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转移性嗜铬细胞瘤/副神经节瘤的诊断及治疗进展杨嘉鑫，郑杨煌，施鸿金，王海峰，左毅刚，王剑松，张劲松昆明医科大学第二附属医院泌尿外科，昆明650101摘要：嗜铬细胞瘤/副神经节瘤（PPGL）是起源于肾上腺髓质或肾上腺外副神经节的副神经节瘤，可导致难治性高血压和高血压危象。
在第5版世界卫生组织的神经内分泌肿瘤分类中PPGL被认为是恶性肿瘤。
有研究建立了联合临床、病理、分子标志物的预测模型评估PPGL的转移风险；间碘苄基胍（MIBG）显像和18F-脱氧葡萄糖PET/CT 对定位转移性PPGL的灵敏度和特异度明显优于CT；大约40%的PPGL与已知致病基因的胚系突变有关，因此基因检测可用于肿瘤复发或多发的诊断。
手术切除是治疗PPGL最有效的方法，然而对于转移性PPGL而言只能作为一种姑息性选择。
化疗对转移性PPGL整体效果不佳，131I-MIBG和肽放射性核素治疗转移性PPGL更有优势。
目前抗血管生成的酪氨酸激酶抑制剂以及程序性死亡受体1免疫检查点抑制剂的治疗价值有限，但随着新靶点的发现，靶向药物仍具有巨大潜力。
关键词：嗜铬细胞瘤；副神经节瘤；肿瘤转移；诊断；治疗doi：10.3969/j.issn.1002-266X.2023.19.028中图分类号：R739.4 文献标志码：A 文章编号：1002-266X（2023）19-0111-05嗜铬细胞瘤/副神经节瘤（PPGL）是一种分泌儿茶酚胺的神经内分泌肿瘤，组织来源于神经嵴，当位于肾上腺髓质时称为嗜铬细胞瘤，位于肾上腺外自主神经副神经节时称为副神经节瘤。
嗜铬细胞瘤也可称为肾上腺内交感神经节瘤。
80%~85%的PPGL 来自肾上腺髓质，肾上腺外副神经节的副神经节瘤占15%~20%［1］。
在第5版世界卫生组织的神经内分泌肿瘤分类中，PPGL被归类在非上皮性神经内分泌肿瘤，由于目前尚无可靠的组织学或分子标志物诊断PPGL的良恶性，PPGL均被认为是恶性［2］。
嗜铬细胞瘤诊断标准嗜铬细胞瘤（Pheochromocytoma）是一种罕见的神经内分泌肿瘤，起源于嗜铬细胞，主要在肾上腺髓质和交感神经节内发生，可分泌儿茶酚胺，导致高血压和其他症状。
在临床上，嗜铬细胞瘤的诊断非常重要，因为它可能会导致严重的并发症，如高血压危象、心血管疾病、脑血管意外等。
本文将探讨嗜铬细胞瘤的诊断标准。
一、嗜铬细胞瘤的分类根据病变部位和功能，嗜铬细胞瘤可以分为肾上腺嗜铬细胞瘤和交感神经节嗜铬细胞瘤两种类型。
前者约占全部病例的80%，多为单侧发病；后者约占全部病例的20%，多发生在颈、胸、腹视线上的交感节链。
二、嗜铬细胞瘤的诊断标准1. 临床表现嗜铬细胞瘤的典型症状是发作性头痛、发热、出汗、心悸、高血压、胸闷等。
此外，病人可能还有恶心、呕吐、腹部疼痛、不安、焦虑等不适感。
临床上约有60%的患者有高血压病史，血压测定可呈现间歇性或持续性高血压。
嗜铬细胞瘤诱发的高血压可能会导致心脏增大、心力衰竭、脑血管意外等并发症。
2. 实验室检查嗜铬细胞瘤的实验室检查包括尿儿茶酚胺、血儿茶酚胺和肾上腺素/去甲肾上腺素比值等检查。
（1）尿儿茶酚胺检查：是嗜铬细胞瘤诊断中最常用的生化指标之一，可以通过24小时尿液收集测定。
一般认为，正常情况下，24小时尿中儿茶酚胺分泌量不超过400 μg/24h，而嗜铬细胞瘤病人通常会分泌超过1000 μg/24h的儿茶酚胺。
（2）血儿茶酚胺检查：可作为嗜铬细胞瘤筛查的辅助指标。
血儿茶酚胺的正常值为70～750 pg/mL，大多数嗜铬细胞瘤病人血中儿茶酚胺、去甲肾上腺素或肾上腺素水平明显升高。
（3）肾上腺素/去甲肾上腺素比值：对诊断嗜铬细胞瘤有一定帮助，因为肾上腺素通常比去甲肾上腺素更加易被嗜铬细胞瘤合成。
3. 影像学检查影像学检查可以帮助确定嗜铬细胞瘤的位置、大小和形态。
包括CT、MRI、超声等，其中CT扫描是最常用的检查手段。
CT扫描可以显示肿瘤是否存在占位效应、边缘是否光滑、钙化情况、是否有出血或坏死等。
嗜铬细胞瘤的鉴别诊断嗜铬细胞瘤是起源于神经外胚层嗜铬组织的肿瘤，肿瘤可分泌儿茶酚胺（如肾上腺素／去甲肾上腺素），导致陈发性或持续性高血压／心慌心悸／代谢紊乱等一些列症状及体征，肿瘤若大量释放儿茶酚胺（可导致多器官功能衰竭危及生命。
嗜铬细胞瘤首选手术切除，术前应当采用α受体阻滞剂做充分术前准备，可有效预防术中儿茶酚胺大量释放引起的血压剧烈波动及各种并发症，降低手术风险。
嗜铬细胞瘤大部分为肾上腺来源嗜铬细胞瘤，其余为肾上腺外的嗜铬细胞瘤，又称异位嗜铬细胞瘤，最常见位于腹膜后。
特别是腹膜后其他肿瘤与腹膜后异位嗜铬细胞瘤难以鉴别，应当警惕嗜铬细胞瘤可能，做好充分术前准备。
下面就与大家分享鼓楼医院泌尿外科肾上腺及腹膜后肿瘤中心关于嗜铬细胞瘤诊断经验。
一、肾上腺嗜铬细胞瘤的鉴别诊断肾上腺来源的嗜铬细胞瘤主要与肾上腺皮质腺瘤做鉴别诊断，嗜铬细胞瘤的CT平扫一般CT值较高（与肾脏相当），可有特征性的液化坏死低密度区，增强可见特征性的显著强化或环形强化，但也有强化不明显的；嗜铬细胞瘤的MRI平扫大部分表现为T2高信号（与肾脏对比）/DWI-b1000高信号/ADC低信号；血儿茶酚胺及代谢产物显示去甲变肾上腺素/变肾上腺素升高（若升高2倍以上可基本确定）。
而肾上腺皮质腺瘤的CT值较低，增强显示轻中度强化；MRI平扫显示为特征性的T1反相信号减低，血儿茶酚胺及代谢产物基本正常。
1、典型病例1(肾上腺皮质腺瘤)此例CT平扫值较高且强化显著，CT难以鉴别；但MRI显示特征性的T1反相信号减低；血儿茶酚胺及代谢产物也正常。
2、典型病例2(嗜铬细胞瘤)此例CT平扫值较高且明显强化；MRI显示特征性的T2高信号/DWI-b1000高信号/ADC低信号，T1反相信号不减低；血去甲变肾上腺素升高4倍。
3、典型病例3(嗜铬细胞瘤)此例CT平扫值较高且呈特征性“环形强化”；MRI显示特征性的T2高信号/DWI-b1000高信号/ADC低信号，T1反相信号不减低；血去甲变肾上腺素稍高。
嗜铬细胞瘤和副神经节瘤的
分类、诊断及治疗
（一）定义
嗜铬细胞瘤（PCC）和副神经节瘤（PGL）合称为PPGL，是由神经嵴起源的嗜铬细胞产生的肿瘤，分布于肾上腺髓质、交感神经节或其他部位的嗜铬组织，这种肿瘤持续或间断地释放大量儿茶酚胺，引起持续性或阵发性高血压和多脏器功能异常及代谢紊乱。
PPGL中80%~85%来源于肾上腺髓质，称为嗜铬细胞瘤，其余来源于肾上腺外的交感或副交感神经，称为副神经节瘤。
PPGL中10%~17%为转移性，35%~40%为遗传性。
（二）临床表现
1.高血压
可为阵发性、持续性或持续性高血压基础上的阵发性加重，常规降压药物治疗效果不佳。
可因体位变换、压迫腹部、情绪激动、排尿排便等因素诱发，发作持续时间不等，发作频度不等，发作时血压可明显升高达（200~300）/（150~180）mmHg，可伴有头痛、心悸、大汗三联征，严重者可出现恶性高血压、高血压性脑病、眼底出血等严重并发症。
2.直立性低血压
多数持续性高血压患者常伴有直立性低血压，少数患者有低血压
甚至休克，或高血压与低血压交替出现。
3.代谢异常
儿茶酚胺为升糖激素，大量释放可导致血糖升高，出现糖耐量异常或糖尿病；儿茶酚胺还能促进脂肪分解，升高血中FFA浓度，增加代谢率；少部分患者可出现发热、白细胞升高等表现。
4.其他系统异常表现
（1）心血管系统：
可有儿茶酚胺心肌病、心律失常、心绞痛、心梗或心衰等。
（2）消化系统：
便秘、腹胀、腹痛、肠梗阻、胆石症等，如肿瘤位于盆腔或直肠附近，用力排便时因腹压升高可诱发高血压发作。
（3）泌尿系异常：
病程长、病情重者因高血压可导致肾功能损害；位于膀胱的副神经节瘤可因排尿引起高血压发作。
（4）神经系统：
部分患者在高血压发作时出现精神紧张、烦躁、焦虑，甚至恐怖或濒死感，部分患者出现晕厥、抽搐、症状性癫痫发作等神经精神症状。
（5）伴发其他内分泌疾病：
可作为MEN的一部分，同时合并甲状腺髓样癌、甲状旁腺功能亢进等；若为Von Hippel-Lindau病或神经纤维瘤病1型的一部分，还可同时合并其他部位肿瘤的相关临床表现。
（三）实验室检查
1.激素及代谢产物测定
（1）血和尿儿茶酚胺（CA）：
包括去甲肾上腺素（NE）、肾上腺素（E）、多巴胺（DA），大多数患者在高血压发作或不发作时的血、尿CA升高，一般高于上限2倍具有诊断意义，但少数阵发性高血压患者，在不发作时CA水平可正常，因此需收集高血压发作时的血、尿并进行多次测定。
诊断PPGL 的敏感性为69%~92%，特异性为72%~96%。
（2）尿香草扁桃酸（VMA）测定：
VMA是NE及E的最终代谢产物，敏感性相对较低。
（3）血和尿3-甲氧基肾上腺素（MN）及3-甲氧基去甲肾上腺素（NMN）：
MN及NMN分别是E和NE的中间代谢产物，大多数PPGL患者的MN、NMN高于正常值2~3倍，其诊断敏感性为95%~100%，特异性为69%~98%。
注意：测定前避免摄取茶、咖啡、可乐、香蕉、吸烟等以避免产生假阳性。
2.定位诊断
（1）CT扫描：
为首选无创性影像学检查，定位敏感性88%~100%；CT表现为圆形或椭圆形肿块，边缘多光滑，少数呈分叶状，体积通常较大，直径大于5cm，强化明显，若内部有坏死，可呈现不均匀强化表现。
（2）B超：
敏感性不如CT，可作为初筛定位手段。
（3）MRI：
T1像等信号，T2像高信号（“灯泡征”）；主要用于探查颅底和颈部PGL（敏感性90%~95%）、有肿瘤转移者、需要减少放射性暴露或对CT造影剂过敏者。
（4）131I-间碘苄胍（MIBG）显像：
MIBG可被PPGL瘤体组织特异性摄取，但不被正常嗜铬组织摄取，可同时进行PPGL定性及定位诊断，对PCC的诊断敏感性高于PGL。
注意：检查前2~3d需用碘剂封闭甲状腺以防止检查对甲状腺的破坏。
（5）生长抑素受体显像：
PPGL作为神经内分泌肿瘤，一部分患者瘤体细胞表现有生长抑素受体表现，因此生长抑素受体显像可为阳性，对PGL的诊断敏感性高于PCC，可用来筛查转移性PPGL的转移灶。
3.基因检测
PPGL中约50%都存在相关基因的胚系突变，因此无论有无PPGL 家族史以及相关综合征的临床提示，推荐所有PPGL患者进行基因检测。
目前已知的相关基因已有近20种。
对于恶性PPGL应首先检测SDHB基因。
有遗传综合征（如VHL病、MEN-2、神经纤维瘤病1型等）表现者可直接行相关基因的检测。
也可考虑直接选择基因芯片或全外显子测序等高通量检测方法。
（四）治疗
原则：一经诊断，先应用α受体阻断剂治疗，待血压和临床症状控制后再行手术切除肿瘤，以减少术中和术后风险。
1.一般处理
注意休息，在心肾功能耐受的情况下加强能量及液体摄入，并增加钠盐摄入，意图增加体重，改善低血容量。
2.并发症的对症处理
注意检查、控制血糖；去除诱发因素，保持排便通畅。
3.药物
（1）α受体阻断剂
1）酚妥拉明：是短效、非选择性α受体阻断剂，作用迅速，半衰期短，故需多次静脉注射或持续静脉滴注，主要用于高血压危象或在术中控制血压。
2）酚苄明：非选择性α受体阻断剂，但对α1受体的作用较α2受体强近百倍，半衰期为12h，作用时间长，血压控制较平稳，用于术前准备的平均剂量为0.5~1mg/（kg·d）。
3）哌唑嗪、特拉唑嗪、多沙唑嗪均为选择性突触后α1受体阻断剂，半衰期短，方便灵活调整剂量，耐受性优于非选择性α受体阻断剂，但易导致严重的直立性低血压，因此要注意睡前服用，服药后尽量卧床休息，防止跌倒。
4）乌拉地尔（压宁定）：对α1和α2受体均有阻断作用，还可激活中枢5羟色胺-1A受体而降低延髓心血管调节中枢的交感反馈作用，故降压时对心率无明显影响，可作为PPGL的术前药物准备治疗。
（2）β肾上腺素能受体阻断剂：
用α受体阻断剂治疗有效后，若出现持续性心动过速，可加用β受体阻滞剂，但绝不能在未用α受体阻断剂时单独或先用β受体阻断剂，否则可诱发心力衰竭或高血压危象。
（3）CCB：
适用于α受体阻滞剂治疗后血压仍不达标者，以及伴有冠心病或儿茶酚胺心肌病的PPGL患者，不单独应用进行术前准备。
（4）血管扩张剂：
PPGL高血压危象发作或术中血压持续升高时，可用硝普钠静点降压。
4.术前准备
充分的标准：①血压控制正常或基本正常，无明显直立性低血压；
②血容量恢复，即血细胞比容降低、体重增加、肢端皮肤温暖、微循环改善；③高代谢症群及糖代谢异常得到改善。
术前药物准备时间存在个体差异，一般至少为 2 ~ 4 周，重者适当延长。
5.手术治疗
在术前药物准备充分的情况下进行肿瘤切除手术。
根据肿瘤大小、与周围脏器、血管比邻关系等选择剖腹手术或腹腔镜手术。
6.核素治疗
131I-间碘苄胍治疗，可用于治疗转移性及手术不能切除的PPGL 患者，常用剂量为3.7-9.25GBq。
（五）PPGL高血压危象处理
常见诱因包括手术前或术中挤压、触碰肿瘤、使用某些药物（如糖皮质激素、β受体阻滞剂、甲氧氯普胺、麻醉药）以及创伤、其他手术应激等，应注意避免。
应注意维持血压以及血流动力学稳定，治疗上以使用静脉泵入α受体阻断剂或者硝普钠为主，也可用ACEI类药物，α受体阻断剂可
用压宁定。
若心率持续增快，可考虑用短效β阻断剂。
慎用利尿剂。
若血压下降明显，可扩容。
1.压宁定
可用25mg×4=100mg加入盐水30ml静脉泵入，初始剂量可12mg/h （6ml/h），维持剂量可9mg/h（4.5ml/h）。
2.硝普钠
可50mg加入50ml葡萄糖溶液中静脉泵入，可从 0.6ml/h（10μg/min）开始，可加量至 200~300μg/min。
（六）随访
所有PPGL都具有恶性潜能，建议终生随访。
术后2周复查生化指标，以明确是否存在残余肿瘤；但术后生化指标正常并不能排除残留微小病灶可能；此后每3个月复查一次；第1~3年，每6个月复查一次；4年后每一年复查一次；有远处转移者，每3~4个月复查一次；临床需要时可进行影像学检查。
