上皮性卵巢癌2020NCCN指南更新解读(1)

卵巢癌诊疗指南（2022年版）一、概述在我国，卵巢癌年发病率居女性生殖系统肿瘤第3位，位于子宫颈癌和子宫体恶性肿瘤之后，呈逐年上升的趋势，而病死率位于女性生殖道恶性肿瘤之首，是严重威胁女性健康的恶性肿瘤。

卵巢恶性肿瘤包括多种病理类型，其中最常见的是上皮性癌，约占卵巢恶性肿瘤的80%,其次是恶性生殖细胞肿瘤和性索间质肿瘤，各约占10%和5%,本诊治指南主要针对卵巢上皮性癌和恶性生殖细胞肿瘤。

输卵管癌和原发腹膜癌发病率低，其生物学行为与卵巢上皮性癌类似，诊治原则可参照卵巢上皮性癌诊疗指南。

对于本指南未涵盖的临床病例，建议主管医师根据患者情况，给予合理的个体化治疗，鼓励参加临床试验。

二、诊断技术和应用(一)筛查方法和高危人群。

卵巢深处盆腔，卵巢病变处于早期时常无特异临床症状,因出现症状就诊时，70%的患者已处于晚期。

因此卵巢癌的早期诊断具有重大意义。

可是现有基于普通人群的研究资料显示，无论是糖类抗原(carbohydrateantigen,CA)125＞经阴道超声单独筛查还是二者联合，均不能达到满意的筛查效果。

对于普通人群的筛查方法，还需要进一步的探索。

流行病学统计结果表明普通妇女一生中患卵巢癌的风险仅为1%左右。

而卵巢癌具有一定的遗传性和家族聚集特征，目前已知与卵巢癌相关的遗传易感基因约有20个，其中以乳腺癌易感基因(breastcancersusceptibilitygene，BRCA)影响最为显著。

BRCA1和BRCA2胚系突变携带者在一生之中发生卵巢癌的累积风险分别达54%和23%,是卵巢癌的高危人群。

对于BRCA1/2胚系突变携带者，推荐从30〜35岁起开始定期行盆腔检查、血CA125和经阴道超声的联合筛查。

BRCA1/2胚系突变的筛查可采外周血或唾液标本通过二代测序的方法进行检测。

这两个基因突变的检测，不但有助于确定卵巢癌的高危个体,对于卵巢癌患者兼有预测预后和指导治疗药物选择的意义（详见靶向治疗部分）。

㊃综述㊃d o i:10.3969/j.i s s n.1671-8348.2022.12.034网络首发h t t p s://k n s.c n k i.n e t/k c m s/d e t a i l/50.1097.r.20220129.1345.008.h t m l(2022-01-30)上皮性卵巢癌腹腔转移机制及治疗的研究进展*金福军1综述,龙行涛2ә审校(1.重庆市东南医院肿瘤科401336;2.重庆大学附属肿瘤医院妇科肿瘤中心400030)[摘要]卵巢癌病死率高居妇科肿瘤首位,多数患者确诊时已为晚期㊂腹腔转移是卵巢癌患者死亡的主要原因之一,其病理生理过程复杂,相关治疗进展迅速㊂本文结合最新国内外相关领域研究,从上皮性卵巢癌腹腔转移分子途径㊁转移分子机制㊁最新治疗策略(腹腔常规化疗㊁腹腔热灌注化疗㊁靶向治疗㊁光动力学治疗等)进行综述,为相关领域基础研究者及临床医生提供参考㊂[关键词]卵巢癌;肿瘤转移;腹腔;治疗;综述[中图法分类号] R737.31[文献标识码] A[文章编号]1671-8348(2022)12-2140-05 P r o g r e s s o n t h e m e c h a n i s m a n d t r e a t m e n t o f e p i t h e l i a lo v a r i a n c a n c e r i n t r a p e r i t o n e a l m e t a s t a s i s*J I N F u j u n1,L O N G X i n g t a o2ә(1.D e p a r t m e n t o f O n c o l o g y,C h o n g q i n g S o u t h e a s t H o s p i t a l,C h o n g q i n g401336,C h i n a;2.G y n e c o l o g i c a l O n c o l o g y C e n t e r,C h o n g q i n g U n i v e r s i t y C a n c e r H o s p i t a l,C h o n g q i n g400030,C h i n a)[A b s t r a c t] O v a r i a n c a n c e r h a s t h e h i g h e s t m o r t a l i t y r a t e a m o n g g y n e c o l o g i c a l t u m o r s,a n d m o s t p a-t i e n t s a r e d i a g n o s e d a t a n a d v a n c e d s t a g e.I n t r a p e r i t o n e a l m e t a s t a s i s i s o n e o f t h e m a i n c a u s e s o f d e a t h i n p a-t i e n t s w i t h e p i t h e l i a l o v a r i a n c a n c e r.I t s p a t h o p h y s i o l o g i c a l p r o c e s s i s c o m p l e x,a n d t h e r e l a t e d t r e a t m e n t s h a v e m a d e r a p i d p r o g r e s s.C o m b i n e d w i t h t h e l a t e s t d o m e s t i c a n d f o r e i g n s t u d i e s i n r e l a t e d f i e l d s,t h i s p a p e r r e-v i e w e d t h e m o l e c u l a r p a t h w a y,m o l e c u l a r m e c h a n i s m a n d t h e l a t e s t t r e a t m e n t s t r a t e g i e s(r o u t i n e i n t r a p e r i t o-n e a l c h e m o t h e r a p y,i n t r a p e r i t o n e a l h y p e r t h e r m i c p e r f u s i o n c h e m o t h e r a p y,t a r g e t e d t h e r a p y,p h o t o d y n a m i c t h e r a p y,e t c.)o f p e r i t o n e a l m e t a s t a s i s o f e p i t h e l i a l o v a r i a n c a n c e r,t o p r o v i d e r e f e r e n c e s f o r b a s i c r e s e a r c h e r s a n d c l i n i c i a n s i n r e l a t e d f i e l d s.[K e y w o r d s]o v a r i a n c a n c e r;t u m o r m e t a s t a s i s;a b d o m i n a l c a v i t y;t h e r a p y;r e v i e w卵巢癌是致死率最高的女性生殖系统恶性肿瘤㊂由于缺乏早期有效的筛查手段,高达70%的卵巢癌患者在晚期才被发现,晚期卵巢癌5年生存率仅为30%左右[1]㊂卵巢癌细胞腹腔种植转移是一个复杂的病理生理过程,不仅涉及肿瘤细胞之间㊁肿瘤细胞与宿主细胞之间的相互作用,而且还涉及许多生物活性分子之间复杂的相互调控机制㊂卵巢癌腹腔种植转移是最常见的转移方式,但卵巢癌扩散的潜在机制尚不明确㊂多年来,大多数研究人员认为卵巢癌通过被动机制转移[2]㊂然而,最近发现卵巢癌细胞也可以通过循环肿瘤细胞血源性转移到大网膜[3],这促使研究者们重新思考卵巢癌腹腔转移的多种方式㊂本综述结合最新研究进展,讨论卵巢癌细胞从原发肿瘤转移到腹腔的可能机制,以及临床治疗潜在靶点与治疗热点㊂1上皮性卵巢癌腹腔转移的分子途径1.1物理流动学说(被动扩散)卵巢癌细胞从原发肿瘤中脱离,沿着腹腔液的循环路径,从盆腔转移到结肠旁㊁肠系膜㊁大网膜等部位,也可借助重力㊁呼吸运动和持续肠蠕动造成肿瘤细胞从下腹部种植上腹部[4]㊂腹水被认为在卵巢癌细胞被动扩散中起着关键作用㊂腹水的具体病因尚不清楚,但临床前和临床观察表明,血管内皮生长因子(v a s c u l a r e n d o t h e l i a l g r o w t h f a c t o r,V E G F)在腹水的积聚中起重要作用,另外癌细胞阻塞淋巴管也可能导致腹水的积聚[5]㊂在大多数卵巢癌病例中,腹水由恶性细胞㊁大量白细胞和高水平的乳酸脱氢酶组成㊂分离的癌细胞通常以多细胞球体的形式漂浮在腹水中,球体植入腹膜器官涉及癌细胞和间皮细胞的相互作用[6]㊂1.2血行转移学说0412重庆医学2022年6月第51卷第12期*基金项目:中国抗癌协会-肿瘤研究青年科学基金(C A Y C18A45)㊂作者简介:金福军(1982-),主治医师,硕士,主要从事恶性肿瘤的相关临床及研究工作㊂ә通信作者,E-m a i l:l o n g x i n g t a o2009@163.c o m㊂尽管腹腔内播散种植一直被认为是卵巢癌腹腔镜转移的主要机制,但腹腔内转移灶并非随机,大网膜是最常见种植器官,部分患者腹腔种植病灶并不明显,但已出现腹腔外转移㊂这促使研究者们探索上皮性卵巢癌转移腹腔的其他可能机制㊂研究者们在卵巢癌患者的血液发现了循环肿瘤细胞,这表明卵巢癌的转移可能通过血液途径进行[7]㊂最近,P R A D E E P 等[8]利用动物模型证明卵巢循环肿瘤细胞优先生长在大网膜中,随后扩散到其他腹膜表面㊂大网膜中人表皮生长因子受体3/神经调节蛋白1基因(E R B3/ N R G1)呈显著高表达,干扰其表达后转移到大网膜的能力明显下降,提示E R B3/N R G1轴可调控卵巢癌血液中循环细胞向大网膜转移㊂Y U E等[9]研究发现,在卵巢癌血行和淋巴转移患者中成骨细胞特异因子-2 (P O S T N)㊁L u m i c a n(L U M)㊁血小板反应蛋白2 (T H B S2)㊁Ⅲ型胶原蛋白基因α1链(C O L3A1)㊁Ⅴ型胶原蛋白基因α1链(C O L5A1)㊁Ⅴ型胶原蛋白基因α2链(C O L5A2)㊁F a s相关磷酸酯酶-1(F A P1)和原纤维蛋白-1(F B N1)基因明显高表达,且与患者不良预后相关㊂这些基因具有活化细胞外基质的作用,而基质细胞中成纤维细胞的募集和激活与血液转移密切相关㊂1.3淋巴转移学说晚期卵巢癌后腹膜淋巴结转移率较高[10]㊂研究者认为,血管内皮生长因子受体3(v a s c u l a r e n d o t h e l i a l g r o w t h f a c t o r r e c e p t o r-3,V E G F R-3)参与淋巴管生成和维持,V E G F-C㊁V E G F-D激活该受体㊂免疫组织化学显示,V E G F-A㊁V E G F-C和V E G F-D在卵巢癌中高表达,92%的Ⅲ期卵巢癌患者其表达呈阳性,显示V E G F-C的高表达与腹膜后转移相关㊂V E G F-C与V E G F R-3相互作用在上皮性卵巢癌中促进淋巴结转移㊂V E G F-C高表达也与较短的总生存率相关[11]㊂另一项研究描述泛素特异性蛋白酶7(u b i q u i t i n s p e c i f i c p r o t e a s e7, U S P7)的高表达与淋巴结转移明显相关[12]㊂卵巢癌细胞黏着斑激酶(f o c a l a d h e s i o n k i n a s e,F A K)的上调也与淋巴结转移的发生率呈正相关[13]㊂2上皮性卵巢癌细胞腹腔转移的分子机制2.1各种黏附分子参与卵巢癌细胞与间皮细胞和基质细胞的结合整合素是一种由α和β-亚单位组成的异二聚体糖蛋白,在卵巢癌细胞中高表达,促进卵巢癌细胞与腹膜间的黏附㊂整合素与纤维连接蛋白结合后暴露在间皮细胞而促进腹膜转移[14]㊂其他整合素配体包括细胞间黏附分子(i n t e r c e l l u l a r a d h e s i o n m o l e c u l e, I C AM)-1和血管细胞黏附分子(v a s c u l a r c e l l a d h e-s i o n m o l e c u l e,V C AM)-1㊂I C AM-1和V C AM-1也是由间皮细胞表达,并与炎症反应的产生介质结合,如组织坏死因子(t u m o r n e c r o s i s f a c t o r,T N F)-α㊁干扰素(i n t e r f e r o n,I F N)-γ㊁白细胞介素(i n t e r l e u k i n, I L)-1β和I L-6㊂这些炎症介质进一步刺激间皮细胞纤维连接蛋白的表达,从而促进与黏附分子的结合[15]㊂体外三维细胞培养的研究证明,当α5β1整合素及其配体纤维连接蛋白暴露在卵巢癌细胞球上,抗β1整合素单克隆抗体能抑制肿瘤球的形成,提示β1整合素-纤维连接蛋白相互作用在腹腔肿瘤细胞聚集中的重要作用㊂此外,体内研究表明,肿瘤球的生长是由腹水的微环境支持的,且球体对化疗的敏感性降低㊂假设在卵巢癌患者中,腹腔漂浮癌细胞球初期抵抗化疗,在腹水中存活,随后可在腹膜表面出现复发㊁转移灶㊂这可能阐明了在完成满意的肿瘤细胞减灭术及化疗后仍有高复发率的原因[16]㊂间皮细胞分泌溶血磷脂酸(l y s o p h o s p h a t i d i c a c i d,L P A),也有助于表达L P A受体的卵巢癌细胞的间皮黏附㊂大量的体外和体内研究证明,卵巢癌细胞本身表达许多膜受体,有助于它们与间皮细胞黏附分子受体结合㊂大网膜成纤维细胞在调节这种器官特异性转移中也起着重要作用㊂T N F-转化生长因子(T G F)-表皮生长因子受体(E G F R)相互作用使卵巢癌细胞和位于大网膜的成纤维细胞之间形成了环状结构,并促进腹膜转移[17]㊂基质细胞是肿瘤微环境的重要组成部分,包括成纤维细胞㊁内皮细胞㊁网状细胞㊁脂肪细胞㊁间充质细胞及多种免疫细胞㊂如肿瘤细胞可通过分泌细胞因子促进肿瘤相关成纤维细胞(c a n c e r a s s o c i a t e d f i-b r o b l a s t s,C A F s)活化,从而分泌多种细胞因子如T G F-β㊁血小板源性生长因子(P D G F)和肝细胞生长因子(H G F)等直接作用于肿瘤细胞,促进肿瘤的增殖㊁侵袭及血管生成㊂研究者发现,C A F s可通过促进淋巴和血管的生成及肿瘤细胞侵袭能力的增强,而促进卵巢癌转移㊂肿瘤诱导血管生成是卵巢癌血液转移的重要基础[18]㊂大网膜主要由脂肪组织组成,研究人员推测卵巢癌细胞优先种植于大网膜是由于其缺乏基底膜和很少的中胚层乳状斑表面的上皮细胞,这有助于癌变细胞浸润;此外,大网膜参与体液腹腔引流,可能被动增加了癌细胞附着于大网膜的机会㊂研究发现,来源于人的大网膜脂肪细胞可以在体外诱导卵巢癌细胞的增殖及浸润[19]㊂2.2肿瘤微环境诱导肿瘤细胞的上皮间转化(E MT)E MT的主要特征是上皮表型的缺失及间质特性的获得,E MT在促使肿瘤细胞侵袭并转移至远端组织的同时,也有助于形成肿瘤宏观转移灶并产生多重耐药[20]㊂近来有研究发现,C a2+可以调节局灶性黏附复合物的成分,卵巢癌转移到大网膜的倾向性不仅是化学信号的结果,也是机械信号的结果[21];在软基质上培养的人卵巢癌细胞牵引力和极化程度增加;此外,卵巢癌细胞通过R h o/R h o激酶(R h o/R O C K)信号途径进行E MT,提示这种转化是卵巢癌播散种植和血行途径中的关键步骤㊂3上皮性卵巢癌腹腔转移的治疗策略3.1腹腔化疗1412重庆医学2022年6月第51卷第12期70%初治上皮性卵巢癌患者发生腹腔转移,引发研究者对腹腔化疗进行了一系列研究㊂3项大型临床研究(G O G104㊁G O G114㊁G O G172)证实,晚期卵巢癌患者行满意减瘤术后,辅助腹腔化疗较静脉化疗有更好的生存获益㊂美国国家癌症综合网(N C C N)指南也将腹腔化疗纳入一线推荐中㊂但是腹腔化疗给药方式复杂且毒性反应增加,临床应用未能全面普及[22]㊂腹腔化疗的理论基础为腹腔肿瘤细胞与化疗药物接触面积增大,促进药物渗透;腹腔化疗局部获得的化疗药物浓度显著高于静脉途径㊂第4项随机Ⅲ期试验G O G252研究均加入了贝伐单抗,但结果显示卡铂或顺铂腹腔化疗对比静脉化疗,并没有更好的无进展生存(P F S)和总生存(O S)的获益㊂对于Ⅱ/Ⅲ期患者,不论R0或R1切除,P F S也均未显示出获益[23]㊂分析G O G172研究获益的可能原因:更高比例的患者是R1切除,而G O G252临床研究中贝伐单抗的加入可能增加了临床获益,掩盖了腹腔化疗的获益㊂G O G-172的回顾性分析显示,B R C A突变患者腹腔化疗O S获益优于静脉化疗㊂目前研究证实,聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(p o l y a d e n o s i n e d i p h o s p h a t e r i b o s e p o l y m e r a s e,P A R P)抑制剂作为维持治疗用药疗效优于贝伐单抗[24],所以对B R C A突变或同源重组缺陷(H R D)人群,未来可以进一步探索,以找到更合适的化疗或联合方案㊂近年来,为提高腹腔化疗疗效,腹腔热灌注化疗(H I P E C)被推荐用于腹腔化疗㊂其理论依据为H I P E C除了具有腹腔化疗固有的药物代谢动力学优势外,热疗还能协同作用于多种化疗药物而提高渗透入肿瘤细胞内的药物浓度;热疗可影响蛋白质变性从而抑制肿瘤微环境中的氧化代谢,促进溶酶体活化和细胞凋亡;热疗还可借助大容量灌洗液的力学作用对盆腔和腹腔内残余的瘤灶进行浸透并冲击净化腹腔内环境㊂2018年新英格兰杂志报道了H I P E C治疗Ⅲ期卵巢癌的多中心㊁随机对照临床试验结果,该试验总共纳入245例患者,按1ʒ1随机分配至试验组和对照组,结果发现与单纯手术组相比,手术+ H I P E C组的中位无复发生存时间和中位总生存时间分别为14.2个月和45.7个月,而单纯手术组分别为10.7个月和33.9个月,前者分别延长了3.5个月和11.8个月,两组治疗相关的副作用和生活质量无明显差异[25]㊂这些发现提示,H I P E C治疗较G O G172研究推荐的方案更易被接受㊂各亚组分析结果表明,手术+H I P E C组在各亚组中均优于单纯手术组[25]㊂3.2靶向治疗P A R P抑制剂已经用于铂敏感复发卵巢癌维持治疗及一线维持治疗,显著改善了患者P F S[26]㊂但是,尚缺少P A R P抑制剂控制腹水或控制腹膜疾病的相关临床试验研究㊂除P A R P抑制剂外,V E G F抑制剂㊁多靶点抗血管生成靶向抑制剂㊁抗人E G F R药物㊁磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(P I3K/A K T/m T O R)信号通路抑制剂等在卵巢癌的治疗中也显示了一定的疗效㊂在随机对照A U R E L I A试验中,伴随腹水的患者使用贝伐单抗联合标准化疗,腹水控制满意[27]㊂恶性的腹水常与腹膜转移有关,因此,其结果提示贝伐单抗以抗血管生成为靶点治疗腹膜转移[27]㊂除贝伐单抗外,V E G F靶向单克隆抗体,多个抗血管生成小分子酪氨酸激酶抑制剂在Ⅱ期和Ⅲ期临床试验中得到评估㊂如舒尼替尼是V E G F受体的多靶点抑制剂(V E G F R-1㊁V E G F R-2和V E G F R-3),在一项Ⅱ期临床研究纳入的35例患者中,有30例接受了治疗,中位P F S为2.7个月,中位O S为12.8个月[28]㊂E G F R在上皮性卵巢癌中高表达,且与预后不良有关,相关酪氨酸激酶抑制剂或抗体单一治疗卵巢癌疗效不尽人意[29]㊂而相关联合治疗正在开展,如吉非替尼(I r e s s a)是E G F R的小分子抑制剂,目前正与拓扑替康联合治疗复发的卵巢癌㊁腹膜癌和输卵管癌患者(N C T00317772)㊂β1-整合素在卵巢癌进展中起关键作用,如伏罗昔单抗是一种嵌合单克隆抗体,能结合并抑制α5β1-整合素活性;Ⅱ期临床试验中,单药治疗原发性铂耐药晚期上皮卵巢癌或腹膜癌,虽然单用该药不能临床获益,但副作用低,需进一步开发针对α5β1-整合素的优化分子[30]㊂西地尼布也是一种靶向P D G F受体(P D G F R)和c-k i t 的酪氨酸激酶抑制剂,最近一项Ⅱ期临床研究结果显示,西地尼布联合奥拉帕尼对比单药奥拉帕尼治疗90例卵巢癌患者,联合治疗组中位P F S明显长于单药奥拉帕尼治疗(17.7个月v s.9.0个月,P=0.005)㊂这些研究结果表明,联合小分子药物(如P A R P抑制物)或细胞毒性化学药物(如顺铂和紫杉醇)可能会达到更佳的治疗效果[31]㊂3.3光动力学治疗晚期上皮性卵巢癌的腹膜转移率高,术中探查腹膜广泛粟粒样病灶,需要开发局部治疗策略㊂光动力疗法是一种已经在外科肿瘤治疗中运用的有效疗法㊂其原理为在癌细胞中使用光敏剂,用足够波长的光照射可能会引起光敏剂与组织氧之间的光化学反应,从而导致活性氧的产生和细胞毒性现象㊂光动力疗法用于治疗大面积浅表种植病灶,达到理想的细胞减灭术效果,可降低腹膜复发率㊂但腹膜内光动力疗法的发展受其耐受性的限制,该耐受性与光敏剂缺乏特异性和癌细胞转移到邻近腹膜内器官附近的位置有关[32]㊂4小结与展望卵巢癌腹腔转移是一个复杂的病理过程,包括肿瘤细胞获得强大转移能力,细胞间黏附能力下降,癌细胞对细胞外基质和基底膜的降解与破坏,细胞骨架重构引起细胞运动与迁移,细胞因子诱导的癌细胞器官特异性靶向聚集,肿瘤血管和淋巴管生成等诸多因素㊂本文描述了卵巢癌转移的两个主要途径和卵巢2412重庆医学2022年6月第51卷第12期癌细胞腹腔转移的分子机制㊂此外,还强调了不同基质细胞类型,包括C A F s㊁内皮细胞㊁癌相关巨噬细胞和染色体臂非整倍体(C A A s)在转移中的参与和作用㊂目前,化疗在卵巢癌腹腔转移治疗中仍具有重要作用,但H I P E C或化疗联合靶向药物治疗改善了预后,提高了腹腔转移治疗疗效,引起越来越多的关注㊂随着研究人员进一步阐明肿瘤微环境中不同基质成分在卵巢癌进展和转移中的作用,越来越全面的疾病观正在形成㊂随着对新发现和验证的预后标志物及治疗靶点的报道,新的有效治疗方案正在研究中㊂参考文献[1]S T E WA R T C,R A L Y E A C,L O C KWO O D S.O v a r i a n c a n c e r:a n i n t e g r a t e d r e v i e w[J].S e m i nO n c o l N u r s,2019,35(2):151-156.[2]MO F F I T T L,K A R I MN I A N,S T E P H E N S A,e t a l.T h e r a p e u t i c t a r g e t i n g of c o l l e c t i v e i n v a-s i o n i n o v a r i a n c a n c e r[J].I n t J M o l S c i,2019, 20(6):1466.[3]Y E U N G T L,L E U N G C S,Y I P K P,e t a l.C e l-l u l a r a n d m o l e c u l a r p r o c e s s e s i n o v a r i a n c a n c e rm e t a s t a s i s.A R e v i e w i n t h e t h e m e:c e l l a n d m o-l e c u l a r p r o c e s s e s i n c a n c e r m e t a s t a s i s[J].A m J P h y s i o l C e l l P h y s i o l,2015,309(7):C444-456.[4]K U O C L,J I A N G Z Y,WA N G Y W,e t a l.I n v i v o s e l e c t i o n r e v e a l s a u t o p h a g y p r o m o t e s a d-a p t a t i o n o f m e t a s t a t i c o v a r i a n c a n c e r c e l l s t o a b d o m i n a l m i c r o e n v i r o n m e n t[J].C a n c e r S c i, 2019,110(10):3204-3214.[5]F O R D C E,W E R N E R B,H A C K E R N F,e t a l.T h e u n t a p p e d p o t e n t i a l o f a s c i t e s i n o v a r i a n c a n c e r r e s e a r c h a n d t r e a t m e n t[J].B r J C a n c e r, 2020,123(1):9-16.[6]B E L O T T I D,P A G A N O N I P,M A N E N T I L,e t a l.M a t r i x m e t a l l o p r o t e i n a s e s(MM P9a n d MM P2)i n-d u c e t h e r e l e a s e o f v a s c u l a r e n d o t h e l i a l g r o w t h f a c-t o r(V E G F)b y o v a r i a n c a r c i n o m a c e l l s:i m p l i c a-t i o n s f o r a s c i t e s f o r m a t i o n[J].C a n c e r R e s,2003,63(17):5224-5229.[7]MA J,Y A N G J,J I N Y,e t a l.A r t i f i c i a l i n t e l l i-g e n c e b a s e d o n b l o o d b i o m a r k e r s i n c l u d i n g C T C s p r e d i c t s o u t c o m e s i n e p i t h e l i a l o v a r i a n c a n c e r:a p r o s p e c t i v e s t u d y[J].O n c o T a r g e t s T-h e r,2021,14:3267-3280.[8]P R A D E E P S,K I M S W,WU S Y,e t a l.H e m a-t o g e n o u s m e t a s t a s i s o f o v a r i a n c a n c e r:r e t h i n-k i n g m o d e o f s p r e a d[J].C a n c e r C e l l,2014,26(1):77-91.[9]Y U E H,WA N G J,C H E N R,e t a l.G e n e s i g n a-t u r e c h a r a c t e r i s t i c o f e l e v a t e d s t r o m a l i n f i l t r a-t i o n a n d a c t i v a t i o n i s a s s o c i a t e d w i t h i n c r e a s e d r i s k o f h e m a t o g e n o u s a n d l y m p h a t i c m e t a s t a s i s i n s e r o u s o v a r i a n c a n c e r[J].B M C C a n c e r,2019, 19(1):1266.[10]H A R T E R P,H E I T Z F,A T A S E V E N B,e t a l.H o w t o m a n a g e l y m p h n o d e s i n o v a r i a n c a n c e r[J].C a n c e r,2019,125(S u p p l24):S4573-4577.[11]K U E R T I S,O L I V E I R A-F E R R E R L,M I L D E-L A N G O S C H K,e t a l.V E G F-C e x p r e s s i o n a t-t r i b u t e s t h e r i s k f o r l y m p h a t i c m e t a s t a s e s t o o-v a r i a n c a n c e r p a t i e n t s[J].O n c o t a r g e t,2017,8(26):43218-43227.[12]MA M,Y U N.U b i q u i t i n-s p e c i f i c p r o t e a s e7e x-p r e s s i o n i s a p r o g n o s t i c f a c t o r i n e p i t h e l i a l o-v a r i a n c a n c e r a n d c o r r e l a t e s w i t h l y m p h n o d em e t a s t a s i s[J].O n c o T a r g e t s T h e r,2016,9: 1559-1569.[13]K A N G Y,P U T,C A I Q Q,e t a l.I d e n t i f i c a t i o no f l y m p h a t i c m e t a s t a s i s-a s s o c i a t e d g e n e s i n am e t a s t a t i c o v a r i a n c a n c e r c e l l l i n e[J].M o l M e dR e p,2015,12(2):2741-2748.[14]R O G G I A N I F,M E Z Z A N Z A N I C A D,R E A K,e t a l.G u i d a n c e of s ig n a l i n g a c t i v a t i o n s b y c a d-h e r i n s a n d i n t e g r i n s i n e p i t h e l i a l o v a r i a n c a n c e rc e l l s[J].I n t J M o l S c i,2016,17(9):1387.[15]A Z I M I A N-Z A V A R E H V,HO S S E I N G,E B R AH I M I M,e t a l.W n t11a l t e r s i n t e g r i n a n d c a d-h e r i n e x p r e s s i o n b y o v a r i a n c a n c e r s p h e r o i d s a n d i n h i b i t s t u m o r i g e n e s i s a n d m e t a s t a s i s[J].E x p C e l l R e s,2018,369(1):90-104.[16]C A S E Y R C,B U R L E S O N K M,S K U B I T Z KM,e t a l.B e t a1-i n t e g r i n s r e g u l a t e t h e f o r m a-t i o n a n d a d h e s i o n o f o v a r i a n c a r c i n o m a m u l t i-c e l l u l a r s p h e r o id s[J].A m J P a t h o l,2001,159(6):2071-2080.[17]L A U T S,C HA N L K,WO N G E C,e t a l.A l o o p o f c a n c e r-s t r o m a-c a n c e r i n t e r a c t i o n p r o-m o t e s p e r i t o n e a l m e t a s t a s i s o f o v a r i a n c a n c e rv i a T N Fα-T G Fα-E G F R[J].O n c o g e n e,2017,36(25):3576-3587.[18]L E U N G C S,Y E U N G T L,Y I P K P,e t a l.C a n c e r-a s s o c i a t e d f i b r o b l a s t s r e g u l a t e e n d o t h e-l i a l a d h e s i o n p r o t e i n L P P t o p r o m o t e o v a r i a nc a n c e r c h e m o r e s i s t a n c e[J].J C l i n I n v e s t,2018,128(2):589-606.[19]D E S P O S I T O V,P A S S A R E T T I F,H AMMAR S T E D T A,e t a l.A d i p o c y t e-r e l e a s e d i n s u l i n-3412重庆医学2022年6月第51卷第12期l i k e g r o w t h f a c t o r-1i s r e g u l a t e d b y g l u c o s e a n df a t t y a c i d s a n d c o n t r o l s b r e a s t c a n c e r c e l lg r o w t h i n v i t r o[J].D i a b e t o l o g i a,2012,55(10):2811-2822.[20]E R I N N,G R A HO V A C J,B R O Z O V I C A,e t a l.T u m o r m i c r o e n v i r o n m e n t a n d e p i t h e l i a l m e s e n-c h y m a l t r a n s i t i o n a s t a r g e t s t o o v e r c o m e t u m o rm u l t i d r u g r e s i s t a n c e[J].D r u g R e s i s t U p d a t, 2020,53:100715.[21]Z H A N G L Y,C H E N Y,J I A J,e t a l.M i R-27ap r o m o t e s E MT i n o v a r i a n c a n c e r t h r o u g h a c-t i v e W n t/βc a t e n i n s i g n a l l i n g b y t a r g e t i n gF O X O1[J].C a n c e r B i o m a r k,2019,24(1): 31-42.[22]F U J I W A R A K,M A R K M A N M,M O R G A N M,e ta l.I n t r a p e r i t o n e a l c a rb o p l a t i n-b a s e dc h e m o-t h e r a p y f o r e p i t h e l i a l o v a r i a n c a n c e r[J].G y n e-c o l O n c o l,2005,97(1):10-15.[23]WA L K E R J L,B R A D Y M F,W E N Z E L L,e ta l.R a n d o m i z e d t r i a l o f i n t r a v e n o u s v e r s u s i n-t r a p e r i t o n e a l c h e m o t h e r a p y p l u s b e v a c i z u m a b i n a d v a n c e d o v a r i a n c a r c i n o m a:a n N R G o n c o l o-g y/g y n e c o l o g i c o n c o l o g y g r o u p s t u d y[J].J C l i nO n c o l,2019,37(16):1380-1390. [24]M O N K B J,C H A N J K.I s i n t r a p e r i t o n e a l c h e m o-t h e r a p y s t i l l a n a c c e p t a b l e o p t i o n i n p r i m a r y a d j u-v a n t c h e m o t h e r a p y f o r a d v a n c e d o v a r i a n c a n c e r[J].A n n O n c o l,2017,28(S u p p l8):v i i i40-45.[25]V A N D R I E L W J,K O O L E S N,S O N K E G S.H y p e r t h e r m i c i n t r a p e r i t o n e a l c h e m o t h e r a p y i n o v a r i a n c a n c e r[J].N E n g l J M e d,2018,378(14):1363-1364.[26]E L Y A S H I V O,WO N G Y N S,L E D E R MA N N J A.F r o n t l i n e m a i n t e n a n c e t r e a t m e n t f o r o v a r i-a n c a n c e r[J].C u r r O n c o l R e p,2021,23(8):97.[27]T R I L L S C H F,M A H N E R S,H I L P E R T F,e t a l.P r o g n o s t i c a n d p r e d i c t i v e e f f e c t s o f p r i m a r yv e r s u s s e c o n d a r y P l a t i n u m r e s i s t a n c e f o r b e v-a c i z u m ab t r e a t m e n t f o r p l a t i n u m-r e s i s t a n t o-v a r i a n c a n c e r i n t h e A U R E L I A t r i a l[J].A n nO n c o l,2016,27(9):1733-1739. [28]C H A N J K,B R A D Y W,MO N K B J,e t a l.Ap h a s eⅡe v a l u a t i o n o f s u n i t i n i b i n t h e t r e a t-m e n t o f p e r s i s t e n t o r r e c u r r e n t c l e a r c e l l o v a r i-a n c a r c i n o m a:a n N R G O n c o l o g y/G y n e c o l o g i cO n c o l o g y G r o u p S t u d y(G O G-254)[J].G y n e-c o l O n c o l,2018,150(2):247-252.[29]H A L D A R K,G A I T S K E L L K,B R Y A N T A,e t a l.E p i d e r m a l g r o w t h f a c t o r r e c e p t o r b l o c k e r s f o r t h e t r e a t m e n t o f o v a r i a n c a n c e r[J].C o c h r a n e D a t a b a s eS y s t R e v,2011(10):C D007927.[30]B E L L-M C G U I N N K M,M A T T H E W S C M,H OS N,e t a l.A p h a s eⅡ,s i n g l e-a r m s t u d y o f t h e a n t i-α5β1i n t e g r i n a n t i b o d y v o l o c i x i m a b a sm o n o t h e r a p y i n p a t i e n t s w i t h p l a t i n u m-r e s i s t-a n t a d v a n c e d e p i t h e l i a l o v a r i a n o r p r i m a r y p e r i-t o n e a l c a n c e r[J].G y n e c o l O n c o l,2011,121(2): 273-279.[31]L I U J F,B A R R Y W T,B I R R E R M,e t a l.O-v e r a l l s u r v i v a l a n d u p d a t e d p r o g r e s s i o n-f r e e s u r v i v a l o u t c o m e s i n a r a n d o m i z e d p h a s eⅡs t u d y o f c o m b i n a t i o n c e d i r a n i b a n d o l a p a r i bv e r s u s o l a p a r i b i n r e l a p s e d p l a t i n u m-s e n s i t i v eo v a r i a n c a n c e r[J].A n n O n c o l,2019,30(4): 551-557.[32]A Z AÏS H,MO R D O N S,C O L L I N E T P.I n t r a p-e r i t o n e a l p h o t o d y n a m i c t h e r a p yf o r p e r i t o n e a lm e t a s t a s i s o f e p i t h e l i a l o v a r i a n c a n c e r.L i m i t s a n d f u t u r e p r o s p e c t s[J].G y n e c o l O b s t e t F e r t i lS e n o l,2017,45(4):249-256.(收稿日期:2021-11-18修回日期:2022-02-08)(上接第2139页)[29]B U R G I N H J,L O P E Z S M,S M I T H C M,e t a l.P i o g l i t a z o n e a n d d e o x y r i b o n u c l e o s i d e c o m b i n a-t i o n t r e a t m e n t i n c r e a s e s m i t o c h o n d r i a l r e s p i r a-t o r y c a p a c i t y i n m.3243A>G M E L A S c y b r i dc e l l s[J].I n t J M o l S c i,2020,21(6):2139.[30]D E V R I E S M C,B R OWN D A,A L L E N M E,e t a l.S af e t y o f d r ug u s e i n p a t i e n t s w i th a p r i-m a r y m i t o c h o n d r i a l d i s e a s e:a n i n t e r n a t i o n a lD e l p h i-b a s e d c o n s e n s u s[J].J I n h e r i t M e t a bD i s,2020,43(4):800-818.[31]MA N C A R D I M M,N E S T I C,F E B B O F,e t a l.F o c a l s t a t u s a n d a c u t e e n c e p h a l o p a t h y i n a13-y e a r-o l d b o y w i t h d e n o v o D NM1L m u t a t i o n: v i d e o-p o l y g r a p h i c p a t t e r n a n d c l u e s f o r d i f f e r-e n t i a l d i a g n o s i s[J].B r a i n D e v,2021,43(5): 644-651.(收稿日期:2021-11-23修回日期:2022-02-21)4412重庆医学2022年6月第51卷第12期。

《卵巢恶性肿瘤诊断与治疗指南（第四版）》要点卵巢恶性肿瘤为妇科恶性肿瘤发病的第3 位，尚未找到有效的早期筛查方法，治疗后复发率高。

近年来，聚腺苷二磷酸-核酸聚合酶（PARP）抑制剂治疗上皮性卵巢癌取得显著进展。

1 筛查、遗传倾向与干预大部分卵巢癌是散发性的，遗传性卵巢癌约占所有卵巢癌患者的15%。

遗传性卵巢癌患者平均发病年龄较散发性卵巢癌患者早，多携带BRCA 基因的突变，罹患其他恶性肿瘤的风险增加。

病理类型主要为浆液性乳头状囊腺癌，预后较好。

1.1 筛查由于目前没有有效的筛查手段，也不支持对一般人群进行常规的卵巢癌筛查。

但应重视一些卵巢癌相关的临床症状，如腹胀、盆腔或腹部疼痛、腹围增加、易饱感，或尿频尿急，特别是这些症状新发，或经常出现，应及时进一步检查。

1.2 基因检测符合以下情况一项或多项的个体，建议进行相关的基因检测：（1）家族中存在已知的BRCA1/2突变的。

（2）卵巢癌个人史，或患其他HBOC相关肿瘤，且确诊年龄≤50岁。

（3）患HBOC相关肿瘤，且确诊年龄≤60岁，并且有第2个原发肿瘤，或三阴性乳腺癌，或≥1个近亲属患HBOC 相关肿瘤。

（4）近亲属中≥2人患HBOC相关肿瘤。

（5）男性乳腺癌患者，或有男性近亲属患乳腺癌；肿瘤组织检测到BRCA1/2突变，但未行胚系分析。

（6）林奇综合征、黑斑息肉综合征的筛查参见美国国家综合癌症网络（NCCN）临床实践指南：遗传/家族高风险评估-结直肠癌。

1.3 基因突变携带者的风险管理（1）对BRCA1/ 2突变携带者，建议在35～40岁或完成生育后进行预防性输卵管和卵巢切除。

（2）对林奇综合征、黑斑息肉综合征相关基因突变携带者，进行双侧输卵管卵巢的切除和子宫的切除应基于个体情况，如是否生育、绝经情况、合并症、家族史等因素。

（3）口服避孕药物可以降低发生卵巢癌的风险，风险降低的程度与服用药物的时间呈正相关。

口服避孕药物预防卵巢癌特别适用于已行预防性乳腺切除术的BRCA突变携带者。

【摘要】　卵巢上皮性癌（简称“卵巢癌”）致死率居女性生殖系统肿瘤首位，晚期病例5年生存率不足30％。

2020年卵巢癌治疗进展的重点主要集中在靶向治疗和手术治疗两个领域。

以R0切除为目标的初次肿瘤细胞减灭术和以铂类为基础的联合化疗仍是标准的卵巢癌一线治疗。

美国国家综合癌症网络指南（2020年v1版）修改了卵巢癌化疗方案的推荐方式。

贝伐珠单抗和多腺苷二磷酸核糖聚合酶（poly ADP ribose polymerase ，PARP ）抑制剂的一线维持治疗开启了卵巢癌初始治疗的新模式。

2020年诸多随机对照研究的新数据夯实了原有证据。

两项随机对照研究再次证实了再次减瘤术对铂敏感复发性卵巢癌的生存获益。

PARP 抑制剂二线维持治疗BRCA 突变复发卵巢癌患者总生存期延长，提示至少部分卵巢癌正在从不治之症演化为慢性疾病。

【关键词】　卵巢上皮性癌；维持治疗；二次肿瘤细胞减灭术；多腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂；贝伐珠单抗Progress in the treatment of ovarian cancer in 2020Wang Fenfen, Xie Xing (Department of Gynecological Oncology, Women's Hospital, School of Medicine, Zhejiang University, Hangzhou 310006, China)Correspondingauthor:XieXing,E-mail:************.cn 【Abstract 】　Epithelial ovarian cancer (ovarian cancer) is still the leading cause of death among gynecologic malignancies, with less than 30% of the 5-year survival rate for advanced diseases. Progress in the treatment of ovarian cancer in 2020 focused on targeted therapy and surgery. Primary debulking surgery targeting R0 resection and platinum-based combined chemotherapy are the standard first-line treatments. National Comprehensive Cancer Network guideline (v1, 2020) modified the pattern of recommendation for chemotherapy regimens. Bevacizumab and poly ADP ribose polymerase (PARP) inhibitors initiated first-line maintenance therapy, and the new accumulated data consolidated the original evidences. Two randomized controlled trials validated again the value of secondary debulking surgery for the survival profit of platinum-sensitive recurrent ovarian cancer. The prolonged overall survival of recurrent ovarian cancer with BRCA mutation by second-line PARP inhibitor maintenance suggest that at least partial ovarian cancers are evolving from incurable to chronic diseases. 【Key words 】　Epithelial ovarian cancer; Maintenance therapy; Secondary debulking surgery; Poly ADP ribose polymerase inhibitor; Bevacizumab2020年卵巢癌治疗进展盘点王芬芬，谢幸（浙江大学医学院附属妇产科医院　妇科肿瘤科，杭州　310006）基金项目：浙江省自然科学基金项目（LY19H160038）；浙江省重点研发计划项目（2019C03010） 通信作者：谢幸　E-mail ：************.cn卵巢上皮性癌（简称“卵巢癌”）发病率约占所有女性恶性肿瘤的2.5%，约70%的患者在初诊时已是晚期。

最新 NCCN子宫肿瘤临床实践指南2022(第1版)解读重点内容On November 4.2021.the nal Comprehensive Cancer ork (NCCN) released the 2022 NCCN Clinical Practice Guidelines for Uterine Tumors (n 1)。

XXX.The 2022 guidelines (n 1) have made several updates。

Firstly。

high-XXX has refined and standardized clinical diagnosis and treatment for these patients。

Secondly。

the treatment ns for uterine glandular tumors have been added。

and management is based on whether the XXX。

the XXX (AJCC) XXX.XXX (cancers) XXX (as)。

The former includes endometrial adenocarcinoma。

mucinous。

clear cell carcinoma。

and a。

while the latter includes low-grade and high-grade endometrial stromal a。

undifferentiated uterine a。

and uterine a。

XXX (FIGO) 2009 staging standards are used。

The staging for endometrial cancer。

uterine a。

and endometrial stromal a remains the same as before。

初诊上皮性卵巢癌的一线化疗（全文）卵巢癌是死亡率最高的女性生殖系统恶性肿瘤，其中上皮性卵巢癌是最常见的病理类型（约占90%）。

因上皮性卵巢癌起病隐匿，并且缺少有效的筛查及早期诊断方法，约75%的患者在初次诊断时即为晚期（FIGO分期Ⅲ/Ⅳ期），5年生存率约为20%～30%。

目前晚期上皮性卵巢癌的初始治疗模式为肿瘤细胞减灭术+铂类为基础的联合化疗+一线维持治疗。

由于晚期上皮性卵巢癌复发率高，为提高患者的生存率，规范的初始治疗至关重要。

初次肿瘤细胞减灭术的彻底性是提高晚期上皮性卵巢患者生存率的基石，应争取做到满意（残留病灶≤1cm），最好无肉眼残留病灶。

近年来，聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）抑制剂靶向治疗和免疫治疗逐渐兴起，其中贝伐珠单抗、奥拉帕利和尼拉帕利3种PARP抑制剂已进入晚期上皮性卵巢癌的一线治疗用药行列，占有重要地位。

含铂化疗仍是晚期上皮性卵巢癌初始治疗中最重要且不可替代的辅助治疗手段。

本文主要对初诊上皮性卵巢癌的一线化疗方案进行阐述。

1、上皮性卵巢癌一线化疗方案的演变20世纪90年代初至21世纪初，GOG-111和OV-10研究均显示，紫杉醇联合顺铂方案治疗上皮性卵巢癌的无进展生存时间（progression-free survival，PFS）和总生存时间（overall survival，OS）均优于环磷酰胺联合顺铂方案，奠定了紫杉醇在上皮性卵巢癌化疗中的地位，紫杉醇联合顺铂方案成为当时晚期上皮性卵巢癌化疗的一线方案。

随后进行的GOG-158研究显示，紫杉醇联合卡铂方案与紫杉醇联合顺铂方案相比，PFS和OS差异无统计学意义，但紫杉醇联合卡铂方案的副反应更小，以血液学毒性为主，有较多3～4级血小板减少，而紫杉醇联合顺铂方案有较多的粒细胞减少、胃肠道毒性、肾毒性和神经毒性；对患者生活质量影响的差异有统计学意义，卡铂组的耐受性和生活质量更好。

根据上述研究结果，紫杉醇联合卡铂方案成为晚期上皮性卵巢癌的一线化疗方案。