胃癌化疗多药耐药研究进展

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下调RPL23对胃癌耐药细胞SGC7901-ADR药物敏感性的影响

下调RPL23对胃癌耐药细胞SGC7901-ADR药物敏感性的影响胃癌是全球范围内最常见的恶性肿瘤之一，而多种化疗药物的耐药性已成为限制胃癌治疗效果和生存率提高的关键因素之一。

因此，寻找降低胃癌化疗耐药性的有效手段具有极高的临床意义。

近年来的研究表明，降低一个关键蛋白RPL23（Ribosomal Protein L23）的表达，能有效提高胃癌耐药细胞SGC7901-ADR（Adriamycin resistant SGC7901）对多种化疗药物的敏感性。

RPL23是构成核糖体的重要成分之一，参与了蛋白质合成过程中的翻译。

同时，RPL23还作为一种锚定因子，在蛋白翻译过程中参与mRNA（messenger RNA）的选择和降解。

研究表明，RPL23还能调控一系列其他基因和蛋白的表达，对细胞增殖和对药物的敏感性具有重要影响。

针对RPL23在胃癌耐药性中的作用，研究人员利用siRNA （Small interfering RNA）技术，成功地下调了SGC7901-ADR细胞内RPL23的表达。

研究结果表明，下调RPL23能降低SGC7901-ADR对多种化疗药物的耐药性，包括阿霉素、顺铂、多柔比星和氟尿嘧啶等。

此外，下调RPL23还能降低SGC7901-ADR细胞的增殖和侵袭能力，增加了其凋亡率。

进一步的研究发现，下调RPL23能影响多个信号通路。

例如，下调RPL23能显著提高细胞色素P450 2J2（CYP2J2）和Bax （Bcl-2-associated X protein）的表达，同时抑制P-glycoprotein （P-gp）和Bcl-2的表达。

CYP2J2作为一种代谢酶，负责将药物代谢成更易被细胞吸收的形式；Bax作为凋亡诱导因子，能够促使SGC7901-ADR细胞发生凋亡。

而P-gp和Bcl-2则是常见的多药耐药基因，它们的下调则可以有效提高胃癌细胞对多种化疗药物的敏感性。

总之，RPL23作为一种重要的蛋白，对胃癌耐药性有着重要的调控作用。

胃癌化疗多药耐药研究进展

多药耐药性使得胃癌治疗变得更为复杂和困难，需要不断调整和优化治疗方案。
胃癌化疗多药耐药的历史与发展
早期发现
多药耐药性的概念最早在20世纪70年代提出，随着研究的深入，人们逐渐认识到其在胃癌化疗中的重要性和挑战。
研究进展
近年来，随着分子生物学和基因组学技术的快速发展，对胃癌多药耐药性的机制研究取得了重要突破。
针对基因突变的研究有助于开发新的靶向治疗药物，提高胃癌化疗的疗效。
细胞信号转导与胃癌化疗多药耐药
细胞信号转导是细胞生长、增殖和分化等生命活动的重要调节机制。某些信号转导通路的异常激活可以导致胃癌细胞对化疗药物产生耐药性。
研究细胞信号转导通路在胃癌化疗多药耐药中的作用，有助于发现新的药物靶点，为胃癌治疗提供新的思路。
细胞凋亡与胃癌化疗多药耐药
细胞凋亡是细胞程序性死亡的过程，与胃癌化疗多药耐药密切相关。某些基因可以通过调节细胞凋亡过程来影响胃癌细胞对化疗药物的敏感性。
深入研究细胞凋亡与胃癌化疗多药耐药的关系，有助于开发新的凋亡诱导药物，提高胃癌化疗的疗效。
细胞自噬与胃癌化疗多药耐药
细胞自噬是细胞自我吞噬的过程，与胃癌化疗多药耐药也有关。某些情况下，细胞自噬可以促进胃癌细胞对化疗药物的抵抗。
通过抑制特定基因的表达，降低肿瘤细胞的生长和耐药性。常见的基因沉默技术包括小干扰RNA和反义寡核苷酸等。
基因突变纠正
通过纠正肿瘤细胞中的基因突变，恢复其对化疗药物的敏感性。例如，针对HER2基因突变的曲妥珠单抗等。
其他逆转策略
逆转耐药相关的细胞信号转导通路
通过抑制与耐药性相关的细胞信号转导通路，降低肿瘤细胞的生长和耐药性。常见的信号转导通路包括 PI3K/Akt/mTOR和MAPK等。

胃癌多药耐药基因LRP研究进展

２１０２年４月第１９卷第１０期
・
综
述・
胃癌多药耐药基因ＬＰ研究进展Ｒ
李玉莲
内蒙古自治区包钢医院友谊２２社区中心，内蒙古包头
０４３１００
［要】胃癌死亡率居恶性肿瘤死亡首位，疗是治疗胃癌的有效手段之一，胃癌细胞的多药耐药是导致临床化疗摘化但失败的主要原因。近几年发现肺耐药相关蛋白（ｕｇｒｓｔｎｅｒｌｔｄｐｏｉＬ，ＲＰ￣胃癌多药耐药性方面起着重１ｎｅｉａｃ—ｅａｅｒｔｎＬ）ｓｅ
耐药（Ｒ）ＭＤ导致化疗失败仍然是大多数患者治疗上的一个
主要问题翻。目前研究表明，胃癌耐药的主要形式为多重多药耐药，耐药涉及多药耐药基因１ＭＤＲ）其表达产物Ｐ糖其（１及
蛋白（ —Ｐ、药耐药相关蛋白（Ｐ、耐药相关蛋白Ｐｇ）多ＭＲ）肺（Ｒ、胱甘肽Ｓ转移酶（Ｓ）拓扑异构酶ＩａＴｐ）ＬＰ）谷ＧＴ和Ｉ（ｏｏＩＩａ
【编号】６４４２（０２０（）０２ — ２文章１７ — ７１２１）４ａ一０１０
达。ＩＱＥＤＺＵＩＲＯ等用免疫组化方法研究发现ＬＰ基因在正Ｒ常组织和肿瘤细胞中广泛分布，而在胃癌细胞中ＬＰ仅在Ｒ
等基因，别介导不同的耐药现象Ｉ近年来发现ＬＰ是重分。Ｒ要的耐药基因，比经典耐药基因Ｐｇ — Ｐ更易在恶性肿瘤中表达，即给低浓度化疗药处理后就可见到ＬＲＰ的表达增加而

双药联合化疗对耐药性胃癌细胞的协同干预研究

双药联合化疗对耐药性胃癌细胞的协同干预研究作者：李科来源：《科技风》2019年第27期摘;要：目的：探索盐酸阿霉素（DOX）和多西他赛（DOC）对于耐药性胃癌细胞的協同干预效果。

方法：通过MTT法检测DOX和DOC在人胃癌细胞SGC-7901及其多药耐药株SGC-7901 ADR的IC50值，根据IC50值设置不同的双药配比，并利用CompuSyn软件计算协同指数，以判断双药是否具有协同效果。

结果：耐药性胃癌细胞SGC-7901 ADR 对DOX和DOC均有较强的耐药性，相比之下，SGC-7901细胞对两种药物的敏感性较强。

双药联合使用可大大提高抑制效果。

半数抑制效果下，双药联合中的DOX剂量减少为单药干预的1/10以下，DOC剂量也有一定程度的减少。

而DOX和DOC比例为1∶8、1∶12和1∶16时表现出非常明显的协同效果。

结论 DOX和DOC联合干预可有效抑制耐药性胃癌细胞的增殖。

可为进一步开发耐药性胃癌治疗的新方法提供理论依据。

关键词：耐药性胃癌;联合化疗;盐酸阿霉素;多西他赛1 研究背景胃癌是全球最常见的恶性肿瘤之一，预后较差，死亡率高居前列。

化疗是早期胃癌和手术后联合治疗的首选。

但其对正常细胞也有损伤，毒副作用大。

另外，随着化疗的进行，胃癌会产生多药耐药性。

耐药性的出现直接导致效果降低，造成治疗失败及肿瘤复发。

因此，寻求更为有效的化疗方案，提高治疗效果就具有非常重要的临床意义。

联合化疗通过发挥药物协同作用来提高疗效，减少耐药的发生;减少剂量从而降低毒副作用。

临床上对于联合化疗的使用效果在多年前已得到了研究证实，临床上联合化疗已经逐渐替代单药化疗。

本研究通过将两种经典抗肿瘤药物——盐酸阿霉素和多西他赛进行组合，用于干预多药耐药性胃癌细胞SGC-7901 ADR，探索更为有效的用药配比。

2 研究方法2.1 材料DOX、DOC、MTT均购自上海阿拉丁生化科技股份有限公司。

DMEM高糖培养基购自hyclone公司。

抗肿瘤药物多药耐药机制的研究进展

牡丹江医学院学报 J ournal of MuDanJiang Medical U niversity
Jun. 2021 Vol. 42 No. 3 2021
-pn型受体结合，并被TBR- I识别，形成TBR-n -TGF-p-TBR- I三聚体复合物，复合物中的TBRI被TBR- n磷酸化,促使TBR- I 和 TBR- n的激活，使调节型Smad2/3磷酸化，磷酸化后的Smad2/3 与 Smad4 结合形成 Smads 复合体并转至胞核，与多种转录因子共同调节靶基因转录，从而影响肿瘤细胞的成长和发展［15］。近年来,TGF-B信号在肿瘤耐药中的作用受到重视。用阿霉素(50 mmol/L)来处理HCT-116细胞,发现TGF-p信号上调以及PGP蛋白含量显著增加，相比之下，用siRNA干扰 Smad4,抑制TGF-p信号，发现HCT-116细胞对阿霉素的敏感性明显增加［16］。在肝癌细胞中,TGF-p 可以调节细胞对紫杉醇耐药［17］。综上所述,可以推测TGF-p信号可能会成为治疗的新靶点。 3.2 PI3K/AKT信号通路当细胞受各种因子刺激后使PI3K激活，活化的PI3K在细胞膜上生成 PIP3,PIP3与AKT结合,从而使AKT磷酸化激活，激活后的AKT转运至胞质或胞核内，进而发生一系列的底物磷酸化，促进细胞的增殖及抗凋亡等。 mTOR是AKT的下游分子,有研究发现将mTOR抑制剂RAD00/R与吉非替尼联合治疗吉非替尼耐药的胃肠道间质瘤，发现能提高耐药患者的治疗效果［18］。此外,泛素羧基末端水解酶1(UCH-L1)是泛素羧基末端水酶家族的成员，能够参与泛素单体循环，还能够调节靶蛋白的讲解和活性，研究表明 UCH-L1可能通过MAPKS信号和PI3K/AKt信号通路调节P-gP的表达以及其泛素化降解,从而调控细胞的耐药性［19］。 3.3 JAK/STAT信号通路JAK/STAT信号通路是近年来研究的热点，它参与细胞的增殖、分化、凋亡以及免疫调节等过程。当细胞因子与受体结合后导致受体发生二聚化，二聚化的受体激活JAKS，活化的JAKS可以催化STAT上的酪氨酸残基磷酸化，同时STATS的SH2功能区与受体中磷酸化的酪氨酸残基作用使STATS活化,STATS进入核内，调节基因的表达［20］。用siRNA干扰前列腺癌耐阿霉素细胞株Du145/Adr中STAT-1的表达，发现可以提高 Du145/Adr对多烯紫杉醇的敏感性,这一过程可能是通过JAK/STAT调节clusterin的表达，从而影响肿瘤细胞对药物化疗敏感性［21］。Jagadeeshan［22］用 SNME来抑制卵巢癌细胞系NCI/ADR-RES中 JAK1和STAT3的表达，发现STAT3的失活可以抑制MDR-1的表达从而影响药物在细胞的累积。综上可以推测JAK/STAT信号通路会调控肿瘤细胞化学耐药性。

肿瘤的多药耐药及其逆转剂研究进展

综述肿瘤的多药耐药及其逆转剂研究进展安徽省肿瘤医院桂留中化疗仍是恶性肿瘤的重要治疗手段之一，然而肿瘤细胞的耐药常使化疗最终失败。

根据肿瘤细胞的耐药特点，耐药可分为原药耐药（Primary drug resistance,PDR）和多药耐药（Multidrug resistance ,MDR）。

PDR只对诱导药物产生耐药而对其他药物不产生交叉耐药性，如抗代谢药类；MDR 则是指肿瘤细胞对一种抗肿瘤药产生抗药性的同时，对其他结构和作用机制不同的抗肿瘤药产生交叉耐药性。

MDR的表现十分复杂，既可有原发性（天然性）耐药，也可有诱导性（获得性）耐药；还有典型性和非典型性耐药之分。

由于MDR给化疗带来了困难，近年人们对其产生的机制以及试图寻找逆转剂做了大量的工作。

本文简介MDR产生的机制并着重介绍近年逆转剂的研究进展。

1.MDR产生的机制1.1膜糖蛋白介导的机制1.1.1 P-gp与MDR 1976年Ling等首先在抗秋水仙碱的中国仓鼠卵巢细胞株上发现了一种能调节细胞膜通透性的糖蛋白（P-glycoprotein,P-gp）,因其相对分子量为170kd，又称P-170。

[1]。

P-gp主要分布在有分泌功能的上皮细胞的细胞膜中，在人类正常组织中有不同程度的表达，其中肾上腺、肺脏、胃肠、胰腺等组织中表达较高，而在骨髓中表达较低。

P-gp属于ATP结合盒家族的转运因子，其生理功能为在ATP供能下将细胞内的毒性产物泵出细胞，对组织细胞起保护作用。

P-gp由mdr1基因编码产生。

人类mdr1基因位于7号染色体长臂2区一带一亚带（7q21.1）。

1986年，Gros将编码P-gp的mdr1cDNA直接转染敏感细胞后，转染细胞表现出完全的MDR表型，从而提供了P-gp能够导致多药耐药的有力证据。

现已证明，许多肿瘤原发性或获得性耐药均与P-gp过量表达有关。

P-gp随mdr1基因扩增而增加。

P-gp有多个药物结合位点，因而具有多种药物泵出功能，不过其底物多为天然性抗癌药如长春碱类、蒽环类、紫杉醇类和鬼臼毒素类等。

肿瘤多药耐药逆转剂研究进展

肿瘤多药耐药逆转剂研究进展王庆涛德州学院医药与护理学院,山东德州 253023关键词：肿瘤多药耐药性逆转剂摘要: 肿瘤多药耐药性(Multidrug Resistance，MDR)是指肿瘤细胞对一种抗肿瘤药物产生抗药性的同时，对于结构和作用机制不同的多种化疗药物表现出的交叉抵抗现象，是肿瘤难治疗、易复发的主要原因之一，故多药耐药机制便成为当前肿瘤化疗的研究热点。

前言：肿瘤耐药是当今肿瘤治疗的一大难题,据美国癌症协会估计，90%以上肿瘤患者死于不同程度的耐药。

因此，寻找MDR有效逆转剂或有效逆转一直是肿瘤研究的热点领域，而且近年涌现的新技术亦推动了逆转方法的改进。

本文就目前逆转MDR的相关策略作一综述。

1多药耐药的产生机制形成MDR的机制很复杂，肿瘤的发生是由于某些原癌基因的激活、抑癌基因的失活或凋亡相关基因的改变导致细胞增殖和死亡异常的结果，其发生是多步骤、多阶段、多基因参与的过程，在不同阶段相继或同时有不同基因的改变[1]。

自从1976年Juliano与Ling发现 MDR现象以来，国内外对MDR进行了广泛、深入实验与临床研究，目前认为可能有以下几种原因：①细胞膜P-糖蛋白(permeability glycoprotein，Pgp)的过度表达,又称经典MDR;②谷酰甘酞S-转移酶(glutathione- S- transferase，GST)的活性增强;③ DNA拓扑异构酶(topoiso-merase，Tope)的含量减少或性质改变;④ DNA损伤修复能力的异常;⑤蛋白激酶C(protein kinase C，PKC)活性的增强;⑥多药耐药相关蛋白(multidrug-resistance related-protein，MRP)的表达增加;⑦细胞凋亡(Programmed cell-death，PCD)相关基因对MDR基因表达的调节等[2]。

由于MDR形成是一个诸多因子参与的复杂生物过程,可以是某一耐药基因表达,也可以是多种耐药基因同时表达的多种耐药表型[3],对某一特定肿瘤的MDR机制尚未完全阐明。

沉默ARK5基因逆转胃癌多药耐药细胞SGC7901DDP耐药性的研究

沉默ARK5基因逆转胃癌多药耐药细胞SGC7901/DDP耐药性的研究目的:在细胞水平研究ARK5与胃癌多药耐药的关系,明确沉默ARK5基因能否有效逆转胃癌多药耐药细胞SGC7901/DDP的耐药性。

方法:1.设计针对ARK5基因的RNA干扰(RNA interference,RNAi)序列及阴性对照(negative control,NC)序列,并已完成对LV-ARK5-RNAi重组慢病毒载体和阴性重组慢病毒载体的构建;2.用带荧光(GFP)的阴性重组慢病毒载体感染SGC7901/DDP细胞,通过在荧光倒置显微镜下观察来挑选出最优的感染条件;3.采用Western Blot技术测定ARK5在SGC7901细胞和顺铂(DDP)诱导的SGC7901/DDP细胞中的蛋白表达量,并验证构建的慢病毒对ARK5靶点的干扰效率;4.用顺铂(DDP)、5-氟尿嘧啶(5-Fu)、多西他赛(DR)、阿霉素(ADR)四种结构和机制各异的抗肿瘤药物分别处理SGC7901、SGC7901/DDP、ARK5慢病毒感染组细胞SGC7901/DDP-shARK5、阴性病毒感染组SGC7901/DDPNC,经CCK8、克隆形成实验、流式细胞仪的检测其变化,观察沉默ARK5基因对SGC7901/DDP细胞药物抗性的影响。

5.利用流式细胞仪分别测算SGC7901细胞、SGC7901/DDP细胞、SGC7901/DDP-shARK5细胞和SGC7901/DDP-NC细胞对阿霉素的蓄积与滁留,来观察沉默ARK5靶点对SGC7901/DDP细胞的药物主动泵出能力的影响。

结果:1.病毒感染的预实验结果:LV-ARK5-RNAi重组慢病毒转染的最优条件为,复感染指数MOI为20,感染体系为含有10%FBS的1640低糖培养基+HiTransG A,感染时间为72 h;2.Western Blot结果显示:胃癌SGC7901/DDP细胞内ARK5蛋白的水平远高于亲本细胞SGC7901;LV-ARK5-RNAi重组慢病毒载体能有效降低SGC7901/DDP细胞内ARK5蛋白的表达量;而予以阴性重组慢病毒转染SGC7901/DDP细胞,其ARK5蛋白的表达水平无明显改变。

胃癌全身化学治疗研究进展

机实验，以新药奥沙利铂联合５Ｆ和亚叶酸钙对所有患者一ｕ
进行术前化疗，中有５％的患者肿瘤明显缩小且达到其０切除，耐受性好无严重药物不良反应及化疗相关死亡，例１死于其他疾病，４例患者的生存期为２２１－４个月。但是，术前化疗并非没有缺点。化疗药物的毒副作用
所以联合用药更具有优势。因此，对于进展期胃癌通常采用数种药物联合化疗，其疗效明显优于单药化疗。联合化疗多以５Ｆ一Ｕ和／ＰＤ为基础，或Ｄ两药在抗癌作用上构成
究证实泰索帝无论是单药还是加顺铂及氟尿嘧啶联合化疗
方案在晚期胃癌的治疗中均显示出良好的临床疗效，耐且受性良好，而被应用于局部进展期胃癌的新辅助化因疗［。５一Ｊ等ｌ对中国１ｉ８Ｊ５例晚期胃癌患者（ Ⅲ～ Ⅳ期）进行随
组开始关注术前化疗，以提高肿瘤治愈率，延长生存期。
术前化疗的意义：根据患者手术前对药物的有效性可
作为体内药敏试验，为术后继续化疗选择抗肿瘤药物提供
依据，对无效的患者，后可更换方案化疗，免接受无效术避
．
手术切除是胃癌的根治手段，但术后复发和转移率高。
照研究显示５Ｆ一Ｕ＋阿霉素＋丝裂霉素方案（Ａ、一ＵＦＭ）５Ｆ
藉以提高手术的根治性切除率。
２０００年Ｙｓｉａａｌ首先报道１例７ｏｈｋｗ等３Ｊ８岁伴有主动
＋阿霉素（Ａ）单药５Ｆ治疗胃癌三者的反应率和生存Ｆ、一Ｕ期却无明显差别，但联合用药比单一５Ｆ的应答率要高，一Ｕ

PTEN表达与胃癌多药耐药的相关性研究

作者单位：６６０４００四川泸州，泸州市人民医院重症医学科第一作者：王贵强，，男医学硕士，主治医师，研究方向：胃肠肿瘤及危重病的基础与临床，－ｉ：ａｇｕｑａｇＥｍａｗｎｇｉｉｌｎ
６６０＠１６．ｏ４００２ｃｎ
ＷＡＮＧ
ＧｉａｇＣＥａ，ＷＩｏｕ，ｔ１（ｅａｔｅｔｆＩｔｓｅＣｒＭｅｉｎ，ｕｈｕＰｏｌ’ ｏｉｕｑｎ，ＨＮＧｉＥｈａｅａ．ＤｐｒｎｏｎｎｉａｅｄｃｅＬＺｏｅｐｅＳｔｓ — ｉＭａｍｅｖｉｆｐ
显示，胃癌中ＰＥ的阳性率显著低于正常及癌旁ＴＮ组织（００）ＰＥＰ＜．５，ＴＮ在癌旁组织中的阳性率低于正常组织，无统计学差异，结果与Ｙｎ但此ａｇ等的
研究结果相似。从正常胃黏膜到胃癌的演变过程中ＦＥＦＮ的表达下调，抑制肿瘤细胞增殖分化的能其力降低，进了肿瘤的发生，促显示ＰＥＴＮ在胃癌的发生过程中起着重要作用。已有的研究表明ＰＥＴＮ在胃癌中的表达与ＶＧ、ＭＰＥＦＭｓ呈负相关，示提ＰＥＴＮ失活可提高ＶＧ、Ｐ的表达，ＥＦＭＭｓ促进癌细胞向基质浸润及肿瘤血管的形成，为肿瘤细胞的浸润转移提供条件。我们的研究显示ＦＥＦＮ的表达与患者的年龄及性别无明显相关，而与肿瘤的浸润深度、淋巴结转移、肿瘤分化程度、ＴｐＭＮ分期显著相关，这表明ＰＥＴＮ蛋白表达水平反映了胃癌浸润、移转

胃癌HER-2的异质性表达和耐药的研究进展

1 HER-2 的结构与分子机制
HER-2 为胃癌的癌基因之一，此基因于 1981 年由 Sihi 等人在大鼠的神经母细胞瘤中首次发现，故也称为 Neu 基因，因与原癌基因 erbB 有着很高的同源性，故又称为 c-erbB-2 基因，此基因可表达 HER-2 蛋白 [5]。HER 家族有四种受体：HER-1 受体，HER-2 受体，HER-3 受体，HER-4 受体，其中 HER-2 称为孤儿受体，无相应的特异性配体，必须与其他三种受体之一结合，才能发挥受体作用， HER-2 蛋白存在于细胞的细胞膜上，分为胞外受体结合区，跨膜区，胞内蛋白激酶结合区，由蛋白激酶启动下游效应。HER-2 的致癌机制为：细胞核内 HER-2 基因扩增后，导致 HER-2 蛋白表达增加，HER-2 受体异源二聚化增多（所谓异源二聚体，即 HER-2 与 HER1，HER-3 或 HER-4 结合为二聚体），引起络氨酸激酶自身磷酸化，激活下游信号转导，细胞增殖 [6]。
2 胃癌 HER-2 的异质性
对药物治疗的敏感性，都表现出不同的特性。1977 年 Fidler 等人从 B16 黑色素瘤里分离出来转移能力各不相同的几种瘤细胞而提了这一理论。而肿瘤异质性是造成临床肿瘤治疗效果不佳最重要的原因之一，因此，肿瘤异质性对肿瘤诊治的临床理论指导的重要意义函待深入研究。
所谓肿瘤异质性，是指同一瘤体里的细胞由不同的细胞亚群组成，表现为同一瘤体内的癌细胞从形态，核型，生物学行为，
3 胃癌 HER2 的检测和耐药
FISH 是分子遗传学常用的检测技术，具有高灵敏性、高准确性和高稳定性的特
点。FISH 可以在癌细胞原位分析单细胞核内基因的扩增和异位，因此 FISH 能直接和准确地判断 Her-2 基因的状态，被公认为是目前胃癌 HER-2 基因检测的金标准。免疫组化技术存在一些潜在问题影响了结果的准确性与稳定性，如组织处理和固定过程中使蛋白质变性受到损伤，抗原修复过程中使抗原结构产生变化，不同批次抗体间、不同克隆的抗体、不同厂家之间免疫组化表达的结果不尽相同，组织染色结果判读易受主观性影响，这些问题使 HER-2 的免疫组化检测结果存在着一定“异质性”。

塞来昔布联合奥曲肽对人胃癌多药耐药细胞

[
联合对人胃癌多药耐药细胞株 I5’ES%! T 3NU 生长的影响。方法：塞来昔布组：塞来昔布浓度为 ! V !% < & W ! V !% < $ C(; T X；奥曲肽组：奥曲肽浓度为 ! V !% < = W ! V !% < S 合用组：塞来昔布在上述浓度范围内加 ! V !% < " C(; T X 的奥曲肽；对照组：无 C(; T X；血清 UMYZ8!"&% 培养液。比较各实验组对 I5’ES%! 、I5’ES%! T 3NU 细胞生长的影（ > [82.U）掺入法检测细胞的增殖；免疫细胞化学检测增响。采用 > [8 胸腺嘧啶核苷殖细胞核抗原 \ ,)(;:K*)@0:-7 /*;; -J/;*@) @-0:7*-P M’43 ] 的表达； N43 末端原位标记染及流式细胞仪检测细胞凋亡。结果：塞来昔布较对照组明显降低色法（2^4BX 法）掺入值分别为 \ &E!H > _ ESH E ] /,C 及 \ S!EH = _ I5’ES%! T 3NU 细胞的 > [82.U 掺入， !>%H $ ] /,C，塞来昔布与奥曲肽联合应用时，> [82.U 掺入值较单独用药（##%H % _ 两药联合对 I5’ES%! T 3NU 细胞 N43 合成的抑制效应与塞 !SH E ] /,C 下降 =>H >‘ 。
!"#$% &’()*+(, &-$% ./0()"0+, 12-$% 30, 4-$% ./’(5)&’+
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胃癌患者化疗的耐药机制研究

胃癌患者化疗的耐药机制研究近年来，胃癌在全球范围内成为高发疾病之一，化疗被广泛应用于胃癌的治疗过程中。

然而，一部分患者却出现了耐药情况，导致化疗疗效下降甚至无效。

因此，研究胃癌患者化疗的耐药机制势在必行，以寻找新的治疗策略和提高疗效。

一、耐药机制一：细胞内修复机制的改变1. DNA修复系统DNA损伤是化疗药物起效的重要前提，然而，细胞内DNA修复系统的异常活性可能导致胃癌细胞对化疗药物的抵抗性提高。

近期研究发现，胃癌中DNA修复基因的突变与化疗耐药密切相关，如BRCA1和BRCA2基因的突变等，这些修复基因的突变会导致DNA损伤的识别和修复不足，进而降低了化疗药物对胃癌细胞的杀伤作用。

2. 线粒体功能异常线粒体是细胞内的重要器官，与能量代谢紧密相关。

研究发现，线粒体功能异常与化疗耐药有关。

在胃癌患者中，线粒体的膜电位、ATP产量以及呼吸链等功能异常，这种异常使得细胞无法正常进行能量供应和呼吸，进而导致细胞对化疗药物产生耐药性。

二、耐药机制二：细胞外环境的改变1. 肿瘤微环境肿瘤微环境是指肿瘤周围的细胞、基质和各类细胞外因子组成的复杂环境。

在胃癌患者的化疗过程中，肿瘤微环境的改变对耐药机制起到了重要作用。

例如，肿瘤内部的缺氧状态会促使肿瘤细胞产生更多的耐药蛋白，保护细胞免受化疗药物的损害。

此外，肿瘤微环境中的细胞因子和生长因子也可以通过信号转导通路的改变，增强胃癌细胞对化疗药物的耐药性。

2. 药物转运通路的变化药物转运通路是指药物从体内进入细胞，或者从细胞排出体外的过程。

在胃癌化疗过程中，药物转运通路的变化可能导致化疗药物的耐药性。

例如，在多药耐药蛋白P-gp的调控下，肿瘤细胞可以主动排出化疗药物，降低药物在细胞内的有效浓度，从而减轻了药物的杀伤作用。

三、耐药机制三：肿瘤基因的改变1. 肿瘤抗凋亡基因的过度表达肿瘤细胞的抗凋亡基因是大量研究的热点之一，这些基因在胃癌患者的化疗耐药机制中也扮演着重要角色。

多药耐药因子在胃癌中表达的相关性及其临床意义

中图分类号：Ｒ７３５．２文献标志码：Ａ文章编号：１６７２ — ２３５３（２０１３）１５ — ００８ — ０３ＤＯＩ：１０７６１９４ｃｍｐ２０１３１５００３
Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎｓａｎｄｃｌｉｎｉｃａｌｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｃｅｏｆｍｕｌｔｉｄｒｕｇｒｅｓｉｓｔａｎｃｅｆａｃｔｏｒｓｉｎｇａｓｔｒｉｃｃａｎｃｅｒ用临医药杂志
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．．
２０ｌ３年第１７卷第期
… １５
ｏｕｒｎａ１ｏ￣ｆＣｌｉｎｉｃａＭｅｄｉｃｉｎｅｒｌＰｒａｃｔｉｃｅ
多药耐药因子在胃癌中表达的相关性及其临床意义
ｔｅｒｎｓ，ｌｅｓｉｏｎｓｄｉａｍｅｔｅｒ，ＴＮＭｓｔａｇｉｎｇ，ｌｙｍｐｈｎｏｄｅｍｅｔａｓｔａｓｉｓａｎｄ２一ｙｅａｒ — ｄｉｓｅａｓｅ — ｆｒｅｅｓｕｒｖｉｖａｌｏｆｇａｓｔｒｉｃｃａｎｃｅｒｗｅｒｅｅｘｐｌｏｒｅｄ．ＲｅｓｕｌｔｓＴｈｅｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｒａｔｅｓｏｆＰ— ｇＰ，ｐ５３ａｎｄＧＳＴ一７ｃｉｎｔｉｓｓｕｅｏｆｇａｓｔｒｉｃｃａｎｃｅｒｗｅｒｅ７５．０％，６５．６％ａｎｄ６８．８％ｒｅｓｐｅｃｔｉｖｅｌｙ．Ｐ — ｇＰｈａｄａｐｏｓｉｔｉｖｅｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎｗｉｔｈｌｙｍｐｈｎｏｄｅｍｅｔａｓｔａｓｉｓ．ｐ５３ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆｇａｓｔｒｉｃｃａｎｃｅｒａｔｍｉｄｄｌｅａｄｖａｎｃｅｄｓｔａｇｅａｎｄｗｉｔｈｌｍｐｙｈ

中瘤多药耐药性中医药研究进展

可能为参芪健胃汤治疗胃癌的分子靶点之一。由熟地黄、当
ｆ１徐珊，吕芬．瘤多药耐药性发生机制及中药逆转作用的研究２徐肿进展．国肿瘤生物治疗杂志，０６１（）４４中２０，３６：０
［】邓皖利，建华，３许范忠泽．中药方逆转肿瘤多药耐药的研究进展，
上海中医药大学学报，０２１：３２０（）７『］巫蒙，王梅．肿瘤多药耐药性产生机制及其逆转的研究现状．４当代医学，０１２（７：２２１，１１）１【］刘叙仪，松娘，敬贤，．５孟杨等中药Ｒ３补骨脂抽提剂）耐阿霉（对素人乳腺癌细胞ＭＣ７ｄＦａｒ多药耐药的逆转．中国肿瘤临床，
Ｒ２能明显抑制阿霉素（ｄｉｍｃ，Ｄ对细胞ＰｇｈａｒｙｉＡＭ）ａｎ — Ｐ水
因，据耐药不同可分为原药耐药（ｆ￣ｄｕｅｉａｃ，根ｐｍａｉｒｇｒｓｔｅｓｎＰＲ）和多药耐药（ｕｉｒｇｒｓｔｎｅＭＲ）Ｄｍｈｄｕｅｉａｃ，Ｄ。原药耐药ｓ
１中药单体研究
量依赖性。ｆｒＥｅｔ析了中药抗肿瘤药的交叉抗药性，ｈ等【分０１结果发现中药单体三尖杉碱、连素、三尖杉酯碱等仅有较黄高低的耐药性，山楂酸无明显的耐药现象．而斑蝥索、柰酚、山青蒿酯能提高药物的敏感度。三氧化二砷（ｓ俗称砒霜，Ａ２）０

胃癌多药耐药细胞端粒酶活性变化及其机制探讨

生物公司；ＶＣＲ（长春新碱）购自上海华联医药厂。
Ｔｒｉｚｏｌ、Ｏｌｉｇｏｄ（Ｔ）１８、ＴａｑＤＮＡ多聚酶、ｒＲＮａｓｉｎ（Ｒ）
ＲｉｂｏｎｕｃｌｅａｓｅＩｎｈｉｂｉｔｏｒ购自上海增健公司人１３一ａｃｔｉｎ引物购自上海申能博彩公司。Ｌｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎ２０００转染试剂购自Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ公司。ＣＨＡＰＳ裂解缓冲液组
ｌＯｍｍｏｌ／ＬｄＮＴＰｌｌ，ＴＳ引物０、ｌｇ，Ｔ４ｇ３２蛋白
近年多项研究显示，端粒酶的激活能降低肿瘤的化
疗敏感性ｌ３＿，并且ｈＴＥＲＴ的表达水平可影响肿瘤的化疗效果．由此提示端粒酶活性与肿瘤ＭＤＲ之间存在一定联系ｌ４］。新近研究显示端粒酶还具有端粒
成：Ｏ．５％ＣＨＡＰＳ，１０ｍｍｏｌ／ＬＴｒｉｓ— ＨＣｌ（ｐＨ７．５），
ｔａｎｃｅ，ＭＤＲ），常常导致胃癌化疗效果不佳 …。ＭＤＲ
的发生机制十分复杂，现有的多药耐药机制尚不能
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２００７年第３４卷第２２期
胃癌多药耐药细胞端粒酶活性变化及其机制探讨
．１２７１．

胃肠道肿瘤化疗多药耐药的研究进展

肿瘤细胞对５一Ｆｕ耐药，１（１胸苷酸合酶）ＤＤ（Ｓ、Ｐ双氢嘧啶脱氢酶）Ｔ（和Ｋ胸苷酸激酶）的过表达属于此类；另一机制是５Ｆｕ活化酶活性的降低，ＯＲ乳清酸磷酸核糖转移如ＰＴ（酶）Ｕ（嘧啶核苷磷酸化酶）Ｔ（腺嘧啶核苷磷酸化、Ｐ尿和组依赖ＡＰ的膜转运蛋白，ＢＴ可将药物排出细胞外，与多药耐药有关的蛋白主要有Ｐ一糖
蛋白（Ｐ—ｇｃｐｔｉ，ｌｏｒｅＰ—ｇ）多药耐药相关蛋白（ｈｄｕｙｏｎＰ、ｍｕｉｒｇｒｓｔｎｅ— ｓｏｉｅｒｔｎＭＰ）肺耐药相关蛋白（ｕｇｅｉａｃａｓｃｔｄｐｏｅ，Ｒ、ｓａｉ１ｎｒｓｔｎｅｐｏｉ．Ｒ）。ｅｉａｃｒｅＬＰ等ｓｔｎ
［１黄洁夫．２］肝动脉化疗栓塞术在肝癌中的作用和地位［］中国Ｊ－
实用外科杂志，９９１（）：９１９，９５６６～７３０．
［３曾益新．２］肿瘤学［．Ｍ］北京：民卫生出版社，０３５９～２５人２０．２５・［４］Ｈｎｈｎ，ＦｌｍｎＪａｅｎｎｍｒｉｇｍｃａｉｍｆｈ２ａａａｄｏａ．ＰｔｒｓａｄｅｅｇｎｅｈｎｓｓｏｅｋｔｔｎｉｅｉｗｔｕｇｔｍｏｇｎｓａｇｇｎｃｓｉｈｄｒｎｕｒｅｅｉＪ．Ｃｌ，９６８（）ｏｃｉｉｓ［］ｅ１９，６３：ｌ
胃肠道肿瘤化疗多药耐药的研究进展

中药抗肿瘤多药耐药机制的研究进展

中药抗肿瘤多药耐药机制的研究进展汤庆丰;季青;周文超;邱艳艳;殷佩浩【期刊名称】《中国医药指南》【年(卷),期】2013(11)35【摘要】Treatment of cancer using chemotherapy drugs largely inhibits tumor growth, recurrence and metastasis, but the emergence of multidrug resistance phenomenon has seriously affected the efficacy of chemotherapy and the survival of cancer patients. Multidrug resistance is a problem arising in the process of cancer treatment, when tumor cells expose to certain chemotherapy drugs, they will generate drug resistance, and other chemotherapy drugs with similar structure also produce cross-resistance. More and more Chinese medicine has shown the potentiality of reversing the multidrug resistance, so more and more attention is being paid on the research of its effect mechanism. This article will provide an overview of extensive mechanisms of Chinese medicine anti-tumor multidrug resistance, take gastric cancer as an example for detailed illustration, and finally provide some new ideas about the research of Chinese medicine anti-tumor multidrug resistance.%肿瘤治疗中化疗药物的使用很大程度上抑制了肿瘤的生长，复发及转移，但肿瘤多药耐药现象的出现严重影响了化疗的疗效及肿瘤患者的生存期。

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(二)联合化疗
胃癌化疗常用的是5-FU、FT-207、UFT、氟铁龙（furtulon, 5’DFUR）等氟尿嘧啶类与丝裂霉素、顺铂、卡铂、阿霉素和表阿霉素（epirubicin,THP）等1~2种药物联合应用。 CPT-11与CDDP有协同作用，临床二期试验中，疗程的第1天用CDDP 80mg/m2, 第1天和第15天用CPT-11 70mg/m2,每4周重复，50% 存活期为 10 个月。 EAP （Etoposide+Adriamycin+CDDP）是强力化疗，主要适用于身体状况及一般情况较好的病人，因其副作用较大。
胃癌术前辅助化疗，对于不能手术的胃癌有效，而且对手术后有肝转移和淋巴结转移者有作用。它能延长患者的生存期。此外，胃癌术前化疗可使胃癌TNM分期减低的作用，如原有肝转移的第Ⅳ期不能手术的胃癌患者，术前化疗后可能使手术成为可能。常用的药物为5-FU、CDDP、阿霉素、表阿霉素、丝裂霉素、拓扑异物酶抑制剂， CPT-11及VP-16、MTX、Taxol、Taxotere 等。一般主张联合应用化疗药物。
(二)p53与胃癌耐药
P53是目前与化疗敏感关联较高的基因，不仅与凋亡和DNA修复有关，而且在恶性肿瘤中突变率最高。
（1）p53与细胞周期阻滞
p53可引起G0/G1期和G2/M期阻滞：（1）由野生型p53激活片段（WAF1）基因产物p21介导G0/G1期阻滞。p21为周期素依赖性蛋白激酶抑制剂，p21水平增高，导致Rb蛋白磷酸化不足，阻止转录因子E2F活性，因此细胞周期阻滞于S 期前。（2）调节增殖细胞核抗原（PCNA）。p21作用于 DNA聚合酶Ⅱδ和Ⅱε的辅助因子PCNA，使PCNA受抑，G1 和G2期阻滞。另一受p53调控并影响细胞周期动力学的基因是GADD45（growth arrest DNA damage），其通过结合 PCNA抑制DNA合成，并有DNA修复的作用。近期还发现 p53还有p21非依赖性G0/G1期阻滞，涉及一个“Siab”的蛋白家族。（3）p53及其效应因子p21尚参与细胞周期第二检测点G2/M过度期协调，主要发生于pRb阴性细胞，否则， p21仍以介导G1期阻滞为主。（4）p53调控的14-3-3ζ蛋白是DNA损伤制剂诱导的强表达蛋白，其功能是导致G2期阻滞。G2/M阻滞的细胞更易导致凋亡。在正常细胞和肿瘤细胞都存在药物诱导p53表达所致细胞周期阻止现象。
MRP主要分布在肺、肌肉组织、睾丸和外周血单个核细胞内，而在肝脏、大肠、十二指肠、肾脏、卵巢、胎盘和脑组织等表达较低。MRP主要定位于细胞膜上，内质网、高尔基复合体亦有少量分布。MRP的底物是与谷胱甘肽的亲脂性复合物以及阴离子残基，包括白细胞三烯C4、D4、E4，以及S-（2，4-二硝基苯酚)谷胱甘肽。此外，某些两性阴离子化合物，尤其是谷胱甘肽、葡萄糖酸酯及硫酸盐等的偶合物是MRP的底物。
Endo 在4种胃癌细胞株、43例胃癌组织及17例癌旁正常组织中,RT-PCR、Southern杂交及免疫组化结果表明， MRP 在胃癌组织中阳性表达为 53.5%，在正常胃组织中为88%，在胃癌细胞株中为75%（3/4株）。MTT法测定了标本对顺铂、柔红霉素和VP-16的敏感性。结果表明，不表达 MRP的对柔红霉素、顺铂和VP-16较敏感。4种胃癌细胞株中MRP表达阴性者对顺铂、柔红霉素和 VP-16较敏感。最近的研究发现MRP2、MRP3与柔红霉素、顺铂、长春新碱等耐药性有关。
在剔除MRP基因(Knock-out)模型研究中发现，MRP对于谷胱甘肽结合物的转运具有重要作用。MRP2主要表达在肝细胞的毛细胆管膜上，正常肾脏小管细胞的管腔膜以及空肠、十二指肠上亦存在。突变小鼠(TR-/GY 或EHBR)肝细胞小管膜上缺乏MRP2蛋白表达，则表现为 Dubin-Johnson 综合征。 MRP3主要分布在肝、结肠、小肠和肾上腺，而胰腺、肾脏和前列腺中有少量分布。 MRP3在肝脏中定位于肝内胆管上皮细胞膜以及门脉周围的肝细胞膜。MRP6主要分布在肝和肾脏。目前有关MRP2～5的生理功能仍不甚清楚。
Kool 等在胃癌细胞株上发现 MRP2 mRNA水平增高。MRP2可致肿瘤细胞对某些化疗药物(如顺铂、长春新碱)产生耐药性。Kool发现MRP3可引起转染细胞对甲氨蝶呤、依托泊苷的耐药性。由于MRP3对GSH的亲和力小于MRP1 和MRP2，所以MRP3转运某些有机分子的能力相对低，致MRP3的耐药谱比 MRP1 和 MRP2 窄。 MRP4 、 MRP5 和 MRP6与MDR无关。
Pgp是由1280个氨基酸构成，并组成2个同源部分，每一部分包含6个跨膜功能区和1个 ATP结合点。跨膜功能区具有疏水性，ATP 结合点则为药物的泵出提供能量。如果2个 ATP结合点的任何一个失活，则导致细胞的 MDR功能丧失。Pgp和己知的许多转运蛋白，如溶血素B、白细胞毒素等的结构和功能相似。抗癌药物通过被动扩散到细胞内，然后与细胞膜糖白结合依靠ATP水解供能而主动泵出细胞外，从而导致肿瘤细胞多种耐药性。
(三)新辅助化疗
胃癌确诊时多数已属晚期，单纯根治术5 年生存率仅为40%左右，即使采用扩大根治术亦未能显著提高术后生存率。因为肿瘤存在亚临床转移，即使肿瘤在早期阶段亦可出现亚临床转移，单纯手术切除难以清除微小亚临床转移灶，因而导致术后转移、复发，近年对胃癌患者应用围手术期辅助化疗，包括术前辅助化疗，又称新辅助化疗。
MRP家族其他5个成员，分别命名为MRP2、 MRP3、MRP4、MRP5和MRP6。MRP6与 MRP基因均定位于染色体16P13, 外显子均为31个。编码MRP 3～5的基因与MRP基因不在同一染色体上。MRP基因家族分为两组，一组包括MRP1、MRP2、MRP3和MRP6，氨基酸序列同源性45%～48%，特征为氮末端延伸200个氨基酸与5个胯膜片段结合；另一组包括MRP4和MRP5，与MRP1同源性 34%～39%，与Pgp相似，氮来源无上述延伸结构。
胃癌化疗多药耐药研究进展
上海交通大学附属第六人民医院消化科
陈金联
胃癌是我国常见的恶性肿瘤，且中晚期癌(进展期癌)占很大的比例。化疗是其治疗的重要手段之一。由于肿瘤细胞的耐药性，化疗疗效常欠理想。 20世纪60年代末，Biedler和Riehm在中国仓鼠肺细胞上成功地筛选出对放线菌素D耐药的细胞株，这种细胞株对结构与作用机制不同的多种药物，如长春新碱、柔红霉素和丝裂霉素等产生耐药性，此种现象称多药耐药性(multidrug resistance, MDR)。
二、胃癌多药耐药机制
(一)ATP结合蛋白与胃癌耐药（1） Pgp、MRP和LRP的基因定位及其蛋白结构 Juliano 和Ling 首先观察到具有MDR表型的中国仓鼠细胞株的细胞膜上，相对分子质量为170KD的糖蛋白过度表达，此糖蛋白能调节细胞渗透性，取名为P-糖蛋白（Pgp）。人 Pgp家族由mdr 基因家族编码，又分为 PgpⅠ(Pgp)与PgpⅢ，分别由mdr1和mdr3 基因编码。一般Pgp过度表达与MDR有关。人类mdr1基因由4 500个碱基对组成，位于 7号染色体q21上，其mRNA为4.1kb。
1992年，Cole等在两种非Pgp MDR细胞株上首先发现一种膜转运蛋白基因过度表达并命名为mrp，其编码蛋白质为MRP，基因定位于16p13.1。mrp与mdr1基因有14%的同源序列。mrp mRNA全长6.5kb，编码1531 个氨基酸组成的分子量为190KD的蛋白质。 MRP结构与Pgp相似。 MRP和Pgp有19%同源性。MRP碳末端核酸结合位点上末位12 个氨基酸为特征性标志，MRP和Pgp在第5、 8两个氨甚酸位点上不一致。
（2） Pgp、MRP及LRP的组织分布与生理功能 Pgp在大多数正常组织中含量较少，但在肾上腺、胰腺、肝、肾、空肠和结肠中有较高水平的表达。Pgp在肝和胰腺主要分布于小胆管、小胰管腔面，肾脏为近曲小管腔面，空肠和结肠为黏膜上皮的肠腔面。Pgp在上述组织中的这种极性分布可能与胰液分泌以及体内毒物从尿液、胆汁和肠腔中排出。此外，大脑和睾丸血管内皮亦高度表达Pgp，而在其他血管中末见Pgp表达。
（4） Pgp、MRP和LRP的临床意义
Pgp、MRP和LRP蛋白及其基因表达水平与人类肿瘤原发性和获得性耐药有关。Yeh研究了Pgp在胃癌中表达与化疗疗效（含柔红霉素或依托泊苷的方案）之间的关系，发现30例患者中3例Pgp阳性，其中无一例化疗有效，但27例阴性中19例化疗有效(P=0.041)，说明 Pgp与胃癌化疗反应相关。Ichiyshi 等研究发现胃癌中MRP表达者则对阿霉素和Etoposide 等耐药。
Pgp、MRP和LRP同属细胞膜ATP结合蛋白大家族 (ATP-binding cassette superfamily)的成员，是导致肿瘤细胞多药耐药的重要原因。目前已发现该基因家族有五十多化疗药物
常用药物有5-氟尿嘧啶（5-FU）、丝裂霉素、阿霉素、表阿霉素、顺铂（Cisplatin, CDDP）和卡铂等，其化疗疗效约 20% 。 Paclitaxel （taxol）是从太平洋红豆杉树皮分离出来，阻碍形成微小管的主要蛋白质tubulin而发挥抗癌作用；taxotere系从欧洲红杉叶来源的半合成 taxol 类似物，已用于胃癌联合化疗中。喜树碱（camptothein,CPT）为中国喜树碱提出的植物生物碱，系拓扑异构酶 (topoisomerase)Ⅰ型阻断剂。其衍生物CPT11 在临床Ⅱ期试验中，对进展期胃癌有效率约20%。
LRP在人体多种组织中表达，如肾上腺皮质、支气管内皮细胞、肠黏膜细胞、近曲小管、复层上皮等组织，肝胆小管末见LRP。LRP在上述组织的分泌或排泄功能中可能具有重要作用。

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