卡维地洛治疗舒张性心力衰竭研究进展

中国心血管杂志２００８年ｌ０月第１３卷第５期　

卡维地洛治疗舒张性心力衰竭研究进展　

郑晔　李永星　刘刚　刘超　韩立宪　刘坤申　・３７７・　

【摘要】　舒张性心力衰竭是目前研究的热点，卡维地洛是肾上腺素能ｐ受体拈抗剂，其强大的抗氧化效　

应、抑制胶原沉积作用、拮抗神经内分泌因子以及抑制心室重构等作用使其存舒张性心力衰竭防治中具有很好的　应用前景。　【关键词】　一　力衰竭，充血性；　肾　腺素能１３受体拈抗剂　

１９８４年Ｄｏｕｇｈｅｒｔｙ等首次报道一组左室收缩功　

能正常的充血性心力衰竭（ｃｏｎｇｅｓｔｉｖｅ　ｈｅａｒｔ　ｆａｉｌｕｒｅ，　

ＣＨＦ）的患者以来，单纯心室舒张功能障碍导致的心　

力衰竭即舒张性心力衰竭（ｄｉａｓｔｏｌｉｃ　ｈｅａｒｔ　ｆａｉｌｕｒｅ，　

ＤＨＦ）已成为以后研究的热点。研究表明，在ＣＨＦ　

患者中，大约１／３表现为单纯性ＤＨＦ，其余２／３则表　

现为收缩性心力衰竭（ｓｙｓｔｏｌｉｃ　ｈｅａｎ　ｆａｉｌｕｒｅ，ＳＨＦ）或　

合并不同程度ＤＨＦ的混合性心力衰竭。ＤＨＦ往往　

发生于ＳＨＦ之前，早期检出和积极防治ＤＨＦ有可　

能减少晚期混合性心力衰竭的发病率。下面就　

ＤＨＦ发病机制及卡维地洛在治疗舒张性心力衰竭　

的应用进展作一综述。　

１　ＤＨＦ的定义　

ＤＨＦ是指在心室收缩功能正常的情况下　

（ＬＶＥＦ＞５０％），心室松弛性和顺应性减低使心室充　

盈量减少和充盈压升高…，从而导致肺循环和体循　

环淤血的综合征。按照这一定义，ＤＨＦ应包括左室　

和右室ＤＨＦ，但由于目前右室ＤＨＦ研究甚少，所谓　

ＤＨＦ均指左室ＤＨＦ。　

２　ＤＨＦ的发病机制　

２．１心肌弛缓障碍　

２．１．１　钙浓度及钙转运的异常近年来，细胞内游　

离钙在信号转导中的作用日益受到重视，ｃａ　是影　

基金项目：河北省自然科学基金（Ｃ２００５０００６９８）　作者单位：０６１（１ｔ３１河北沧州市中心医院心内…科（郑哗、李永　星、韩立宪）；河北医科大学第一医院心内一科（刘　刚、刘超、刘坤申）　作者简介：郑哗（１９７６一），男，硕士，主治医师，主要从事心血管　疾病的研究。　通讯作者：刘坤申，电子信箱：ｌｉｕｋｓ＠ｊＹＹＹ．ｃｏｒｎ．ｅｎ　响和决定许多细胞反应的独立的第二信使，ｃａ“超　

负荷或信号转导失常可导致一系列病理过程。研究　

证明，ＤＨＦ时心肌细胞内存在ｃａ“超负荷，这对于　

ＤＨＦ的发生和发展可能起着重要的作用。　

心肌收缩后舒张能力的重新建立取决于细胞内　

的低ｃａ　浓度（＜１０　ｍｍｏＬ／Ｌ），这主要依赖于钙　

泵对胞浆内Ｃａ　的再摄取。目前已发现５种钙泵　

亚型，它们由不同的３个基因所编码（ＳＥＲＣＡ１，　

ＳＥＲＣＡ２，ＳＥＲＣＡ３），心肌主要表达ＳＥＲＣＡ２ａ亚型。　

ＤＨＦ动物模型和临床研究表明ＳＲ　Ｃａ¨．ＡＴＰａｓｅ活　

性及其ＳＥＲＣＡ２ａ　ｍＲＮＡ水平和蛋白质的表达均减　

低，由于肌浆网钙泵活性减低，Ｃａ　一ＡＴＰａｓｅ对胞　

浆内ｃａ¨的摄取下降，使细胞内ｃａｈ超负荷，心肌　

细胞不能有效地舒张，从而引起ＤＨＦ　。　

２．１．２能量代谢异常肌丝收缩蛋白包括粗肌丝　

的肌凝蛋白和细肌丝的肌动蛋白。心肌舒张时，肌　

凝蛋白与肌动蛋白分离、ｃａｎ和肌钙蛋白Ｃ（ＴｎＣ）　

解偶联、肌浆网将Ｃａ　主动分离均需要ＡＴＰ酶的水　

解。这一过程，以及与这一过程有关的肌丝蛋白和　

ＡＴＰ酶的任何改变都会影响心肌的舒张功能。因　

此，心肌舒张是一个消耗能量的过程。要维持正常　

的舒张功能，ＡＴＰ水解产物必须保持在一个较低的　

水平，产生一个相对适当的ＡＤＰ／ＡＴＰ比例。当　

ＡＤＰ和磷酸（Ｐｉ）的浓度增高，或ＡＤＰ／ＡＴＰ相对比　

例增高时，会出现舒张功能不全。磷酸肌酶的降低　

会限制ＡＤＰ转化为ＡＴＰ，导致能量代谢的异常。　

２．２心肌僵硬度增加　

２．２．１　心肌细胞的骨架异常　心肌细胞的骨架蛋　

白由微管，中间肌丝（ｄｅｓｍｉｎ），微肌丝（肌动蛋白）　

和细胞浆内蛋白（肌联蛋白，伴肌动蛋白，Ｍ．蛋白）　

组成　研究已发现，一些骨架蛋白的改变可影响舒　

张功能。如同型肌联蛋白（ｔｉｔｉ

ｎ）的改变可改变心肌　・３７８・　

的舒张功能和心肌的僵硬度。当心肌收缩时，ｔｉｔｉｎ　

抑制，储存能量，当心肌舒张时肌联蛋白象弹簧一样　

伸张，消耗能量，提供动力使心肌恢复初始长度。但　

ｔｉｔｉｎ在舒张期的伸张受一定的限制，这可保护心肌　

细胞的过度拉长。在晚期扩张型心肌病的实验动物　

中发现，肌联蛋白的同型异构体和分布发生改变，并　

引起心肌僵硬度增加　。肌联蛋白有两种同型异　

构体Ｎ２Ｂ、Ｎ２ＢＡ。Ｎ２ＢＡ的顺应性较好，Ｎ２Ｂ的僵　

硬度较高，在扩张性心肌病动物模型中可以发现，　

Ｎ２Ｂ的表达率较高　Ｊ。同样，在一些压力负荷模　

型，也观察到了微管的密度和分布发生异常，伴心肌　

细胞僵硬度增加，当通过物理或化学作用将微管解　

聚合后可将异常的舒张功能改善。　

２．２．２间质胶原重构　Ｉ型和Ⅲ型胶原是细胞外　

基质中的主要结构蛋白，成纤维细胞中含有负责Ｉ　

型和Ⅲ型胶原基因表达的ｍＲＮＡ。表型丰富和功能　

多样的类成纤维细胞在病理状态下出现，并与胶原　

更新有关。心肌僵硬度与胶原纤维相对于心肌细胞　

的数量和排列方式，Ｉ型和Ⅲ型胶原的比例以及胶　

原的横向连接程度有关。心肌纤维化包含了巨噬细　

胞激活、成纤维细胞过度表达、胶原更新及构成比改　

变等一系列过程，在ＤＨＦ发生发展中起重要作用。　

多项研究提示ＤＨＦ时存在以巨噬细胞为主的炎症　

因子激活，巨噬细胞可分泌基质金属蛋白酶　

（ＭＭＰ），增加基质胶原蛋白的降解，由此继发纤维　

增生修复，促进间质胶原重构，心肌僵硬度增加，舒　

张功能障碍进一步恶化。ＭＭＰ的内源性组织抑制　

物（ＴＩＭＰ），正常情况下其表达活性与ＭＭＰ保持动　

态平衡，共同调控基质胶原蛋白的合成及降解；ＤＨＦ　

时ＴＩＭＰ的ｍＲＮＡ表达下调，活性降低，具体机制尚　

需深入探讨…。　

２．３神经递质和内皮功能的激活　

急性和长期神经递质和内皮功能的激活能引起　

舒张功能的改变。肾素．血管紧张素．醛固酮系统　

（ＲＡＳ）的长期激活已证明可增加细胞外基质中胶原　

纤维的含量和心肌僵硬度。ＲＡＳ的慢性激活引起　

的ＥＣＭ（细胞外基质）增加、心肌肥厚，是导致心室　

僵硬度增加和心室舒张功能障碍的最重要因素，它　

还可通过引起血压增高，增加心脏后负荷而加重心　

室舒张功能损害。阻断ＲＡＳ系统可预防或逆转胶　

原纤维的这种增加，并可减轻心肌的僵硬度。　

在ＤＨＦ的进展中神经激素起着至关重要的作　

用，它能激活交感神经系统，使ｔ３肾上腺素能神经　Ｃｈｉｎｅｓｅ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ　Ｍｅｄｉｅｉｎｅ．Ｏｃｔｏｂｅｒ　２０ｏ８．Ｖ０１．１３．Ｎｏ．５　

释放去甲肾上腺素显著提高，而长期的交感神经刺　

激能使Ｂ肾上腺素能受体系统对儿茶酚胺呈进行　

性减敏，１３受体下调（主要是Ｂｌ受体），从而导致心　

肌收缩和舒张功能下降。　

有动物实验证明，Ｂ２受体有增加心肌基质增殖　

的作用，通过转染　２受体基因到小鼠心肌，就会发　

生心肌间质纤维化　ｊ。从而证实了１３受体阻滞剂　

对于心室重构的直接抑制作用。另外，儿茶酚胺引　

起的心肌细胞凋亡与自由基氧化作用也是促进　

ＤＨＦ发生与发展的重要机制。　

３卡维地洛治疗舒张性心力衰竭的可能机制　

卡维地洛（ｃａｒｖｅｄｉｏｌｏ）作为第三代１３受体阻滞　

剂，具有以下特点：（１）对ｐｌ、Ｂ２受体均有阻滞作　

用，属非心脏选择性１３阻滞剂；（２）对ｄｌ受体也有　

阻滞作用；（３）无内源性拟交感性；（４）有抗自由基、　

抗氧化损伤作用。因此，卡维地洛扩血管作用比其　

他Ｂ阻滞剂更突出；能降低心率和心肌收缩力来减　

少心肌耗氧量，但不引起反射性心动过速。近年来，　

卡维地洛及其许多代谢物的抗氧化效应和心肌保护　

作用引起了普遍的关注。　

３．１卡维地洛是ｐｌ、Ｂ２、０【ｌ受体阻断剂　

卡维地洛对心肌表面的Ｂ１、ｐ２受体均有阻断　

作用，因此更能降低肾上腺素能活性，更能减少交感　

神经系统激活以及　２受体对心肌纤维化和心室重　

构的不良影响。心力衰竭时，心肌细胞膜表面的Ｂ　

受体总数下调，表现为Ｂ１受体数量和密度明显减　

少，ｐ２受体总数不变但功能异常，因ｐ１、ｐ２受体都　

使儿茶酚胺对心肌产生毒性，故尤其对于衰竭心脏，　

Ｂｌ、Ｂ２受体阻滞剂（卡维地洛）比Ｂｌ受体阻滞剂　

（美托洛尔）ｐ受体上调作用更强，有更好的长期疗　

效。同时该药阻断０１受体，使平滑肌松弛，血管扩　

张，外周阻力下降，因而在用药初期不会过度抑制心　

肌，并可改善心肌功能。美国卡维地洛治疗心力哀　

竭试验研究计划（ＵＳＣＰ）研究表明，卡维地洛可显著　

提高心衰患者左室射血分数，减少心衰住院和死亡　

的联合终点。卡维地洛降低合并糖尿病心衰患者的　

病死率作用更加明显，且未发现对血糖有不利影响。　

３．２钙拮抗作用　

卡维地洛可抑制钙向细胞内流，减慢房室传导，　

延长有效不应期，降低心肌收缩力，减少心脏做功和　

心肌耗氧。高浓度的卡维地洛具有钙通道阻滞作　

用，能够减轻过度钙负荷对心肌的损害，减少心脏作　中国心血管杂志２００８年１０月第ｌ３卷第５期　

功和心肌耗氧量　。对切断脊髓的大鼠，卡维地洛　

能抑制钙通道激动剂诱发的血管加压反应，本药在　

离体犬动脉能抑制因高钾和钙通道激动剂　

ＢＡＹＫ８６４４引起的血管收缩反应，其在局部血管诱　

发的扩血管效应主要是通过钙拮抗作用而实现　”　。　

有人研究卡维地洛钙离子转移作用和在心血管平滑　

肌细胞Ｌ型钙通道的拮抗作用，与美托洛尔比较，　

卡维地洛不抑制钙离子的释放，但是明显抑制钙的　

浓度增加。在通道关闭状态，卡维地洛可以抑制Ｌ　

型钙通道浓度，而与通道的当前状态无关，这一作用　

可能参与了血管舒张和阻止细胞增殖过程。　

３．３卡维地洛抑制胶原沉积作用　

在大鼠心肌梗死后的长期治疗中，卡维地洛与　

相同剂量的美托洛尔比较，仪能抑制非梗死部位胶　

原含量的增加、抑制心肌重塑。张军等　！在大鼠心　

肌梗死模型中应用卡维地洛发现，非梗死区心肌胶　

原的含量比对照组减少，而且心肌Ｉ型和Ⅲ型胶原　

蛋白的比值也有所下降，说明卡维地洛可抑制心肌　

梗死后胶原纤维的增生或减少胶原沉积。可能由于　

降低了局部心肌组织中ＡｎｇⅡ及醛固酮水平，从而　

减少了对胶原的刺激。　

３．４卡维地洛抗凋亡作用　

凋亡被认为是缺血和非缺血性心肌病心肌细胞　

死亡的形式。多种因素均能刺激凋亡。推测心力衰　

竭时氧自由基诱导凋亡的两种可能机制　：（１）激　

活ＮＯ合成酶（ｉＮＯＳ）、细胞因子、凋亡信号等；（２）　

激活ＳＡＰＫ，后者激活特定的转录子（ｃ２Ｊｕｎ和　

ＡＴＦ２１），通过级联反应导致凋亡。卡维地洛能抑制　ＳＡＰＫ激活和ＮＦＫＢ激活，抑制ＤＮＡ　ｌａｄｄｅｒ形成，抑　

制凋亡；凋亡和心肌肥大是心室重塑的必经过程，卡　

维地洛的抗凋亡作用势必影响心室的重塑过程。　

３．５抗氧化作用　

心力衰竭时氧自由基生成增多，氧自由基可直　

接损伤心肌细胞及其超微结构，促进心室重构、加重　

血管阻力，从而加速心力衰竭进程。卡维地洛具有　

强抗氧化作用。Ｍａｔｓｕｄａ等¨　发现，卡维地洛能清　

除氧自由基活性，从而增进ＤＨＦ患者内皮细胞依赖　

性舒张功能（ＦＭＤ），对改善ＤＨＦ患者的心功能有　

一定作用。Ｎｏｇｕｃｈｉ等¨　ｊ通过测定含氮化合物与细　

胞膜上的Ｆｅ“含量，证实卡维地洛可抑制脂质过氧