盐酸帕洛诺司琼说明书

图 1 帕洛诺怀琼合成路线Fig.1 The s ynthe s i s ronte of pa l onos e t i on盐 酸帕洛诺司琼的 合 成* 杜有国，胡 振，宗在伟（江苏奥赛康药业有限公司，江苏 南京 211112）摘要： 合成新型 5-HT 3 受体阻滞剂。

以（S ）-1，2，3，4- 四氢 -1- 萘甲酸为起始原料，经酰化、缩合、还原、环合、成盐等反应合成盐酸帕洛诺司琼，总收率达 36.2％。

该法工艺操作简便，反应条件温 和，适合工业化生产。

关 键 词： 抗肿瘤药；盐酸帕洛诺司琼；药物合成 中图分类号： TQ 463文献标识码： A文章编号： 1671-0460（2010）01-0014-03帕洛诺司琼（palono s etron ），由瑞士 Helsinn公司研发的化合物选择性 5- 轻色胺受体拮抗 剂，2003 年 7 月 25 日获美国 FDA 批准用于预防 中至高度致呕性化疗引发的急性和迟发性恶心 呕吐，2 个月后在美国首次上市。

本品在上市后 第二个季度就被卫生界人士和癌症患者广泛接 受，很快成为预防恶心和呕吐的首选药。

关于盐 酸帕洛诺司琼的合成目前已有一些文献报道，在专利方面国内外只有不多的报道[1-4]。

文献工艺各 有不足，文献[1] 氢解和加氢都比较难，氢解时萘 甲酸原料中含有的金属容易毒化催化剂，加氢时 条件难以控制，反应的选择性不高；此路线还要 用到丁基锂，这对于工业化生产也是一个障碍。

文献[2，3] 此路线也存在加氢时条件难以控制，反 应的选择性不高的缺点。

参考文献[3] 设计了一条 新的合成路线，其每步反应操作比较简单，不需 要特殊的反应装置，合成难度小，易于工业化生 产。

新路线以（S ）- 1，2，3，4- 四氢 - 1- 萘甲酸为 起始化合物，这是由于原先路线中由四氢萘合成 （S ）- 1，2，3，4- 四氢 - 1- 萘甲酸合成时间长，反 应条件苛刻，如要求低温，且反应试剂如正丁基 锂极易自燃，对操作要求较高，而且收率低。

核准日期：修改日期：盐酸帕洛诺司琼注射液说明书请仔细阅读说明书并在医师指导下使用。

【药品名称】通用名称：盐酸帕洛诺司琼注射液商品名：阿洛西®/ Aloxi ®英文名称：Palonosetron Hydrochloride Injection汉语拼音：Yansuan Paluonuosiqiong Zhusheye【成份】本品的活性成份为盐酸帕洛诺司琼。

化学名称：2-[1-氮杂双环[2.2.2]辛-3S-基]-2,3,3aS,4,5,6-六氢-1H-苯并[de]异喹啉-1-酮盐酸盐。

化学结构式：.HClN OH分子式：C 19H 24N 2O∙HCl分子量：332.87本品辅料：甘露醇、依地酸二钠、枸橼酸钠、一水合枸橼酸、注射用水、用氢氧化钠和盐酸调节pH 值。

【性状】本品为无色澄明液体。

【适应症】本品适用于预防成人术后24小时内恶心呕吐（PONV ）。

24小时后的疗效尚未证明。

对于预期术后不会出现恶心和/或呕吐的患者，不推荐本品用作常规预防用药。

对于术后必须避免恶心和呕吐的患者，即使术后恶心和/或呕吐发生率较低，也推荐使用本品。

【规格】1.5mL: 0.075mg（按C19H24N2O计）【用法用量】推荐剂量为：麻醉诱导前，单次静脉注射本品0.075mg(1支)，注射时间应超过10秒。

本品浓度为0.05 mg/ml (50 mcg/ ml)，可直接静脉给药。

本品不可与其他药物混合。

输液前和输液后应使用生理盐水冲洗输液管路。

在给药前应检查其中是否含有可见的颗粒物，以及是否变色。

特殊人群肾脏损害任何程度的肾功能损害患者均不需要调整剂量。

肝脏损害任何程度的肝功能损害患者均不需要调整剂量。

儿童用药尚未在儿科患者中确定预防术后恶心和呕吐的安全性和有效性。

老年用药用于老年患者的有效性尚未充分评估。

对老年患者无需调整剂量或特殊监护。

【不良反应】由于临床试验的实施条件差异很大，因此在一种药物的临床试验中观察到的不良反应率无法与另一种药物的临床试验中观察到的不良反应率进行直接比较，且不能反映临床实践中观察到的发生率。

血液科化疗呕吐病人宣教护士小王：王阿姨，你好。

最近感觉怎么样呀？王阿姨：都挺好的，就是特别害怕化疗，每次化疗结束，老是犯恶心，还吐，特别难受。

护士小王:哦，是这样呀。

那咱大夫知道这个情况了，我跟咱讲讲化疗引起的呕吐，做一些预防措施，也好缓解咱的情况好吗？王阿姨：好呀，那你说说吧.护士小王：呕吐是化疗患者最常见的不良反应之一，有效的预防及合理控制化疗引起的呕吐问题，可以减轻患者的痛苦，提高生活质量，%对治疗效果也有极大的帮助，据统计，75%的化疗患者都有不同程度的呕吐反应。

呕吐的时候可伴有恶心，头晕，出冷汗，脸色苍白，心动过速等症状。

王阿姨：对对对，我就有这种情况。

护士小王：化疗引起的呕吐可分为三类：预期性的，也就是化疗前或者化疗期间的，多是由于心理，精神因素引起的条件反射，急性的，化疗后24H内，程度较为严重，还有一种是迟发行性的，化疗后24H 后，可持续数天。

王阿姨：那为什么化疗会引起呕吐呢？护士小王：一种原因是因为化疗药物刺激脑部呕吐中枢的化学感受器，另一种是由于化疗药物损坏胃肠道粘膜，导致胃肠道功能不协调引起的。

而患者精神紧张，焦虑等因素也可引发恶心呕吐。

王阿姨：那怎样能缓解呕吐呢？护士小王：研究表明，有效的呕吐治疗可以减少下一次呕吐发生的几率，因此化疗前可以使用药物预防呕吐，常用的止吐药有：盐酸帕洛诺司琼胶囊（若善）、盐酸格拉司琼口腔崩解片、格拉司琼透皮贴片（善可舒）、注射用福沙匹坦双葡甲胺（善启）、盐酸昂丹司琼片（欧贝），盐酸甲氧氯普胺（胃复安）等。

化疗前合理的饮食习惯可以缓解呕吐的症状，灵活掌握就餐时间，化疗前1-2小时避免进餐，少食多餐，每天可6-8餐，选择清单易消化，高蛋白，高热量的食物，避免油腻和产气的食物。

王阿姨：原来是这样呀，那下一次我吃饭注意点，如果呕吐很严重怎么办？护士小王：如果呕吐严重也可服用一些抗焦虑，镇静的药品，如奥氮平，电视节目转移注意力。

足三里有燥化脾湿气，生发胃气的功能，按摩，穴位注射止吐药，红外线照射足三里穴位也可缓解呕吐反应。

盐酸帕洛诺司琼立题目的与依据3.1盐酸帕洛诺司琼概述盐酸帕洛诺司琼是一种新型高选择性、高亲和性的5-HT3受体拮抗剂, 临床上用于中到重度致吐性化疗药物引起的急性和延迟性恶心和呕吐。

盐酸帕洛诺司琼及其注射液剂型由瑞士Helsinn Healthcare公司研制开发，于2003年7月首次在美国上市时间，商品名为Aloxi，其主要特点是疗效高、毒副作用小、半衰期长、用药剂量小。

3.2国内外研究或生产使用情况3.2.1盐酸帕洛诺司琼的研究进程盐酸帕洛诺司琼由美国Syntex公司（现属瑞士罗氏生物技术公司）Berger, J等人在1991年合成，罗氏生物技术公司将开发和上市盐酸帕洛诺司琼的权利以及盐酸帕洛诺司琼的全球专利转让给了瑞士的Helsinn公司。

1996年，Helsinn Healthcare公司研发的盐酸帕洛诺司琼在进行II期临床时因故搁浅，2001年，Helsinn公司将美国和加拿大的独占权和地区销售权授予了MGI制药公司并和美国MGI公司结成合作伙伴继续对盐酸帕洛诺司琼的临床研究。

2000年4月起，在北美和欧洲的130多个医疗中心进行了盐酸帕洛诺司琼用于治疗化疗诱导恶心和呕吐的III期临床，有1800多名癌症患者参加。

该试验比较了静注盐酸帕洛诺司琼和应用当前市场上销售的5-HT3受体拮抗剂的效果，2002年中，Helsinn和MGI Pharma公司宣布盐酸帕洛诺司琼的核心III期临床试验完成，并开始进行数据分析工作。

III期临床先导试验结果的初步分析显示盐酸帕洛诺司琼比现在市售的5-HT3受体拮抗剂效果更好。

2002年第三季度，两公司依据从3个随机、双盲、安慰剂对照III期临床中得到的数据向美国FDA提出申请将盐酸帕洛诺司琼用于治疗化疗诱发的恶心和呕吐，2003年7月，盐酸帕洛诺司琼静脉注射剂型在美国获得批准，商品名为Aloxi，同年9月在美国首次上市。

3.2.2国外使用情况在美国，盐酸帕洛诺司琼由MGI公司以Aloxi为商品名进行销售，盐酸帕洛诺司琼上市后第二季度就被卫生界人士和癌症患者广泛接受，约有17.5万个剂量被应用，很快成为预防恶心和呕吐的首选药，本品上市当年即赢得了970万美圆的销售额，建立了12.5万人的患者群，2004年一季度创下了1860万美圆的销售额，占据了MGI公司一季度销售额的69%。

盐酸帕洛诺司琼预防乳腺癌化疗所致恶心呕吐的疗效观察摘要】目的观察盐酸帕洛诺司琼在预防乳腺癌患者化疗所致胃肠道反应的疗效和安全性，并与盐酸托烷司琼进行对照。

方法采用随机自身交叉对照，120例乳腺癌患者分别为AB组60例和BA组60例，AB组第一周期应用盐酸帕洛诺司琼，第二周期应用盐酸托烷司琼；BA组则相反。

结果可评价患者120例，在化疗后0～24h盐酸帕洛诺司琼和盐酸托烷司琼对乳腺癌患者化疗引起的食欲不振、恶心和呕吐的有效率相似，在0～120h和24～120h，盐酸帕洛诺司琼对乳腺癌化疗引起的食欲不振、恶心和呕吐的有效率优于盐酸托烷司琼，差异有明显统计学意义（P<0.05）。

两种药物的不良反应相似，主要为头痛和便秘。

结论盐酸帕洛诺司琼对延迟性恶心、呕吐的有效性优于盐酸托烷司琼，值得临床推广应用。

【关键词】化疗盐酸帕洛诺司琼盐酸托烷司琼疗效【中图分类号】R730.5 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2013）02-0093-02恶心与呕吐是乳腺癌化学治疗（化疗）患者中最常见的不良反应，严重影响患者的生活质量。

在化疗过程中，有70～80%的患者出现了恶心和呕吐等症状，好多患者甚至出现了延迟性呕吐，治疗延迟性呕吐的最佳方法是预防[1]。

第1代5-羟色胺（5-hydroxytryptamine,5-HT）受体拮抗药对多数化疗药物引起的急性呕吐反应效果良好，可使80～90%的急性呕吐得到缓解，但是控制延迟性呕吐的有效率＜50%[2]，即使反复给药也难以控制，且头晕、便秘等毒副作用较明显。

盐酸帕洛诺司琼是一种新型高效、高选择性的第2代5-HT3受体拮抗药，可用于预防和控制化疗引起的急性及延迟性呕吐[3]，是第一个批准用于化疗药物引起的延迟性恶心与呕吐的药物[4]。

目前关于该药用于化疗止吐疗效的临床研究较为少见，为了进一步观察其疗效和安全性，收集我院在2011年2月-2012年9月行乳腺癌改良根治术后需行化疗并分别采用盐酸帕洛诺司琼和托烷司琼止吐的患者120例。

[19]中华人民共和国国家知识产权局[12]发明专利申请公布说明书[11]公开号CN 101040857A[43]公开日2007年9月26日[21]申请号200610065481.X [22]申请日2006.03.24[21]申请号200610065481.X[71]申请人吴祥根地址334701江西省玉山县双明镇马棚新村3号[72]发明人吴祥根 [51]Int.CI.A61K 31/473 (2006.01)A61K 9/12 (2006.01)A61K 9/08 (2006.01)A61P 1/08 (2006.01)权利要求书 1 页 说明书 10 页 附图 2 页[54]发明名称一种用于治疗由癌症化疗、放疗或手术所致呕吐的鼻腔给药制剂[57]摘要本发明提供了一种通过鼻腔给药途径用于治疗由癌症化疗、放疗或手术所致呕吐的新剂型，本发明制剂中含有主药成分为帕洛诺司琼原型药物或医药上可接受的盐，以及药剂学上有效的辅料。

本发明涉及的帕洛诺司琼鼻腔给药制剂给药后，能有效通过鼻粘膜吸收而发挥止吐作用，且对鼻粘膜无刺激作用，纤毛毒性微小。

200610065481.X权 利 要 求 书第1/1页 1.一种用于治疗由癌症化疗、放疗或手术所致呕吐的鼻腔给药新剂型，其特征在于本发明制剂中含有主药成分为帕洛诺司琼原型药物或医药上可接受的盐，其中帕洛诺司琼为每1ml制剂药液中含有相当于0.01mg-100mg的帕洛诺司琼的原型药物；以及药剂学上有效的辅料，包括pH缓冲剂、渗透压调节剂、防腐剂、吸收促进剂、增稠剂中的一种或几种。

2.权利1要求的鼻腔给药制剂，其特征在于所述的pH缓冲剂是醋酸盐、柠檬酸盐、碳酸盐和磷酸盐中的一种或多种，浓度为0.05mol/L～0.3mol/L。

3.权利1要求的帕洛诺司琼鼻腔给药制剂，其特征在于所述的增稠剂为羧甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙二醇、聚乙烯醇、聚丙烯酸、聚乙烯酸、卡波普其中的一种或多种。