本的诊断阳性率高于从易得组织中取得的样本。

腹部脂肪抽吸是获取组织行刚果红染色最简单易行的方法，但阴性结果并不能排除淀粉样变性。

有症状的器官活检的阳性率＞９５％，脂肪为７５％～８０％，而骨髓仅为５０％～６５％［５］。

国内有研究数据表明，联合皮肤脂肪和直肠黏膜活检，诊断ＡＬ型淀粉样变性的阳性率与肾活检一致，在有肾活检禁忌的患者中可考虑上述部位的活检［６］。

３．疾病分型及分期：根据组织病理结果中单克隆轻链沉积的类型，可将ＡＬ型淀粉样变性分为λ轻链型和κ轻链型。

临床上以λ轻链型为主，λ轻链型约占ＡＬ型淀粉样变性的８０％。

κ轻链型患者更容易出现肝受累，肾功能不全患者的比例也更高［７］。

对疾病进行分期有助于患者的预后。

目前常用的分期系统有美国梅奥分期系统和肾脏分期系统（表５）。

梅奥分期系统主要基于肌钙蛋白Ｔ（ｔｒｏｐｏｎｉｎＴ，ＴｎＴ）及ＮＴ－ｐｒｏＢＮＰ２种心肌标志物，２０１２年修订版中又增加了血清受累轻链和非受累轻链差值（ｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅｂｅｔｗｅｅｎｔｈｅｉｎｖｏｌｖｅｄａｎｄｕｎｉｎｖｏｌｖｅｄｌｉｇｈｔｃｈａｉｎ，ｄＦＬＣ）。

梅奥分期系统目前已在临床中广泛使用。

肾分期系统有助于判断患者进展至终末期肾功能衰竭的风险。

４．判断器官受累的标准：ＡＬ型淀粉样变性的主要器官受累诊断标准见表２。

规范的ＡＬ型淀粉样变性的诊断应包括轻链类型、疾病分期和受累器官等信息。

三、实验室检查项目ＡＬ型淀粉样变性是一种全身系统性疾病，必须对患者进行全面的评价（表３）。

其中必查项目为所有ＡＬ型淀粉样变性患者需接受的检查项目，选查项目为根据ＡＬ型淀粉样变性患者病情特点而选择进行。

四、疾病危险分层及预后判断随着化疗方案的改进和支持治疗水平的提高，ＡＬ型淀粉样变性患者的中位生存期已从２０世纪９０年代的１～２年延长至５年以上［３］。

明确诊断后，只有５％～３０％的ＡＬ型淀粉样变性患者生存期≥１０年。

过去４０年中，患者在确诊１２个月内的病死率在３０％～４０％，此部分最严重的患者的总体生存期（ｏｖｅｒａｌｌｓｕｒｖｉｖａｌ，ＯＳ）提高幅度有限。

目前发现与ＡＬ型淀粉样变性患者预后相关的危险因素可分为两类：一类与靶器官损伤有关，另一类与浆细胞病变相关，具体指标见表４［９］。

ＡＬ型淀粉样变性的预后差异很大，在众多的预后标志物中，心脏受累程度对预后的影响大于其他任何器官［１０］。

目前将可溶性心脏生物标志物作为ＡＬ型淀粉样变性患者分期的方法已得到广泛认可。

最常用的生物标志物包括ＴｎＴ和ＮＴ－ｐｒｏＢＮＰ。

肌钙蛋白Ｉ（ＴｎＩ）、Ｂ型钠尿肽（ｂｒａｉｎｎａｔｒｉｕｒｅｔｉｃｐｅｐｔｉｄｅ，ＢＮＰ）和高敏感性ＴｎＴ也有确切的预后价值［１１－２０］。

目前临床常用的分级系统见表５，其中梅奥分期系万方数据表３ＡＬ型淀粉样变性的检查项目项目具体内容必查项目血液检查血常规、肝肾功能（包括白蛋白、乳酸脱氢酶、碱性磷酸酶、胆红素、肌酐、尿酸）、电解质、凝血功能、血清蛋白电泳（包括Ｍ蛋白含量）、免疫固定电泳、血清免疫球蛋白定量、肌钙蛋白、ＮＴ－ｐｒｏＢＮＰ、血清游离轻链尿液检查尿常规、尿蛋白定量、尿免疫固定电泳、２４ｈ尿轻链骨髓检查骨髓细胞学涂片分类、骨髓活检（刚果红染色）、骨髓免疫组化（建议应包括针对如下分子的抗体：ＣＤ５、ＣＤ１９、ＣＤ２３、ＣＤ２５、ＣＤ２０、ＣＤ３８、ＣＤ５６、ＣＤ１３８、κ轻链、λ轻链）组织病理刚果红染色及偏振光检查、淀粉样变性分型相关检查影像学检查胸部Ｘ线平片、头颅及骨盆Ｘ线平片其他心电图、心脏超声、腹部超声选查项目血液检查Ⅹ因子水平、血栓弹力图、β－２微球蛋白骨髓检查流式细胞术及荧光原位杂交检查影像学检查ＣＴ检查、心脏ＭＲＩ检查、ＰＥＴ－ＣＴ其他２４ｈ动态心电图、神经肌电图、质谱分析、血清淀粉样蛋白Ｐ物质扫描、免疫电镜注：ＮＴ－ｐｒｏＢＮＰ：Ｎ端脑钠肽前体表４ＡＬ型淀粉样变性预后相关的因素靶器官损伤浆细胞负荷／生物学ＮＴ－ｐｒｏＢＮＰ，肌钙蛋白血清ＦＬＣ水平ＰＳ，ＮＹＨＡ分级，运动性晕厥浆细胞负荷收缩压＜１００ｍｍＨｇ细胞遗传学特点碱性磷酸酶，胆红素，吸收不良血液学缓解情况ｅＧＦＲ＜５０ｍｌ・ｍｉｎ－１・（１．７３ｍ２）－１，２４ｈ尿蛋白＞５ｇ注：ＮＴ－ｐｒｏＢＮＰ：Ｎ端脑钠肽前体；ＰＳ：体能状态；ＮＹＨＡ：纽约心脏病学会；ｅＧＦＲ：估算的肾小球滤过率；ＦＬＣ：游离轻链；１ｍｍＨｇ＝０．１３３ｋＰａ表５ＡＬ型淀粉样变性的分期系统分期系统标志物及阈值分期预后标准梅奥分期［１２］（１）ＮＴ－ｐｒｏＢＮＰ＞３３２ｎｇ／Ｌ（２）ＴｎＴ＞０．０３５μｇ／Ｌ或ＴｎＩ＞０．０１ｇ／Ｌ）Ⅰ期：指标均低于阈值Ⅱ期：１个指标高于阈值Ⅲ期：２个指标均高于阈值Ⅰ期：中位生存期≥２６个月Ⅱ期：中位生存期１１～４９个月Ⅲ期：中位生存期４～６个月严重心脏受累患者的欧洲分期［２２］梅奥分期Ⅲ期患者增加：（１）收缩压＜１００ｍｍＨｇ（２）ＮＴ－ｐｒｏＢＮＰ＞８５００ｎｇ／ＬⅢａ期：没有高危因素Ⅲｂ期：有１个高危因素Ⅲｃ期：有２个高危因素Ⅲａ期：中位生存期２６个月Ⅲｂ期：中位生存期６个月Ⅲｃ期：中位生存期３个月梅奥分期修订版［２３］（１）ＮＴ－ｐｒｏＢＮＰ＞１８００ｎｇ／Ｌ（２）ＴｎＴ＞０．０２５μｇ／Ｌ（３）ｄＦＬＣ＞１８０ｍｇ／ＬⅠ期：指标均低于阈值；Ⅱ期：１个指标高于阈值Ⅲ期：２个指标高于阈值Ⅳ期：３个指标均高于阈值Ⅰ期：中位生存期９４个月Ⅱ期：中位生存期４０个月Ⅲ期：中位生存期１４个月Ⅳ期：中位生存期６个月肾分期［２４］（１）ｅＧＦＲ＜５０ｍｌ・ｍｉｎ－１・（１．７３ｍ２）－１（２）尿蛋白＞５ｇ／２４ｈⅠ期：ｅＧＦＲ高于同时尿蛋白低于阈值Ⅱ期：ｅＧＦＲ低于或尿蛋白高于阈值Ⅲ期：ｅＧＦＲ低于同时尿蛋白高于阈值Ⅰ期：２年内进展至透析的风险为０～３％Ⅱ期：２年内进展至透析的风险为１１％～２５％Ⅲ期：２年内进展至透析的风险为６０％～７５％注：ＮＴ－ｐｒｏＢＮＰ：Ｎ端脑钠肽前体；ＴｎＴ：肌钙蛋白Ｔ；ＴｎＩ：肌钙蛋白Ｉ；ｄＦＬＣ：血清受累轻链和非受累轻链差值；ｅＧＦＲ：估算的肾小球滤过率统临床应用最广，建议临床优先使用梅奥２０１２分级系统。