中华胃肠外科杂志2015年10月第18卷第10期ChinJGastrointestSurg,October2015,Vol.18,No.10
DOI：10.3760/cma.j.issn.1671-0274.2015.10.004作者单位：710032西安,第四军医大学西京医院消化病院通信作者：王新,Email：wangx@fmmu.edu.cn【摘要】进展期胃癌的治疗模式目前主要是以胃癌D2根治性切除手术为主的综合治疗,其中胃癌围手术期化疗已得到临床医师的广泛重视。已有多项大型临床试验证实,胃癌D2根治术后辅助化疗可显著改善患者生存,但手术前后的联合化疗和术后辅助放疗的治疗作用尚存争议。在此基础上,国内外研究者设计了多项临床试验,期望能更好地寻找目标人群,优化治疗方案。同时,对于胃癌分子标志物的深入研究和基于胃癌基因图谱研究结果的新分子分型的出现,将会有助于对胃癌患者进行个体化围手术期化疗方案的制订,从而尽可能地改善患者生活质量,延长生存时间。【关键词】胃肿瘤；外科手术；围手术期化疗CurrentstatusandresearchprogressofperioperativechemotherapyinadvancedgastriccancerLiuNa,WangXin.XijingHospitalofDigestiveDiseases,XijingHospital,TheFourthMilitaryMedicalUniversity,Xi＇an710032,ChinaCorrespondingauthor：WangXin,Email：wangx@fmmu.edu.cn【Abstract】Recentlythestandardtreatmentforadvancedgastriccanceristhemultimodaltherapiesassociatedwithcompletesurgicalresectionofcancer﹙D2dissection)andnowmoreandmoreclinicalattentionshavebeenpaidtochemotherapy.IthasbeenconfirmedbyseveralrandomizedphaseⅢclinicaltrialsthatadjuvantchemotherapyafterD2dissectioncansignificantlyimprovepatients＇survival.Butitisstillindebatethatperioperativechemotherapy﹙adjuvantandneoadjuvant)andpostoperativeradiotherapycanreallybringsurvivalbenefitsforgastriccancerpatientswhoreceivedcurativeD2dissections.Basedonthesequestions,investigatorsdesigneddifferentongoingclinicaltrialsinordertodefinesubsetsofpatientswhowillmorelikelybenefitfromspecifictherapiesandoptimizetheregimensandsequence.Meanwhile,alongwiththedeepresearchofgastriccancerbiomarkersandintroductionofnovelmolecularsubtypesofgastriccancerbasedoncancergenomeatlasproject,personalizedorindividualchemotherapytreatmentwillcomeintorealityforimprovingsurvivalandhavingbetterlifequalityforgastriccancerpatients.【Keywords】Stomachneoplasms；Surgicalprocedures；Perioperativechemotherapy胃癌是我国最常见的恶性肿瘤之一,患者就诊时的肿瘤分期是决定预后的关键。但在临床实际工作中,多数患者就诊时已处于进展期,5年生存率低。目前,进展期胃癌的治疗模式主要是以D2根治术为主的综合治疗,即围绕手术辅以化疗、放疗、免疫治疗、中药治疗和营养治疗等。其中,围手术期化疗疗效显著,日益得到临床医师的重视和广泛应用。一、围手术期化疗的研究现状广义的围手术期化疗包括术前新辅助化疗、术后辅助化疗以及联合新辅助化疗的手术前后化疗。目前,尚无高级别的循证医学临床试验结果支持进展期胃癌患者可仅仅进行术前新辅助化疗,而不联合术后化疗。1.术前和术后联合化疗：2006年发表在新英格兰医学杂志上的MAGIC临床试验,奠定了联合新辅助和辅助化疗的围手术期化疗在进展期胃癌综合治疗中的意义。时至今日其仍是美国国家综合癌症网﹙NationalComprehensiveCancerNetwork,NCCN)和英国国家卫生与临床优化研究所﹙NationalInstituteforHealthandClinicalExcellence,NICE)制定诊疗指南的高级别循证医学证据。这项著名的三期临床研究历经10年,纳入的胃食管癌患者主要来自英国,同时也包括荷兰、德国、巴西、新加坡和新西兰等多个国家；此研究随机将患者分为治疗组和单纯手术组,其中治疗组患者在手术前、后分别行3个周期的ECF方案化疗﹙表阿霉素、顺铂和氟尿嘧啶)；结果显示,术前新辅助化疗可以降低患者T和N分期,单纯手术组和治疗组患者的5年生存率分别为23%和36%,治疗组患者的5年生存率显著延长,死亡风险下降25%﹙HR=0.75,P=0.009)[1-2]。但值得注意的是,治疗组中有86%的患者完成了术前化疗方案,而仅42%的患者完成了术前和术后共6周期的化疗方案。随后报道的法国FFCD9703试验采用CF方案﹙顺铂联合氟尿嘧啶)进行围手术期化疗,结果显示,治疗组5年生存率为38%,显著•专题论坛•胃癌围手术期化疗的现状与进展刘娜王新
王新983中华胃肠外科杂志2015年10月第18卷第10期ChinJGastrointestSurg,October2015,Vol.18,No.10优于单纯手术组的24%﹙P=0.003),进一步证实了围手术期化疗可提高患者的5年生存率和R0切除率；但同样,FFCD9703试验中也只有48%的患者完成了术后化疗[3]。除此以外,两个临床试验还有一个很重要的共同特点,少于半数的入组患者接受了D2根治术。关于如何围绕D2根治术进行围手术期化疗还无规范,很多问题尚待解决,包括如何选择合适人群、如何进行术前精确分期、如何选择术前化疗方案、如何判定术前化疗疗效、新辅助有效后是否还需要联合术后辅助化疗、新辅助无效如何选择术后辅助治疗方案、是否可以引入靶向药物和基于D2根治术的围手术期化疗是否优于术后辅助化疗等[4]。2.术后辅助化疗：2007年发表的ACTS-GC研究第一次证实了进展期胃癌患者进行D2根治术后口服化疗药物替吉奥﹙S-1)可增加生存获益。这项在日本进行的三期随机对照临床研究共入组1059例Ⅱ期和Ⅲ期胃癌患者,术后替吉奥辅助化疗组3年总生存率为80.5%,显著优于单纯手术组的70.1%﹙P=0.002),辅助化疗组的死亡风险下降了32%﹙HR=0.68,P=0.003)[5]。2011年,此研究组更新了患者5年生存期的报告,结果显示,术后辅助化疗组5年总生存率为71.7%,仍显著优于单纯手术组﹙61.1%),进一步确认了这一结论[6]。然而,这一研究也有其局限性：﹙1)试验仅局限在日本进行,缺乏其他国家的研究证据；﹙2)亚组分析显示,替吉奥单药辅助化疗在ⅢB期胃癌患者中未达到显著差异；﹙3)辅助化疗组替吉奥术后服用1年是否时间过长。随后,以韩国为主并有中国参与的研究团队公布了CLASSIC研究的结果,此研究入组了1035例Ⅱ期和Ⅲ期胃癌患者,D2根治术后接受观察或进行XELOX方案﹙卡培他滨联合奥沙利铂)8个周期,随访62.4月；结果显示,术后辅助化疗组预测5年总生存率为78%,明显优于单纯手术组的69%,辅助化疗组的死亡风险下降34%﹙HR=0.66,P=0.0015)；特别值得强调的是,亚组分析显示,XELOX方案化疗对于ⅢB期胃癌患者也可带来显著的生存获益；这一研究结果进一步奠定了术后辅助化疗在进展期胃癌治疗中的地位[7]。这两项大型临床试验虽然均来自亚洲国家,但多项荟萃分析的结果同样证实了术后辅助化疗在全球范围内的有效性。2010年发表在美国医学会杂志的一篇荟萃分析进行了来自全球17个临床试验的3838例患者的个体化数据分析,结果显示,来自亚洲、欧洲和美国的临床试验无显著异质性,术后辅助化疗可降低18%的死亡风险﹙HR=0.82,P<0.001),患者接受辅助化疗后5年总生存率提高约6%；同时,这一生存获益可持续到术后10年[8]。目前,胃癌D2根治术后进行辅助化疗已成共识,具体方案选择根据患者年龄、身体耐受性、有无并发症和分期情况等个体化进行。一般来说,对于分期早和身体耐受性差的患者多考虑氟尿嘧啶单药,而对于分期晚以及术后复发和转移风险高的患者,更多考虑奥沙利铂和氟尿嘧啶的联合治疗方案[9]。3.术后辅助放化疗：美国的INT0116试验比较了胃癌术后给予氟尿嘧啶联合放疗与单纯手术之间的患者生存差异,结果显示,术后辅助放化疗组的中位生存期为36月,显著优于单纯手术组的27月﹙P=0.005),从而确立了该国术后放化疗的标准模式。然后,此研究中仅有少于10%的患者接受了胃癌D2清扫淋巴结手术,因此,仅能证明对采取D0或D1手术的胃癌患者术后放化疗有助于改善生存期,而胃癌D2根治术后是否需要联合放化疗尚存争议。随后的韩国大型三期临床试验ARTIST以接受胃癌D2根治术后的患者为研究对象,共纳入458例胃癌患者,随机分为辅助化疗组和辅助放化疗组,辅助化疗组患者接受术后6周期XP方案﹙卡培他滨联合顺铂),辅助放化疗组患者先接受2周期XP方案,随后进行卡培他滨单药同步放化疗,再继续接受2周期XP方案；7年的随访结果显示,两组患者无病生存期和总生存期相似,辅助放化疗未带来明确的生存获益。然而亚组分析结果显示,淋巴结阳性的患者和肠型患者中,辅助放化疗能显著延长无病生存期[10-12]。目前在我国,胃癌D2根治术后如何进行辅助放化疗尚存争议；如何选择放化疗受益人群、如何优化放化疗顺序和用药配伍、如何加强放疗期间的营养支持治疗以提高患者放疗的耐受性等问题,均需要更多有针对性的研究来指导临床实践。二、围手术期化疗的研究进展现有多项胃癌围手术化疗的临床研究正在进行,期望能解决上述问题。日本的三期临床试验JCOG0501研究﹙NCT00252161)计划入组316例BorrmannⅣ型及大于或等于8cm的BorrmannⅢ型进展胃癌患者,随机分为围手术期化疗组﹙术前采用顺铂和替吉奥的联合化疗方案,术后采用替吉奥单药方案)和单纯手术组,术式采用D2根治术,主要观察指标为总生存期,计划完成时间为2015年4月。建立在MAGIC研究成功的基础上,荷兰的三期临床试验CRITICS研究﹙NCT00407186)计划入组788例可切除胃癌患者,术前均接受3个周期的表阿霉素、顺铂加卡培他滨化疗方案,术后随机分为化疗组﹙继续接受3个周期的表阿霉素、顺铂加卡培他滨化疗方案)和联合放化疗组﹙顺铂联合卡培他滨同步放化疗)；主要观察指标为总生存,计划入组时间已结束,尚未公布结果。英国的三期临床试验MAGIC-B研究﹙NCT00450203)计划入组1103例可切除胃食管癌患者,比较术前和术后各3个周期的ECX方案﹙表阿霉素、顺铂、卡培他滨)联合或不联合靶向药物﹙贝伐单抗或拉帕替尼)的治疗效果,主要观察指标为总生存期、安全性和有效性,计划完成时间2016年12月。另外一项在围手术期引入靶向治疗的二期临床试验是在土耳其进行的TOXAG研究﹙NCT01748773),这项研究借鉴了TOGA研究的成功经验,仅选择HER2高表达的胃癌或胃食管结合部癌根治术后的患者,注重了目标人群的选择。TOXAG研究计划入组40例患者,术后给予3个周期的赫赛汀联合XELOX方案辅助化疗,随后给予5周共45Gy的放射治疗,评估其安全性和耐受性,主要观察指标为安全性,次要观察指标为总生存期和无病生存期,计划完成时间2017年6月。我们中国学者也在这方面做了很多努力,北京大学肿瘤医院季加孚和沈琳984
