第十七章缓释控释制剂和迟释制剂

式中，dC/dt为溶解速度；kD为溶解速度常数；A为表面 积；Cs为药物的饱和溶解度；Ct为药物的浓度。 这类药物制剂二大类，一为慢溶材料的包衣产品，一为慢 溶解材料的骨架产品。
1.成盐
弱酸或弱碱性药物经化学修饰成水溶性或难溶性盐 后，使药物溶出速度降低，吸收、分布、代谢、 排泄改变（减慢），血浓平缓，作用持久。

Matrix Diffusional System
3. 利用溶蚀作用(Erosion)

溶蚀是溶出限速和扩散限速相结合的过程，其释放特性 用数学方法描述可能是很复杂的，一般用可溶蚀的厚块 （slabs）、圆筒和球形的模型来描述其释放机制。

式中n对球形为3，对圆筒形为2，对厚块形为1，α是球形 或圆筒形的半径或厚块形的半高。Mt是t时的释放量，M0 是开始的释放量，C0为骨架中单位体积的量。这个系统 是骨架材料与药物二者溶解与扩散相结合的结果。
3.成酰胺或其它化学修饰
头孢菌素经成酰胺修饰后，半衰期延长（如头孢三嗪）
2.控制粒子大小（胰岛素等）
3.将药物包埋在溶蚀性骨架中（脂肪、蜡类 物质等） 4.将药物包埋在亲水性（胶体）骨架中 （HPMC、MC等）


2. 控制扩散速度

扩散系统是药物扩散速度依赖通过惰性膜的扩散作用。扩散 系 统 又 可 分 为 通 过 包 衣 膜 扩 散 （ 贮 库 型 ） （ reservoir devices）与通过骨架扩散（骨架型）（matrix devices）。 （1）通过包衣膜扩散（贮库型） 药物组成的芯即贮库，周 围由聚合物膜包围，膜的性质决定药物从系统中的释放速度。 扩散过程，可用Fick’s第一定律来描述：
1.
一、药物的选择

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三、不宜制成缓、控释制剂的药物：
6.溶解度极差的药物； 7.首过作用较强的药物； 8.药效剧烈或药物剂量需精密调节
的药物； 9.抗生素类药物。·
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第二节 缓(控)释制剂的释药原理与处方设计
一、释药原理和方法
缓(控)释制剂主要有骨架型和贮库型两 种。
释药原理主要有溶出、扩散、溶蚀、渗 透压及离子交换。
安全性低。
安全性高。
适用范围
多用于短暂治疗
普通应用于长期预防及治疗
研究制造
简单、粗糙
复杂、精密
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二、特点：
6.对剂量调节的灵活性降低； 7.药物体内的动力学参数发生变化时，
不能灵活调整给药方案； 8.产品成本高，价格较贵。
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※三、不宜制成缓、控释制剂的药物
1.剂量很大的药物； 2.半衰期很短或很长的药物； 3.不能在小肠下端有效吸收的药物； 4.具有特定吸收部位的药物； 5.吸收速度常数极低的药物；
式中，K’－常数，Cs－膜内药物饱和溶液浓度。
只要膜内药物维持饱和溶液状态，释放 速率恒定，即以零级速率释放药物。
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(五)离子交换作用 ·
药物游离释放： 树脂＋－药物-＋X-＝树脂＋＿X-＋药物树脂- －药物+＋Y+＝树脂- ＿Y+＋药物＋
X-和Y+为消化道中的离子，交换后游离的 药物从树脂中扩散出来。··
42
(一) 骨架片
1、亲水性凝胶骨架片··· 骨架材料：HPMC-K4M (4000 cPa∙s)、
HPMC-K15M (15000 cPa∙s)、MC (400 cPa∙s，4000 cPa∙s)、HEC、CMC-Na、 海藻酸钠等。 制备：直接压片、湿法制粒

12h的药物，一般不宜制成缓释、控释制剂。 剂量很大、药效很剧烈以及溶解吸收很差的药物、
剂量需要精密调节的药物，一般也不宜制成缓控 释制剂。 抗生素类药物，一般不宜制成普通缓控释制剂。
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2、制剂的设计要求
（1）生物利用度
缓控释制剂要有较好的生物利用度：相对生物 利用度应为普通制剂80%-120%。
4、有些药物治疗时需要使血药浓度出现峰 谷现象。 青霉素等抗生素药物：制成缓控释剂型易 产生耐药性。
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缓控释制剂的不足：
①在临床应用中对剂量调节的灵活性降低， 如果遇到某种特殊情况（如出现较大副反 应），往往不能立即停止治疗。
②缓释制剂往往是基于健康人群的平均动力 学参数而设计，当药物在疾病状态的体内 动力学特性有所改变时，不能灵活调节给 药方案；
血
药
浓
度
3 控释制剂
2 缓释制剂
1 普通制剂
时间
缓释、控释制剂与普通制剂的比较
缓控释制剂的特点
① 减少服药次数，提高病人服药的顺应性。特 别适用于长期服药的慢性疾病患者，如心血 管疾病(心绞痛、高血压)、哮喘等。
② 避免峰谷现象，使血药浓度平稳，降低药物的 毒副作用。特别对于治疗指数较窄的药物，保 证药物的安全有效。
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4、增加黏度以减小扩散速度
增加溶液黏度以延长药物作用时间， 主要用于注射剂或其它液体制剂。
明胶：肝素、维生素B12 PVP ：胰岛素、肾上腺素、皮质激素、垂体后叶激
素、青霉素、局部麻Байду номын сангаас剂
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5、制成植入剂
将水不溶性药物熔融后倒入模型中形成， 不加赋形剂（单纯扩散原理），用外科手术埋 藏于皮下，药效可长达数月甚至数年。

中浓度低，与细胞膜亲和、滞留 药物分配系数过低→脂溶性过小，水溶性过大→较难透 过细胞膜→吸收差，生物利用度低
4）稳定性（注意胃肠道破坏，酸、碱、酶） 5）粒度（难溶性药物） 此外：多晶型、溶剂化药物等因素
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2. 生物因素
1）生物半衰期（评估消除速度） t1/2<1h 或 >24h 药物一般不宜（一般口服12h、24h） 2）吸收 全胃肠道吸收药物较合适 主动吸收药物、局部吸收药物不宜 3）代谢 胃肠道首过效应→生物利用度↓（增加剂量或酶抑制 剂）
蜡质骨架片 不溶性骨架片 骨架型小丸等 微孔包衣片 肠溶膜控释片 膜控小片 膜控小丸等
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第二节 释药原理和方法
溶出原理
dc DS Noyes-whitney溶出速率方程： dt = VL (C s − C t )
dc DS = ⋅ C s = KSC s dt VL
Ct<<Cs
溶出速度常数 S Cs 控制粒子大小（胰岛素） 制成溶解度小的盐或酯（青霉素普鲁卡因盐） 与高分子生成难溶性盐（生物碱鞣酸）
树脂＋－药物－ ＋ X－ → 树脂＋－X－ ＋ 药物－ 树脂－－药物＋ ＋ Y＋ → 树脂－－Y＋ ＋ 药物＋
X-和Y+为消化道中的离子，交换后游离药物从树脂中扩散 药物释放速度→扩散面积、扩散路径长度和树脂的刚性 制剂形式：片剂、胶囊
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缓控释制剂的设计
一、影响口服缓控释制剂设计的因素
1. 药物理化因素
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二、缓控释制剂的设计 1. 药物选择
半衰期适宜 需长期用药 不适宜： 剂量很大 药效强烈 溶解吸收差 剂量需精密调节 抗生素类 首过强者
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t1/2=2-8 h
2.设计总体要求