硝酸酯类药物的临床应用技巧

硝酸酯类药物的临床应用技巧
作者：刘金来
来源：《中国社区医师》2013年第29期
[编者按]以硝酸甘油为代表的硝酸酯类药物是“对付”心绞痛最古老、最常用的特效药，临床上应用已有130余年。

因其治疗冠心病、心绞痛疗效可靠，在新疗法不断涌现的今天，仍然是心血管病治疗中使用最为广泛的一类药物。

硝酸酯类药物临床应用一般是安全的，但有时会出现耐药性和零时效应，可导致心绞痛的急性发作，甚至诱发心脏性猝死。

不过，耐药性和零时效应是可避免的，为了使硝酸酯类药物达到有效的药理作用，需要掌握临床使用技巧。

硝酸酯类药物的剂型与特点
硝酸酯具有松弛血管平滑肌的作用，可改善血流动力学、改善心肌供血、解除和预防心绞痛发作的特点。

在小剂量时可扩张静脉，使静脉回流减少，降低心脏前负荷；中等剂量时可扩张动脉（如冠状动脉）；较大剂量时，能舒张外周阻力血管和心肌阻力血管来降低血压。

快速起效制剂①舌下制剂：常用有硝酸甘油及消心痛。

②喷雾制剂：常用硝酸甘油口腔喷雾剂及二硝酸异山梨酯口腔喷雾剂。

③静脉给药制剂：常用硝酸甘油和二硝酸异山梨酯。

快速起效制剂的特点为起效快，作用恒定，无肝脏首过代谢。

中长效制剂①口服制剂，常用消心痛及5-单硝酸异山梨酯，其特点是生物利用度较高，作用时间较长，适用于冠心病的长期治疗，防止心绞痛发生。

②贴片、油膏制剂，常用硝酸甘油软膏、硝酸甘油贴片等，经皮给药，持续时间长，无肝脏首过代谢。

影响疗效的“两大元凶”：硝酸酯耐药与零时效应
硝酸酯耐药的识别
硝酸酯类药物虽可产生耐药性，但又有别于抗生素的耐药性。

这种耐药性与药物种类、剂型无关，而与使用方法、剂量有密切的关系。

一般来讲，连续长时间静脉给药、使用贴剂或频繁使用硝酸酯类药物后，在24～48小时内均有可能发生硝酸酯耐药现象：①长期相同剂量给药，治疗效果下降，为了达到同样的治疗效果，必须加大剂量；②运动耐量下降、心绞痛发作频繁；③无药期心绞痛阀值下降。

零时效应通常，为了预防因服用硝酸酯类药物出现耐药，多数患者会采用间歇用药。

然而，有人说，这是利弊共存的做法，不适用于不稳定性心绞痛和严重心功能不全患者的治疗。

因这类患者多在白天用药，深夜或凌晨属于间歇期，间歇给药法会使此时硝酸酯药物浓度降低
至最低水平，从而丧失疗效，造成血管收缩、血压升高、心肌缺血加重，反而会促使心绞痛急性发作，甚至诱发猝死风险，因为此现象常发生在凌晨，故称之为“零时效应”。

制服“两大元凶”的“五大法宝”
避免大剂量给药和无间歇使用缓释剂每日维持无药期（或低浓度期）在10～12小时。

间歇给药、偏心给药或增量给药
间歇给药法：其间歇期取决于药物的半衰期，保证每日有一定的无硝酸酯期，如硝酸甘油需>8小时，消心痛需>12小时。

●偏心给药法：即在7：00、12：00、17：00或8：00、15：00时药，可以避免产生耐药。

●逐渐增量法：早、中、晚分别给予消心痛5 mg、10mg、15 mg，可避免耐药和零时效应。

也可在采用偏心给药法时在睡前加服1次非硝酸酯类扩血管药，如硫氮唑酮、氨氯地平等，既可避免硝酸酯耐药，又可避免零时效应现象的发生。

注意不是所有的患者都可以采用间歇给药法或偏心给药法，在严重不稳定性心绞痛采用间歇给药法或偏心给药法时，在深夜或凌晨，体内药浓度降低至最低水平，易发生心绞痛，即“零时效应”。

选择白天或夜间给药法对白天发作频繁的劳力性心绞痛患者，白天服药，夜间给予“无硝酸酯”间期；而对夜间发作的自发性心绞痛，则用相反的方法给药；对清晨起床活动后易发生心绞痛者，宜于起床前舌下含服消心痛。

选用短效剂型长效制剂比短效制剂易产生耐药性，而缓释剂型及透皮剂型更易产生耐药性。

所以，在应用硝酸酯治疗心绞痛时，尽量避免使用缓释剂或透皮剂型。

联合用药由于硝酸酯类药物的应用可导致血容量扩张，削弱药物的作用，可与利尿剂合用来纠正硝酸酯类耐药性；与卡托普利合用，可防止硝酸酯耐药，卡托普利除提供巯基外，还可对抗肾素-血管紧张素-醛固酮系统的激活，发挥抗心肌缺血作用；与β受体阻滞剂、钙离子拮抗剂、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂或他汀类药物等合用，可协助防止耐药性的产生；还可与中药如复方丹参滴丸或速效救心丸等合用，也可防止耐药性和零时效应。