泊沙康唑临床应用研究进展

使用前请充分振摇本品。

建议在每次给药后和储存前用水清洗量匙。

必须在进餐期间服用本品，或者对于无法进餐的患者，可以伴随营养液或碳酸饮料（如：姜汁汽水）服用本品。

为了增加泊沙康唑的口服吸收并且优化血浆浓度：1.必须在进餐期间或进餐后立即（20分钟内）服用本品。

对于无法进餐的患者，可以伴随营养液或碳酸饮料（如：姜汁汽水）服用本品。

而对于无法进餐或不能耐受口服营养液或碳酸饮料的患者，考虑采用其他抗真菌治疗或对患者出现的突破性真菌感染进行密切监测。

2.在出现重度腹泻或呕吐的患者中，必须对突破性真菌感染进行密切监测。

3.通常应避免可导致泊沙康唑血浆浓度降低的联合用药，除非获益超过风险。

如果需要使用这类药物，必须对患者出现的突破性真菌感染进行密切监测。

3.肾功能不全单次服用400 mg口服混悬液后，轻度（CLcr：50 ～80 ml/min/1.73m2，n = 6）和中度（CLcr：20～49 ml/min/1.73m2，n = 6）肾功能不全对于泊沙康唑的药代动力学不存在显著的影响，因此，在轻度至中度肾功能受损患者中，不需要进行剂量调整。

在重度肾功能不全患者（CLcr：< 20 ml/min/1.73m2）中，平均血浆暴露水平（AUC）与肾功能正常的患者（CLcr：> 80ml/min/1.73m2）相似；然而与其它肾功能受损组（变异系数< 40％）相比，重度肾功能不全患者中，AUC估计值范围存在较高的变异性（变异系数= 96％）。

由于暴露水平存在变异性，必须对重度肾功能受损患者出现的突破性真菌感染进行密切监测。

4.肝功能不全在轻度（Child-Pugh A级，N = 6）、中度（Child-Pugh B级，N = 6）和重度（Child-Pugh C 级，N = 6）肝功能不全患者中，单次口服泊沙康唑400 mg后，平均AUC与肝功能正常的受试者（N = 18）相比分别升高43%、27%和21%。

唑类抗真菌药物的发展与研究现状【摘要】近年来由于真菌感染机率增加，感染程度加深，抗真菌药物的研究发展迫在眉睫，唑类抗真菌药物作为临床药物治疗真菌感染的主要方法之一，被广泛的研究开发并加以利用。

本文综述了唑类抗真菌药物的作用机制、发展历程、新型三唑类抗真菌药物以及新型唑类cyp51抑制剂的研究进展，以便对唑类抗真菌药物有更为直观系统的了解。

1 前言近年来由于抗生素的滥用，糖皮质激素和免疫抑制剂的过度使用，恶性肿瘤患者的放化疗，器官移植手术，近几年aids的发病率增高，使得真菌感染在临床上成为越来越普遍的问题。

这些原因都使得真菌感染在临床治疗中引起广泛重视。

抗真菌药物作为治疗真菌病的有效方法之一，其重要性不言而喻。

[1-5]2 唑类药物的研究进展目前，临床上应用最广泛的抗真菌药物是唑类药物，约占临床抗真菌药物治疗的70%。

麦角甾醇作为构成真菌细胞膜的重要成分，对于维持细胞膜的流动性、生物调节以及立体结构等起着重要的作用。

唑类抗真菌药的作用机制是在麦角甾醇合成过程中，抑制14α-去甲基化酶的活性，阻断2，4-亚甲基二氢羊毛甾醇的脱甲基化反应，使得羊毛甾醇聚集，细胞中毒死亡而达到杀菌作用[9]。

该类药物起初以咪唑为主，如：酮康唑、咪康唑等，但因其对哺乳动物的p450酶系统也有较强的抑制作用，产生较大的肝肾毒性和抗男性生育等不良反应，在临床治疗中不被广泛使用。

而三唑类药物则因哺乳动物p450酶系统中的其他敏感异构酶对其更敏感，从而对cyt-p450具有保护作用，降低其毒副作用，成为唑类治疗真菌感染的主要药物，如氟康唑、伊曲康唑、泊沙康唑等。

[6，7]第一代三唑类抗真菌药物：氟康唑和伊曲康唑1990年氟康唑的问世，是三唑类抗真菌药研究的一个重要里程碑。

氟康唑是治疗新隐球菌、全身性念珠菌感染的首选药物，口服治疗粗球孢子菌引起的脑膜炎及艾滋病患者口腔、消化道念珠菌病等[8]。

具有口服易吸收、分布广、体内代谢少、生物利用度低，不良反应低等优点，但是近年来，临床出现的耐氟康唑的念珠菌株逐渐增多，耐氟康唑的隐球菌和曲霉菌也相继出现。

泊沙康唑市场分析报告1.引言1.1 概述概述:泊沙康唑是一种广谱抗真菌药物，被广泛应用于临床治疗真菌感染疾病。

近年来，随着真菌感染病例的增加，泊沙康唑市场需求逐渐增长，成为医药行业的热门关注点。

本报告旨在对泊沙康唑市场进行深入分析，探讨其市场现状、需求情况和竞争情况，并展望未来市场发展前景，提出相应的发展建议，为行业相关人士提供参考。

1.2 文章结构文章结构部分的内容：本报告将分为引言、正文和结论三个部分。

其中，引言部分将对泊沙康唑市场进行概述，并介绍文章结构和目的，最后对整篇报告进行总结。

正文部分将包括市场现状、市场需求分析和市场竞争情况三个方面的内容。

结论部分将展望泊沙康唑市场的前景，提出市场发展建议，并对整个报告进行总结。

通过以上结构，我们将全面深入地分析泊沙康唑市场的现状和发展前景。

1.3 目的：本报告的目的在于对泊沙康唑市场进行深入分析，以了解其当前的市场情况、需求趋势和竞争状况，为相关企业和投资者提供决策参考。

同时，通过对市场前景展望和发展建议的探讨，希望能够为泊沙康唑市场的未来发展提供有益的建议和指导。

通过本报告的撰写，旨在为行业相关人士提供关于泊沙康唑市场全面、清晰的市场分析，以促进行业的发展和成长。

1.4 总结在本文中，我们对泊沙康唑市场进行了全面的分析，在市场现状、市场需求分析和市场竞争情况等方面进行了深入的调研和总结。

通过对市场前景展望和市场发展建议的展望，我们发现泊沙康唑市场具有广阔的发展空间，但也面临一定的竞争压力和市场需求的不断变化。

因此，我们提出了一些建设性的建议，以期在未来能够更好地把握市场机遇，实现市场的可持续发展。

最后，本文对整个市场分析报告进行了总结，希望能为相关从业者和决策者提供有益的参考和借鉴。

2.正文2.1 泊沙康唑市场现状泊沙康唑是一种广谱抗真菌药物，被广泛应用于治疗念珠菌感染等疾病。

目前，泊沙康唑市场呈现出以下几个主要的现状特点：1. 市场规模稳步增长：随着人们健康意识的提高以及真菌感染疾病的不断增加，泊沙康唑市场规模呈现稳步增长的趋势。

㊃综述㊃甲真菌病的中西医治疗进展胡曼淇1陈洁1茅玮炜2张硕1严格1缪晓1(1.上海中医药大学附属岳阳中西医结合医院皮肤科,上海200437;2.上海中医药大学附属龙华医院皮肤科,上海200030)ʌ关键词ɔ甲真菌病;灰指甲;中西医治疗ʌ中图分类号ɔ R756.4ʌ文献标志码ɔ A ʌ文章编号ɔ1673-3827(2023)18-0285-041甲真菌病的病因引起甲真菌病的真菌多为皮肤癣菌㊁霉菌及酵母菌等㊂由皮肤癣菌引起的甲真菌病又称为甲癣㊂皮肤癣菌主要分为毛癣菌属和小孢子菌属和表皮癣菌属,以毛癣菌属最常见[1]㊂2甲真菌病的中医认识2.1病因病机中医称之为 灰指/趾甲 ,认为 肝其华在爪 ,甲之华乃肝之气所生,甲之病与肝密切相关,但对其病因病机各家认识不一㊂单敏洁等[2]认为此病是虫淫侵蚀肌肤㊁甲板所致;杨文喜[3]认为本病发病责之脾肾阳虚,腠理不密,卫外不固,寒邪侵袭,凝于腠理,则经络痹阻,气血不畅,导致营卫不和,腠理失养,从而加剧肌肤甲板损害;王萍[4]则认为,灰指甲发病的根本病因在于内里,从八纲辨证出发,根据病甲外观辩证为阴证,从机体气血关联辩证为里证,认为 邪之所凑,其气必虚 ,将本病辩证为虚证㊂2.2中医分型及诊断标准中医对于此病的分型尚无规范标准㊂陈月莹等[5]从六经辨证的角度,将甲真菌病分为厥阴少阳型㊁太阴阳明型以及少阴太阳型㊂其中厥阴少阳型又可分为:肝胆郁热型㊁虫淫肌肤型以及血虚风燥型㊂肝胆郁热型主要表现为甲色变黄伴指/趾甲变形,有时可见指/趾甲变形;虫淫肌肤型表现为甲板增厚㊁指/趾甲变色,有时甲板凹凸不平;血虚风燥作者简介:胡曼淇,女(汉族),硕士研究生在读.E-m a i l:h u m a n q i67 @163.c o m通信作者:缪晓,E-m a i l:l i e a s t@263.n e t 型多表现为甲板或甲缘发黄或发白,甲多干燥可发生变形;太阴阳明型甲发黄,干枯程度更重,甚至出现剥落;少阴太阳型甲基底多产生肿胀,甲下可见红斑,同时伴有甲板颜色改变为白色或黄色㊂3甲真菌病的治疗方法3.1西医治疗系统治疗灰黄霉素属于非多烯类药物㊂它可以抑制真菌与微小管蛋白结合,使有丝分裂的纺锤体发生断裂,实现抑制真菌生长㊂它治疗甲真菌病周期长,需要1年以上,且抑菌率低,复发率高,仅对皮肤癣菌感染有效,治愈率仅为15%~30%, 10%患者可出现头痛,还有上腹部不适㊁肝脏损伤等不良反应,逐渐被其他药物替代[6]㊂伊曲康唑具有广谱抗真菌活性,能通过改变真菌细胞膜的通透性破坏细胞结构使其死亡,是治疗酵母菌引起的甲真菌病的首选[7]㊂有研究表明,伊曲康唑间歇冲击疗法的临床总有效率和真菌治愈率都可达86.7%以上[7]㊂伏立康唑与氟康唑对感染侵袭性曲霉的甲真菌病治疗效果好[8]㊂伏立康唑常见的不良反应为视觉障碍㊁肝功能损害和药物性皮炎等[9]㊂伏立康唑对真菌的抑菌㊁杀菌作用研究目前多为体外研究,临床试验数据较少,有进一步研究空间㊂泊沙康唑的结构与抗真菌作用机制均与伊曲康唑相似,但作用更强[10]㊂最近一项临床研究发现泊沙康唑对成人趾甲真菌病治疗具有一定疗效,因此,该药有可能成为较有潜力的甲真菌病治疗新药物[11]㊂特比萘芬属于丙烯胺类药物㊂它能竞争性地抑制角鲨烯环氧化酶,阻止角鲨烯转化为羊毛甾㊃582㊃中国真菌学杂志2023年6月第18卷第3期 C h i n J M y c o l,J u n e2023,V o l18,N o.3Copyright©博看网. All Rights Reserved.醇,影响真菌细胞膜功能,常作为皮肤癣菌感染的甲真菌病首选药物[12]㊂特比萘芬导致的不良反应有皮疹㊁肝功能损害㊁心血管系统损害㊁消化系统损害和味觉障碍等[13]㊂特比萘芬一般的治疗方案为250m g/次,1次/天,指甲真菌病的治疗疗程为6~ 8周,趾甲真菌病为12~16周,连续用药与间歇冲击法用药疗效无明显差异[14]㊂但也有研究分析显示,就真菌学治愈率而言,连续疗法明显优于间歇冲击疗法[15]㊂棘白霉素代表药物有卡泊芬净,可抑制真菌细胞的β-葡聚糖的生成,导致其细胞壁破坏使细胞发生裂解[16]㊂目前在动物实验和临床实验中不良反应较轻,主要有发热㊁皮疹㊁头疼㊁低钾血症㊁脸红等,停药后均可自行缓解[17]㊂其疗效和三唑类相差无几,且不良反应较小,因此有望作为一种安全有效的替代药物来治疗甲真菌病㊂外用药物外用药物一般适用于感染程度较轻㊁甲基底未受影响的甲真菌病患者,不良反应小,安全性高,但其对指/趾甲的渗透性较低,疗程较长,多作为系统治疗的辅助治疗㊂常用药物为环吡酮㊁阿莫罗芬㊁艾氟康唑㊁t a v a b o r o l e,也另有多种新型药物在不久的未来有望进入市场㊂环吡酮通过结合真菌细胞中的三价阳离子,抑制金属依赖酶活性,从而破坏真菌细胞的活性㊂G u p t a等[18]使用8%环吡酮甲涂剂治疗甲真菌病,每天1次,连续治疗48周,其真菌清除率为29%~ 36%,且不良反应较小,主要为局部红斑㊂更有研究显示[19],在改变8%环吡酮剂型时,如将油剂改为水剂可使治愈率提高到40%㊂阿莫罗芬能改变细胞膜通透性,从而抑制真菌活性㊂5%阿莫罗芬甲搽剂在甲面形成一种非水溶性薄膜,延长甲面停留时间,促进药物渗透,杀菌效果强[20]㊂胡馨等[21]使用5%阿莫罗芬甲搽剂治疗甲真菌病,共治疗36周,其总体临床有效率为66.1%,真菌学清除率为82.4%,其不良反应有轻微脱屑㊁灼热及红斑等,症状均较轻㊂艾氟康唑可抑制皮肤癣菌㊁非皮肤真菌霉菌等活性㊂10%艾氟康唑溶液表面张力低,水溶性低,这样的特性使得药液易于渗透和扩散,其给药方式为使用控制用量的指甲刷涂敷给药㊂有临床试验表明,外涂10%艾氟康唑溶液治疗甲真菌病,每天1次,连续治疗48周的真菌学治愈率为53%~ 55%[22]㊂10%艾氟康唑溶液的不良反应主要为短暂的红斑炎症和可逆的微小水疱[23]㊂t a v a b o r o l e是一种新的蛋白合成酶抑制剂,是新一类广谱抗真菌药㊂t a v a b o r o l e具有较强的甲板渗透性,且能维持高浓度,发挥抑菌功效㊂研究表明,使用5%t a v a b o r o l e溶液治疗8周后,其治愈率为28.6%,局部用药的不良反应主要有蜕皮㊁红斑和皮炎[24]㊂另有一些新型的外用治疗药物:28%噻康唑溶液抗菌效果强,但渗透率低,停留效果差,常见不良反应为刺激性皮炎,在使用新型纳米囊泡包裹后提升了生物黏附性并降低皮肤刺激[25];5%和10%卢立康唑溶液都有强甲板渗透性,有抗真菌作用显著,且不良反应轻微,仅见轻度的皮肤干燥㊁皮炎等[26];他扎罗汀可调节局部免疫调节反应,抑制角化过度,外用0.1%他扎罗汀治疗12周后的临床完全治愈率为100%,且不良反应仅有甲周轻度红斑[27]㊂上述药物均可作为甲真菌病外用治疗的新选择,减低单一用药耐药性,有潜力成为未来治疗甲真菌病的新药㊂拔甲治疗对于某些特殊病甲需要拔甲治疗㊂手术拔甲对人体损伤大且疼痛明显㊂临床多采用化学拔甲的方式,临床多用20%~40%尿素对病甲进行封包软化再拔除㊂化学拔甲对甲母质的损伤较小,新生甲恢复较好且复发率低[28],但化学拔甲治疗起效较慢,一般仅作为辅助治疗手段㊂激光治疗激光技术作为皮肤科的新型治疗手段,适用于年龄较大㊁肝功能不全㊁药物过敏或已耐药的甲真菌病患者,在短期疗效更为显著㊂临床常使用的激光类型有长脉冲N d:Y A G l064n m激光㊁短脉冲N d:Y A G l064n m激光㊁C O2点阵激光㊁紫外线和光动力疗法等,可根据各自特点进行选择㊂长脉冲N d:Y A G l064n m激光能深入穿透甲床,通过选择性光热作用使真菌组织中的发色基团吸收热量,真菌组织温度升高,其超微结构破坏从而达到抑菌效果,且不破坏正常组织[29]㊂在不同临床应用中,长脉冲N d:Y A G l064n m激光的抑菌率㊁杀菌率各异,这可能与能量的选择不同关系密切㊂赖爱民[30]用长脉冲N d:Y A G1064n m激光治疗甲真菌病,对靶甲照射3次/只,每周治疗1次,共治疗6周㊂治疗后观察6个月,长脉冲N d: Y A G1064n m激光的临床有效率㊁真菌学评价均与伊曲康唑间歇冲击疗法有效率相当,且未发现任何不良反应㊂因此,长脉冲N d:Y A G l064n m激光㊃682㊃中国真菌学杂志2023年6月第18卷第3期 C h i n J M y c o l,J u n e2023,V o l18,N o.3Copyright©博看网. All Rights Reserved.是目前临床上最常使用的激光疗法㊂短脉冲N d:Y A G l064n m激光能对真菌组织中的发色基团进行快速加热和冷却,产生高能量的热循环和冲击波,使得真菌内部结构产生机械损伤,从而抑制真菌生长㊂H o c h m a n[31]使用短脉冲N d:Y A G l064n m激光交替覆盖治疗甲真菌病,偶见轻微的针刺㊁灼热感和可逆性甲板下变暗㊂但目前使用短脉冲N d:Y A G l064n m激光治疗甲真菌病的案例较少,其真菌清除率㊁复发率和不良反应等均有待进一步研究㊂C O2点阵激光治疗甲真菌病,短期内治疗疗效显著,且不良反应仅见灼热感,其作用机制可能与C O2点阵激光的光热作用使真菌细胞热损伤死亡有关[32]㊂肖翠容等[33]使用C O2点阵激光联合外用联苯苄唑乳膏治疗甲真菌病,3个月后随访观察,发现试验组的复发率低,真菌清除率高,总有效率为87.20%高于对照组58.20%(P<0.05)㊂但C O2点阵激光治疗时使用的能量密度㊁波长和烧灼的深度和广度都会对治疗效果产生影响,因此还仍有待于进一步的临床实践探索㊂紫外线具有极强的真菌杀灭作用,但由于紫外线对正常皮肤的诱变特性,其在临床应用中一般不作为首选㊂最近也有研究使用紫外线固化胶搭配抗真菌药物作为一种新的外用疗法,以便长时间保留患甲药物浓度,提高真菌清除率[34]㊂光动力疗法在甲真菌病的治疗上越来越受到重视㊂使用光动力疗法治疗甲真菌病时,在患甲局部使用光敏剂,在特定波长的光照射下,患甲能够最大限度地吸收光能量,使真菌结构损伤而死亡㊂卢丽明等[35]使用5-氨基酮戊酸(5-A L A)光动力疗法治疗甲真菌病,在涂抹光敏剂20%5-A L A溶液后,用635n m激光照射病甲,1次/周,总能量控制在600 ~700J/c m2,总疗程为6~7周㊂观察9个月后的临床痊愈率为37.50%,真菌学治愈率为32.14%,均与对照组盐酸特比萘芬乳膏疗效无差异,且光动力疗法可避免耐药性问题,临床应用价值高㊂3.2中医治疗甲真菌病发病在表,使用外用中药制剂可直达病所,疗其病症㊂相较于西医疗法,中医治疗更经济实惠,不易耐药,治疗体验感更好,患者接受度更高㊂一些轻症的甲真菌病单用中医外治疗法就可以取得较好疗效,而较为严重的甲真菌病,中医外治法则作为辅助疗法,发挥其特色优势㊂复方透骨草溶液为上海中医药大学附属岳阳中西医结合医院皮肤科的自制药剂,主要药物有透骨草㊁明矾㊁花椒㊁皂荚㊁木鳖子等,临床治疗甲真菌病疗效显著㊂向延卫等[36]使用复方透骨草溶液500~1000m L浸泡患足,每天1次,每次1~2h,连续14d,其有效率达87.5%㊁痊愈率为31.9%㊁真菌清除率为58%㊂冯克中[37]以中药枯矾㊁白矾㊁地骨皮㊁猪牙皂㊁侧柏叶㊁花椒等浸泡病甲配合外用乳膏治疗100例甲真菌病,治愈率达到96%;藿黄浸剂(药物包括黄精㊁藿香㊁大黄㊁皂矾)治疗甲真菌病的有效率也可达到84%[2]㊂史立勤等[38]自拟中药外洗方(蒲公英㊁紫地丁㊁苦参㊁连翘㊁黄柏㊁大黄㊁丁香)泡洗患处20m i n,每日两次,所有患者平均治愈时间为136d,均达到真菌学痊愈标准㊂10%冰醋酸治疗甲真菌病在临床应用多年,其真菌治愈率㊁有效率高,用法以局部外涂为主,亦见浸泡法,均取得显著疗效[39]㊂甲真菌病中医多用外用中药制剂,中药内服方则起到一定的体质调理作用㊂王萍等[4]认为治疗甲真菌病当以温阳㊁益气㊁补血为主,临床予十全大补汤加减治疗甲真菌病,临床效果显著㊂杨文喜[3]认为甲真菌病的病机要点在于寒凝腠理㊁经络痹阻和脏腑失调三方面,治疗以扶正祛邪㊁清热解毒为治则,从而达到正盛邪祛热清之目的,故采用温阳通痹汤治疗甲真菌病20例,其总有效率达到99%㊂魏武洪[40]观察口服中药增效剂(黄芪㊁白术㊁五味子)配合30%冰醋酸治疗甲真菌病,总有效率为79.26%㊂中药外用制剂在局部制剂发挥作用,且加热药剂㊁使用有机溶剂(如油㊁酊剂)等还可以提高药物的甲渗透率;中药内服擅于调整患者体质,降低真菌感染概率㊂单味中药研究证实了多味药材,如土荆皮㊁姜黄㊁白鲜皮㊁鱼腥草㊁茵陈蒿等都具有良好的抗真菌功效,能抑制和杀灭浅部真菌[41]㊂因此,中医药治疗甲真菌病存在临床价值,值得进一步研究探索㊂4小结甲真菌病是临床常见病,中西医对本病的治疗各有优势,相应地也都存在一定的局限性,因此中西医治疗甲真菌病均还有进一步的研究和实践空间,仍需在临床中继续探索中医㊁西医㊁中西医结合治疗甲真菌病的新疗法,以便更好地治疗甲真菌病㊂㊃782㊃中国真菌学杂志2023年6月第18卷第3期 C h i n J M y c o l,J u n e2023,V o l18,N o.3Copyright©博看网. 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抗真菌药物的开发历程与研究进展(全文) 摘要从20世纪30年现灰黄霉素起，抗真菌药物已经历了近70年的发展。

其中，两性霉素B作为经典的抗真菌药物，通过新剂型开发改善其毒、副作用获得满意结果；唑类抗真菌药物己广泛用于临床，在抗深部真菌感染方面具有重要价值。

20世纪80年现的棘白菌素类抗真菌药物由于安全性高且对念珠菌和曲霉有良好的抗菌活性，已逐渐被各种指南推荐用于相关感染治疗的重要药物。

关键词抗真菌药物研究与开发作用机制R978.5A1006-1533(2022)07-0326-04Progressandprospectsinresearchanddevelopmentofantifungal agentsZHANGLi1*，ZHANGYong-xin2**(1.PublicHealthClinicalCenteraffiliatedtoFudanUniversity ，Shanghai，202208；2.HuashanHospitalaffiliatedtoFudanUniversity，Shanghai，200040)ABSTRACTResearchworkofantifungalagentsbeganinthe1930swhe nOxfordetaldiscoveredgriseofulvin，andhadsincemademuchprogressinthepast70years.Effortsweremadet oreducethetoxicityandsideeffectsofamphotericinB，aclassicalantifungalagent，bydevelopingnewformulation.Azoleantifungalshavebeenwidelyusedinclinic，whichshowedtheirsignificanceinthetreatmentofdeepfungalinfect ion.Echinocandinswhichwerefirstfoundin1980shavebeenrecommend edaspreferredmedicationtomoniliasisinmanyguidelinesduetothei rhighsafetyandgoodactivityagainsttheCandida.KEYWORDSantifungalagents；researchprogress；actionmechanism随着大量抗菌药物和抗肿瘤药物的广泛使用、器官移植和介入技术的发展、皮质激素和免疫抑制剂的使用增多以及获得性免疫缺陷综合征发病率的逐年上升，真菌感染逐渐增多，抗真菌药物的临床使用也趋明显增多。

曲霉菌对唑类抗真菌药物的耐药机制研究进展喻玮;楼亚玲;裘云庆;潘红英【摘要】侵袭性曲霉病是由致病曲霉菌引起的危及生命的真菌感染,主要致病菌为烟曲霉,而唑类抗真菌药物是临床治疗的首选.目前己上市的唑类抗真菌药物包括伊曲康唑,伏立康唑,泊沙康唑和伊沙康唑.然而,流行病学研究发现曲霉菌对唑类抗真菌药物的耐药率呈逐年上升趋势,给临床治疗造成了威胁.其中,Cyp51A蛋白突变、外排系统高表达以及环境耐药机制等多种因素都参与唑类抗真菌药物的耐药.因此,本文综述近年来有关曲霉菌对唑类抗真菌药物的耐药机制,以期为耐药监测、耐药菌控制和新药研发提供理论依据.【期刊名称】《中国抗生素杂志》【年(卷),期】2018(043)007【总页数】5页(P801-805)【关键词】曲霉菌;唑类抗真菌药物耐药;Cyp51;Cdr1B;串联重复【作者】喻玮;楼亚玲;裘云庆;潘红英【作者单位】浙江省人民医院,杭州医学院附属人民医院,杭州310003;浙江大学医学院附属第一医院传染病诊治国家重点实验室,感染性疾病诊治协同创新中心,杭州310003;浙江大学医学院附属第一医院传染病诊治国家重点实验室,感染性疾病诊治协同创新中心,杭州310003;浙江省人民医院,杭州医学院附属人民医院,杭州310003【正文语种】中文【中图分类】R519.8;R978.1近30年来，真菌感染的发病率呈逐年上升趋势，造成的临床危害日益增大，这主要与接受造血干细胞和实体器官移植及免疫抑制治疗的患者数量增加有关[1]。

在丝状真菌感染中，曲霉菌是最常见的病原菌。

目前可用于治疗曲霉菌感染的抗真菌药物分为唑类、多烯类、棘白菌素类和嘧啶类4类。

其中，唑类是治疗和预防曲霉菌感染的首选药物。

然而，自1997年首次报道伊曲康唑耐药烟曲霉以来，曲霉菌的耐药率在世界范围内逐年增加[2-4]。

有关研究认为，曲霉菌感染患者在长期暴露于亚致死浓度的唑类抗真菌药物后，会明显导致耐药菌的出现[5]。

临床氟康唑、伏立康唑等药物CRRT 期间常用抗真菌药使用及剂量调整要点连续性肾替代治疗（CRRT）是临床危重症患者的重要治疗手段之一，在救治过程中，许多危重症患者需同时使用抗真菌药物。

接受CRRT 治疗的患者可能会对抗真菌药物的药动学（PK）和药效学（PD）产生影响，进而影响药物的疗效和安全性。

目前临床上常用的深部抗真菌药物主要包括多烯类药物、唑类药物以及棘白菌素类药物。

在CRRT 治疗期间，合理调整抗真菌药物的剂量显得尤为重要。

一、多烯类药物如两性霉素 B（AmB），主要剂型有两性霉素 B 脱氧胆酸盐（AmB-D）和 3 种两性霉素 B 脂质制剂【包括两性霉素 B 脂质体（L-AmB）、两性霉素 B 胶状分散体、（ABCD）、两性霉素 B 脂质复合体（ABLC）】，抗真菌谱广、活性强，是目前有效的抗侵袭性真菌感染药物。

(1) 药物特点浓度依赖性抗真菌药物，抗真菌后效应（PAFE）较长；表观分布容积（Vd）：AmB 为 4L/kg、脂质体为 0.1～0.4L/kg；半衰期：AmB 为 24 h、脂质体为 6.8 h；缓慢经肾脏清除。

(2) CRRT 期间剂量调整目前缺乏 AmB-D、ABCD 在 CRRT 期间的剂量研究，基于 PK 特征，推测在 CRRT 期间 AmB 脂质体无需调整给药剂量。

(3) 特殊人群使用L-AmB 因尿中排泄较少，故不推荐用于泌尿系感染。

正使用氨基糖苷类药物、利尿剂（保钾利尿剂除外）、万古霉素、多黏菌素类药物等的患者，应避免使用 AmB-D，以减少肾毒性风险。

肝病患者避免使用 AmB-D。

不推荐用于正使用皮质醇和肾上腺皮质激素者，因可加重诱发低血钾。

二、唑类药物如氟康唑、伏立康唑、泊沙康唑，为 PAFE 较长的抗真菌药物，有广谱抗真菌作用，主要用于治疗侵袭性真菌病。

1. 氟康唑(1) 药物特点浓度依赖性抗真菌药物，适用于泌尿道真菌感染的治疗；蛋白结合率为 10%，分布容积（Vd）为 50L，半衰期在 20～50 小时；为CYP2C9 和 CYP3A4 中效抑制剂，CYP2C19 同工酶强效抑制剂；药物的主要清除途径是肾脏，约有 80% 的药物剂量以原形随尿液排出。

泊沙康唑化学结构式
泊沙康唑是一种广谱抗真菌药物，常用于治疗真菌感染疾病。

它的化学结构式如下：
C17H13ClN4
泊沙康唑的分子式为C17H13ClN4，它是一种白色晶体粉末，在水中溶解度较低。

泊沙康唑属于三唑类抗真菌药物，通过抑制真菌细胞壁合成的酵母菌色素14α-脱甲基酶，从而阻断真菌细胞壁酵母菌色素的合成，最终导致真菌细胞死亡。

泊沙康唑具有广谱的抗真菌活性，可以有效治疗多种真菌感染疾病，包括念珠菌属、白念珠菌属、皮肤癣菌属等引起的感染。

它可以通过口服或外用的方式使用，用于治疗口腔念珠菌感染、阴道念珠菌感染、皮肤癣等疾病。

泊沙康唑的药理作用机制是通过抑制真菌的细胞壁合成，阻断真菌的生长和繁殖。

它与真菌细胞内的酵母菌色素14α-脱甲基酶结合，干扰酵母菌色素的合成过程，导致真菌细胞壁的合成受阻，最终导致真菌细胞死亡。

泊沙康唑在临床上的应用非常广泛，它可以治疗口腔念珠菌感染、阴道念珠菌感染、皮肤癣等常见真菌感染疾病。

在使用泊沙康唑治疗真菌感染时，需要根据病情和患者的具体情况确定剂量和疗程。

泊沙康唑作为一种抗真菌药物，虽然效果显著，但也有一定的不良反应。

常见的不良反应包括恶心、呕吐、腹泻、头痛等。

在使用泊沙康唑治疗时，应遵医嘱，注意药物的正确使用和剂量控制，以减少不良反应的发生。

总的来说，泊沙康唑是一种广谱抗真菌药物，可以有效治疗多种真菌感染疾病。

它通过抑制真菌细胞壁合成的酵母菌色素14α-脱甲基酶，从而阻断真菌细胞壁酵母菌色素的合成，最终导致真菌细胞死亡。

在使用泊沙康唑治疗真菌感染时，需要根据病情和患者的具体情况确定剂量和疗程，并注意药物的不良反应。

临床常用三唑类抗真菌药物及TDM研究2024年执业药师继续教育答案单选题：每道题只有一个答案。

1.对于曲霉菌、尖端赛多孢子菌、血液病患者的预防用药，建议将伏立康唑血药谷浓度维持在（C）A.1～1.5mg／LB.>0.5mg／LC.1.5～2mg／LD.0～1mg／LE.2～2.5mg／L2.伏立康唑给予6mg/kgq12h的负荷剂量4mg/kgq12h后，血药浓度几天可达稳态（B）A.1天B.2天C.3天D.4天E.5天3.泊沙康唑口服混悬液预防侵袭性真菌感染剂量为（A）A.100mg，tidB.100mg，bidC.200mg，tidD.100mg，qidE.200mg，bid4.泊沙康唑血药浓度最佳浓度目标为多少可以保证临床预防效果（A）A.0.5mg／LB.0.7mg／LC.1.0mg／LD.1.2mg／LE.1.5mg／L5.伏立康唑应该在什么时间点采集血样检测血药谷浓度（D）A.给药前60minB.给药后60minC.给药后30minD.给药前30minE.给药前10min6.艾沙康唑负荷剂量的准确给药方法为（A）A.前48小时内，每8小时两粒胶囊（相当于200mg的艾沙康唑）B.前24小时内，每8小时两粒胶囊（相当于200mg的艾沙康唑）C.前72小时内，每8小时两粒胶囊（相当于200mg的艾沙康唑）D.前48小时内，每12小时两粒胶囊（相当于200mg的艾沙康唑）E.前24小时内，每12小时两粒胶囊（相当于200mg的艾沙康唑）多选题：每道题有两个或两个以上的答案，多选漏选均不得分。

1.CYP2C19诱导剂有哪些（ABCD）A.卡马西平B.泼尼松C.利福平D.利托那韦E.氟伏沙明2.泊沙康唑临床应用有哪些剂型（ACD）A.口服混悬液B.缓释胶囊C.肠溶片D.注射剂E.栓剂3.泊沙康唑与下列哪些药物禁止合用（ABCDE）A.西罗莫司B.阿托伐他汀C.洛伐他汀D.奎尼丁E.麦角胺4.泊沙康唑混悬液目前批准的适应症是（AB）A.预防侵袭性曲霉病和念珠菌感染B.口咽念珠菌病，包括伊曲康唑和/或氟康唑难治性口咽念珠菌病C.侵袭性肺曲霉菌病D.侵袭性毛霉菌病E.隐球菌脑膜脑炎。