原发性肾上腺皮质功能减退分子发病机制研究进展_杨露露

β3肾上腺素能受体应用的研究进展安慧玲;杨君;陈枚洁【摘要】β3肾上腺素能受体(β3-AR)是继β1-AR、β2-AR后发现的又一β肾上腺素受体.β3-AR广泛分布于脂肪组织、心脏、血管、消化系统、泌尿生殖系统和脑组织等.β3-AR属G蛋白偶联家族,可通过结合Gi和Gs发挥生理、病理作用.在脂肪组织中,β3-AR介导脂肪分解、促进能量代谢及产热效应;而在心血管系统中,β3-AR可介导心肌负性变力效应及血管平滑肌舒张作用.目前,对于β3-AR在人体不同组织器官的生理病理过程开展了广泛的研究,但仍有许多问题尚未解决.【期刊名称】《医学综述》【年(卷),期】2013(019)019【总页数】5页(P3470-3474)【关键词】β3肾上腺素能受体;信号转导;一氧化氮合酶;脂肪组织;心力衰竭【作者】安慧玲;杨君;陈枚洁【作者单位】首都医科大学附属北京朝阳医院综合科,北京,100020;首都医科大学附属北京朝阳医院综合科,北京,100020;首都医科大学附属北京朝阳医院第三临床医学院基地班,北京,100020【正文语种】中文【中图分类】R59自主神经系统包括交感神经和副交感神经，分布至内脏、心血管和腺体，并调节这些器官的功能。

副交感神经通过去甲肾上腺素(norepinephrine，NE)与α、β肾上腺素受体结合发挥作用。

β3肾上腺素能受体(β3-adrenoceptor，β3-AR)是继β1-AR、β2-AR 后发现的又一β肾上腺素受体。

1989年，Emorine等［1］最先在人类脂肪细胞中克隆出β3-AR基因，并于豚鼠和猫心脏中发现β3-AR。

1996年，Gauthier等［2］通过反转录-聚合酶链反应(reverse transcription polymerase chain reaction，RT-PCR)对心脏移植者心内膜活检，首次在人体心脏组织内发现了β3-AR的mRNA。

迄今，研究者对β3-AR的分子结构、信号转导途径等方面进行了研究，对β3-AR在人体各组织器官病理生理状态下发挥的功能作用也进行了深入的探讨。

畜牧兽医学报 2023,54(10):4095-4104A c t a V e t e r i n a r i a e t Z o o t e c h n i c a S i n i c ad o i :10.11843/j.i s s n .0366-6964.2023.10.009开放科学(资源服务)标识码(O S I D ):β-羟丁酸介导的表观遗传修饰及其调节炎症反应分子机制研究进展戴伶俐1,3,刘在霞1,郭丽丽2,杨彦达1,常晨城1,王 宇4,石彩霞1,王玉珍2,张文广1,2*(1.内蒙古农业大学动物科学学院,呼和浩特010018;2.内蒙古农业大学生命科学学院,呼和浩特010018;3.内蒙古自治区农牧业科学院,呼和浩特010031;4.内蒙古农业大学兽医学院,呼和浩特010018)摘 要:围产期奶牛经历不同程度的能量负平衡状态,严重的能量负平衡导致奶牛酮病,血液酮体浓度异常升高,降低奶牛的生产性能,并且常发生炎症性疾病㊂β-羟丁酸(β-h y d r o x y b u t y r a t e ,B H B A )是主要的酮体分子,B H B A 不仅可以作为能量物质供能,还能够介导表观遗传修饰调控基因转录表达,也能够作为信号分子与相应的受体结合,调控炎症反应㊂B H B A 将外界环境变化与细胞功能改变联系起来,影响疾病进程㊂本文从B H B A 信号传导角度进行综述,重点阐述B H B A 影响表观遗传修饰改变基因转录调控,探讨了对炎症反应调节的分子机制,以期为代谢与炎症的研究提供新思路㊂关键词:β-羟丁酸;表观遗传修饰;炎症;代谢中图分类号:S 852.2 文献标志码:A 文章编号:0366-6964(2023)10-4095-10收稿日期:2022-12-19基金项目:内蒙古自治区直属高校基本科研业务项目(R Z 2200001019);内蒙古自治区自然科学基金重大项目(2021Z D 05);内蒙古自治区科技计划(2021G G 0025;2021G G 0008);内蒙古农业大学动物科学学院标志性成果专项资金项目(B Z C G 201903)作者简介:戴伶俐(1983-),女,黑龙江大庆人,博士生,主要从事功能基因组与天然免疫研究,E -m a i l :l i n gl i 20022006@s i n a .c o m *通信作者:张文广,主要从事牛羊基因组育种㊁生物信息学㊁人工智能及农业信息化等方面的研究,E -m a i l :w e n g u a n g z h a n g@i m a u .e d u .c n β-H y d r o x y b u t y r a t e M e d i a t e d E p i g e n e t i c M o d i f i c a t i o n a n d I t s M o l e c u l a r M e c h a n i s m o f R e g u l a t i n g In f l a m m a t i o n D A I L i n g l i 1,3,L I U Z a i x i a 1,G U O L i l i 2,Y A N G Y a n d a 1,C H A N G C h e n c h e n g 1,WA N G Yu 4,S H I C a i x i a 1,WA N G Y u z h e n 2,Z H A N G W e n g u a n g1,2*(1.C o l l e g e o f A n i m a l S c i e n c e ,I n n e r M o n g o l i a A g r i c u l t u r a l U n i v e r s i t y ,H o h h o t 010018,C h i n a ;2.C o l l e g e o f L i f e S c i e n c e ,I n n e r M o n g o l i a A g r i c u l t u r a l U n i v e r s i t y ,H o h h o t 010018,C h i n a ;3.I n n e r M o n g o l i a A c a d e m y o f A g r i c u l t u r e a n d A n i m a l H u s b a n d r y Sc i e n c e s ,H o h h o t 010031,C h i n a ;4.C o l l e g e o f V e t e r i n a r y M ed i c i ne ,I n n e r M o n g o l i a A g r i c u l t u r a l U n i v e r s i t y ,H o h h o t 010018,C h i n a )A b s t r a c t :D a i r y c o w s e x p e r i e n c e v a r y i n g d e g r e e s o f n e g a t i v e e n e r g y b a l a n c e d u r i n g th e p e r i n a t a l p e r i o d .S e v e r e n e g a t i v e e n e r g y b a l a n c e l e a d s t o k e t o s i s ,a b n o r m a l l y e l e v a t e d b l o o d k e t o n e b o d yc o n c e n t r a t i o n ,r ed u ce d p e rf o r m a n c e ,a n d o f t e n i n f l a mm a t o r y d i s e a s e s i n d a i r y c o w s .β-h y d r o x y -b u t y r a t e (B H B A )i s a m a j o r k e t o n e m o l e c u l e .B H B A n o t o n l y a c t s a s a n e n e r g y so u r c e ,b u t a l s o m e d i a t e s e p i g e n e t i c m o d i f i c a t i o n s t h a t r e g u l a t e g e n e t r a n s c r i p t i o n a n d e x pr e s s i o n ,a n d c a n a c t a s a s i g n a l i n g m o l e c u l e t h a t b i n d s t o t h e c o r r e s p o n d i n g r e c e p t o r t o r e g u l a t e t h e i n f l a mm a t o r yr e s p o n s e .B H B A l i n k s c h a n g e s i n t h e e x t e r n a l e n v i r o n m e n t t o c h a n ge s i n c e l lf u n c t i o n a n d a f f e c t s d i s e a s e p r o c e s s e s .T h i s r e v i e w o f B H B A s i gn a l t r a n s d u c t i o n f o c u s e s o n t h e e f f e c t o f B H B A o n e p i g e n e t i c m o d i f i c a t i o n t o a l t e r g e n e t r a n s c r i p t i o n r e g u l a t i o n ,a n d e x pl o r e s t h e m o l e c u l a r m e c h a -畜牧兽医学报54卷n i s m s o f B H B A i n t h e r e g u l a t i o n o f i n f l a mm a t o r y r e s p o n s e,w i t h t h e a i m o f p r o v i d i n g n e w i d e a s f o r t h e s t u d y o f m e t a b o l i s m a n d i n f l a mm a t i o n.K e y w o r d s:β-h y d r o x y b u t y r a t e;e p i g e n e t i c m o d i f i c a t i o n;i n f l a mm a t i o n;m e t a b o l i s m*C o r r e s p o n d i n g a u t h o r:Z H A N G W e n g u a n g,E-m a i l:w e n g u a n g z h a n g@i m a u.e d u.c n奶牛酮病(k e t o s i s)是围产期奶牛常见的代谢性疾病[1-2]㊂围产期奶牛由于受孕晚期激素变化㊁胎儿迅速增长㊁分娩㊁泌乳等高耗能生理应激,同时食欲下降㊁营养摄入不足,因能量 入不敷出 而导致能量负平衡,严重的能量负平衡将导致血酮升高,演变为亚临床酮病或临床酮病[3]㊂奶牛酮病显著降低奶牛泌乳量和乳品质,降低繁殖效率,也会增加皱胃移位㊁跛行和子宫炎的风险,常造成较为严重的经济损失[4]㊂哺乳动物在营养充足㊁休息的条件下,以葡萄糖作为主要的能量物质,保证机体正常生命活动㊂然而,在自然环境中,长期的食物供应受限㊁能量物质摄入不足和适度的体力活动会显著改变血糖水平,导致基本生理功能更加依赖脂肪酸代谢[5]㊂例如,长时间的禁食和耐力锻炼会导致血糖水平下降,脂肪组织来源的脂肪酸的β氧化,肝吸收并将脂肪酸转化为酮体,同时导致酮体增加,主要是β-羟丁酸(β-h y d r o x y b u t y r a t e,B H B A)和乙酰乙酸㊂此外,喂养高脂肪㊁低碳水化合物生酮饮食的动物(k e t o g e n-e s i s d i e t,K D)或处于能量负平衡的围产期奶牛,肝脏加强生成酮体,然后输出到几乎所有的肝外身体组织,在肝外组织主要通过线粒体代谢转化为乙酰辅酶A进入三羧酸循环,最终产生 能量货币 三磷酸腺苷(A T P)[6-7]㊂近年来的研究表明B H B A不仅是一种能量物质,而且在细胞表面和细胞内具有其受体分子,介导多种信号传导功能,可以影响基因表达㊁脂质代谢㊁神经元功能,还能够调控炎症反应[6,8],例如激活羟基羧酸受体2(h y d r o x y-c a r b o x-y l i c a c i d r e c e p t o r2,H C A2)[9]和核苷酸结合寡聚化结构域样受体3(N L R f a m i l y p y r i n d o m a i n c o n-t a i n i n g3,N L R P3)炎症小体[10],从而阻断炎症中间体的合成㊂此外,组蛋白赖氨酸β-羟基丁基化修饰是一种新发现的表观遗传修饰形式[11],B H B A介导的表观遗传修饰参与重要的细胞生理和代谢调节㊂结合近年来对B H B A的相关研究,本文就B H B A 作为信号分子对表观遗传修饰影响㊁调控炎症作用机制进行综述,以期为科研工作者研究代谢与炎症作用机制提供参考和借鉴,为药物开发㊁疾病治疗㊁奶牛酮病的防治提供新思路㊂1B H B A生成与利用B H B A是酮体的重要组成分子,能量限制㊁生酮饮食㊁能量负平衡均能够促使机体脂肪动员㊁脂解,通过肝生酮作用(k e t o g e n e s i s)最终产生B H B A㊂脂肪动员生成的脂肪酸经过β氧化,在线粒体内最终生成乙酰辅酶A(a c e t y l-C o A)㊂为维持血糖浓度,肝细胞加速糖原异生,大量草酰乙酸进入糖原异生途径,而草酰乙酸是三羧酸循环开始的必要化合物,其缺少导致脂肪酸生成的乙酰辅酶A无法进入三羧酸循环从而进入生成酮体途径[12]㊂乙酰辅酶A在乙酰基转移酶(a c e t y l-C o A a c e t y l t r a n s f e r a s e1, A C A T1)的催化下形成乙酰乙酰辅酶A,再通过3-羟甲基戊二酰(HMG)-辅酶A合成酶(m i t o c h o n-d r i a l h y d r o x y m e t h y l g l u t a r y l-C o A s y n t h a s e, HMG C S2)的作用下生成3-羟甲基戊二酰-辅酶A (3-h y d r o x y-3-m e t h y l g l u t a r y l-C o A,HM G-C o A)㊂HMG-C o A裂解酶将HMG-C o A裂解形成乙酰辅酶A和乙酰乙酸㊂乙酰乙酸在D-3-羟基丁酸脱氢酶(β-h y d r o x y b u t y r a t e d e h y d r o g e n a s e,BD H1)作用下,还原为B H B A(图1)㊂HMG C S2是生成B H B A 必须酶,也是酮体生成的限速步骤,该酶主要存在于肝细胞中,因此B H B A主要在肝脏内生成㊂由于肝细胞内缺乏酮解作用(k e t o l y s i s)的关键酶,肝细胞生成的B H B A转运至肝细胞外随血液进入肝外组织细胞内被氧化利用㊂B H B A经过膜转运蛋白M C T1/2由肝进入血液循环至外周组织细胞内,经B D H1酶作用氧化为乙酰乙酸㊂随后,在S C O T转移酶(s u c c i n y l-C o A:3-k e t o a c i d-C o A t r a n s f e r a s e,S C O T)作用下乙酰乙酸转变为乙酰乙酰辅酶A,该步骤为酮解作用的限速步骤,由于肝细胞不表达S C O T,因此不能利用B H B A,只能运输至肝外作为能量物质供能,是机体的一种自我保护机制,在能量匮乏状态下,尽量为肝外组织提供能量以满足基本代谢需求,维持基本生命活动㊂最后, A C A T1催化乙酰乙酰辅酶A生成的乙酰辅酶A 进入三羧酸循环,最终产生A T P为细胞提供能量(图1)㊂B H B A的生成与利用是机体在应对能量短690410期戴伶俐等:β-羟丁酸介导的表观遗传修饰及其调节炎症反应分子机制研究进展缺情况下,维持机体基本生命活动的生理性反应,但是如果机体长期处于能量负平衡状态,未能及时纠正,B H B A在体内蓄积而导致高酮血症,导致机体产生病理反应,严重者将危及生命㊂图1β-羟丁酸(B H B A)生成与利用[本文图片使用在线绘图软件B i o R e n d e r(h t t p s:ʊa p p.b i o r e n d e r.c o m/)绘制]F i g.1K e t o g e n e s i s a n d k e t o l y s i s o fβ-h y d r o x y b u t y r a t e(B H B A)[T h e i m a g e s i n t h i s a r t i c l e a r e d r e w b y u s i n g t h e o n l i n e d r a w i n gs o f t w a r e B i o R e n d e r(h t t p s:ʊa p p.B i o r e n d e r C o m/)]2B H B A介导表观遗传修饰调控基因转录表达基因表达是一个受多因素调控的复杂过程,表观遗传修饰是基因转录调控的重要组成部分㊂组蛋白是染色体基本结构-核小体中的重要组成部分,其N-末端氨基酸残基可发生乙酰化㊁甲基化㊁磷酸化㊁泛素化㊁多聚A D P糖基化等多种共价修饰作用㊂组蛋白的修饰可通过影响组蛋白与D N A双链的亲和性,从而改变染色质的疏松或凝集状态,或通过影响其它转录因子与结构基因启动子的亲和性来发挥基因调控作用,组蛋白修饰对基因表达的调控有类似D N A遗传密码的调控作用㊂组蛋白赖氨酸乙酰化㊁甲基化修饰目前研究较为深入的两种组蛋白修饰形式,对基因表达调控具有非常重要的作用,已受到广泛关注㊂随着蛋白质修饰和单抗技术的发展,越来越多的新型组蛋白赖氨酸修饰被发现,如琥珀酰化㊁巴豆酰化㊁丙二酰化㊁戊二酰化㊁2-羟基异丁酰化㊁β-羟基丁酰化等[13]㊂长期以来,B H B A仅被认为是能量受限条件下的主要能源物质供能,但近年来的研究表明B H B A可以介导表观遗传修饰发挥其调控基因转录表达的作用㊂2.1B H B A介导组蛋白赖氨酸β羟基丁酰化修饰进而调控基因的转录表达B H B A引起蛋白β羟基丁酰化(β-h y d r o x y b u-t y r y l a t i o n)最早发现于2016年,组蛋白赖氨酸β羟基丁酰化(l y s i n eβ-h y d r o x y b u t y r y l a t i o n,K b h b)是一种新的组蛋白赖氨酸修饰形式,长期禁食㊁链唑霉素(s t r e p t o z o t o c i n)诱导的小鼠糖尿病酮症酸中毒模型中,B H B A升高均能够引起肝细胞组蛋白K b h b修饰㊂目前已鉴定44个组蛋白K b h b位点,这些修饰位点富集于活跃的基因启动子区域[11]㊂组蛋白H3第9位赖氨酸位点K b h b (H3K9b h b)修饰是近年来β羟基丁酰化修饰的研究热点,该修饰位点位于基因转录活跃区域,B H B A 影响H3K9b h b修饰,进而影响基因表达调控㊂由禁食或生酮饮食诱导产生的内源性B H B A和通过注射途径获得外源性B H B A都能够引起组蛋白7904畜牧兽医学报54卷K b h b修饰,抑制或缓解炎症反应㊂生酮饮食诱导小鼠血液B H B A浓度升高,缓解中枢神经的炎症反应,具有抗抑郁作用[14],这种抗抑郁作用与B H B A 诱导的组蛋白β羟基丁酰化修饰有关㊂研究发现小鼠受应激刺激发生抑郁行为,脑部B H B A浓度降低同时H3K9b h b水平也降低,注射B H B A或通过饥饿或生酮饮食提高体内B H B A水平,均能增强H3K9b h b修饰,能够缓解小鼠抑郁行为[15]㊂在糖尿病大鼠模型中,通过静脉注射中高剂量B H B A提高了基质金属蛋白酶-2(m a t r i x m e t a l l o p r o t e i n a s e-2,MM P-2)基因启动子区域H3K9b h b修饰,从而上调Mm p-2基因表达抵抗肾小球硬化症[16],缓解肾小球肾炎㊂B H B A通过改变细胞组蛋白K b h b修饰,调节基因转录,改变细胞炎症反应状态㊂Z h a n g 等[17]研究发现,形成记忆性C D8+T细胞,需要通过生酮作用产生B H B A,使f o x o1和p p a r g c1基因区域组蛋白发生H3K9b h b修饰,提高了转录因子叉头框蛋白O1(f o r k h e a d h o m e o b o x t y p e p r o t e i n O1, F O X O1)和过氧化物酶体增殖物激活受体r辅助因子1α(p e r o x i s o m e p r o l i f e r a t o r-a c t i v a t e d r e c e p t o r-r c o-a c t i v a t o r o1α,P G C1α)表达量,进而上调P C K1表达,促进糖原异生和磷酸戊糖途径,使胞内糖原生成与利用达到平衡状态和维持氧化还原稳态,从而使杀伤性T细胞趋向于形成记忆性T细胞,减缓炎症反应㊂泌乳早期奶牛易发生酮病,代谢紊乱对奶牛繁殖有一定的影响㊂患有酮病的奶牛血液B H B A浓度升高,体内组织蛋白广泛性出现K b h b修饰[18]㊂2022年,S a n g a l l i等[18]采集奶牛卵巢㊁卵丘细胞㊁肝㊁乳腺㊁肾㊁心㊁大脑和成纤维细胞培养物样本,利用针对H3K9b h b残基的抗体进行蛋白质印迹分析以鉴定K b h b,研究结果表明围产期奶牛组织中广泛存在组蛋白H3K9b h b修饰㊂分别用2㊁4和6 mm o l㊃L-1B H B A体外刺激牛成纤维细胞和卵丘细胞,组蛋白H3K9b h b与B H B A处理浓度具有明显的剂量效应㊂研究者们发现高浓度B H B A促进卵丘-卵母细胞复合体的成熟并且强烈诱导H3K9b h b 修饰㊂卵丘细胞的R N A-s e q分析表明,B H B A处理改变了345个基因的表达,下调基因主要参与糖酵解和核糖体组装途径,而上调基因则参与线粒体代谢和卵母细胞发育㊂该研究进一步丰富了酮病对奶牛繁殖力影响的作用机制㊂这提示后续的研究者们可以从奶牛组蛋白H3K9b h b对表型相关基因表达调控研究为切入点,开展奶牛酮病相关的分子机制研究㊂B H B A通过改变组蛋白β羟基丁酰化修饰,调控基因转录表达,进而影响细胞功能或影响细胞表型转变㊂因此,这种新的表观遗传修饰方式作为感应环境变化与基因表达调控的桥梁,具有重要的研究意义㊂2.2B H B A影响组蛋白乙酰化修饰组蛋白乙酰化作用指通过组蛋白乙酰化转移酶(h i s t o n e a c e t y l t r a n s f e r a s,H A T)通在组蛋白赖氨酸残基乙酰化,激活基因转录,而蛋白去乙酰化酶(h i s t o n e e a c e t y l a s e s,H D A C s)使组蛋白去乙酰化,抑制基因转录[19]㊂B H B A是H D A C内源性抑制剂㊂体外细胞学试验显示,H E K293细胞加入B H-B A处理,能够抑制H D C A使组蛋白高度乙酰化㊂小鼠通过注射B H B A,或通过饥饿㊁能量限制方式使体内B H B A水平升高,小鼠组织乙酰化程度增加,在f o x o3a和m t2启动子区域组蛋白乙酰化明显增强,上调了f o x o3a和m t2基因的转录水平,从而增强细胞和组织的抗氧化应激能力[20]㊂由此可见,B H B A可作为内源性H D A C抑制剂发挥抗氧化作用㊂B H B A抑制H D A C具有组织特异性㊂饥饿诱导体内B H B A升高,不同组织乙酰化水平变化有所不同,肾脏组蛋白乙酰化水平上升,肝脏无明显变化㊁心脏呈下降状态[11,21],这表明其调控机制在不同组织可能存在一定差异,有待进一步深入研究㊂酮体B H B A影响奶牛体细胞和胚胎的组蛋白乙酰化修饰,从而影响奶牛胚胎发育㊂奶牛克隆胚胎的早期合子阶段用B H B A处理胚胎会诱导H3K9a c的增加,并且至少持续到囊胚阶段,通过改变基因表达或代谢重编程来应对环境改变带来的损伤[18,22]㊂2.3B H B A影响组蛋白其他修饰形式调控基因转录表达B H B A不仅能够直接引起组蛋白β羟丁酰化修饰,促进组蛋白乙酰化修饰,还能够影响组蛋白的其他修饰形式,如甲基化修饰和泛素化修饰[23-24]㊂在B H B A对脑部影响的研究表明,B H B A可增加海马神经元b d n f启动子I㊁I I㊁I V和V I区域的H3K4m e3甲基化修饰和降低H2A K119u b泛素化修饰的占有率,从而增强脑源性神经营养因子(b r a i n-d e r i v e d n e u r o t r o p h i c f a c t o r,B D N F)的表达㊂进一步研究其作用机制发现,B H B A诱导的H2A K119u b的减少依赖于激活I型钙离子通道,890410期戴伶俐等:β-羟丁酸介导的表观遗传修饰及其调节炎症反应分子机制研究进展而H3K4m e3的增加主要由于B H B A激活c AM P/ P K A信号,促进了转录因子磷酸化环磷腺苷效应元件结合蛋白(p h o s p h o r y l a t e d c AM P r e s p o n s e e l e-m e n t-b i n d i n g p r o t e i n,p-C R E B)和C R E B结合蛋白(C R E B b i n d i n g p r o t e i n,C B P)与b d n f启动子的结合㊂这些结果表明,B H B A调节多个组蛋白修饰以协同调节基因表达和细胞信号传导,这也说明B H-B A具有广泛的调节作用[25-26]㊂尽管B H B A影响组蛋白甲基化修饰和泛素化修饰的研究较少,但是这些结果为未来研究B H B A影响多种表遗传修饰的分子机制奠定了理论基础㊂3B H B A调控炎症作用机制免疫㊁炎症和代谢变化之间的相互作用是一个不断发展的研究领域[27]㊂酮体是机体应激状态下代谢发生改变而产生的,短期内㊁适宜的浓度可维持体内平衡稳态㊂由于酮体B H B A能够缓解脑神经炎性损伤,因此B H B A对炎症的调节机制备受关注㊂但是,B H B A调控炎症反应具有双面性,通过生酮饮食㊁禁食或通过注射给药途径短期内适当提高体内B H B A水平,具有抗炎效果;B H B A在体内浓度过高并且持续时间较长时(例如:奶牛酮病),可引起较为严重的炎症反应㊂B H B A不仅能够影响表观遗传修饰,还能作为信号分子参与调控炎症反应㊂3.1B H B A作用于受体分子调控炎症反应G蛋白偶联受体是信号转导的膜受体家族,在免疫与炎症中发挥重要作用[28]㊂B H B A可作为直接信号分子与细胞膜表面G蛋白偶联受体结合,调控炎症因子表达㊂目前已鉴定两个B H B A作用的受体蛋白,分别为H C A R2(即前文的H C A2)和游离脂肪酸受体3(f r e e f a t t y a c i d r e c e p t o r3,F F A R3)[29]㊂H C A R2也被称为G蛋白偶联受体109A(G-p r o t e i n-c o u p l e d r e c e p t o r109A,G P R109A),最早被鉴定为烟酸受体,H C A R2也在多种类型细胞中表达,包括脂肪细胞㊁免疫细胞㊁小胶质细胞和结肠上皮细胞,在这些细胞中,其激活可诱导抗炎作用[30]㊂L P S刺激鼠神经小胶质细胞B V-2,B H B A激活G P R109A,促使胞质IκB-α降解,N F-κB B p65易位入核,调控炎症因子基因转录,降低i N O S㊁C O X-2㊁T N F-α㊁I L-1β和I L-6表达量(图2),从而降低炎症反应,对神经炎性损伤具有潜在的保护作用[31]㊂在视网膜色素上皮细胞(r e t i n a l p i g m e n t e p i t h e l i u m,R P E)细胞中过表达G P R109A可增强B H B A的抗炎作用,小分子药物抑制G P R109A或基因敲除可消除B H B A 的抗炎作用[32],证明B H B A通过作用于G P R109A 受体发挥其抗炎作用㊂B H B A通过G P R109A促进酮病奶牛炎症反应进程㊂适宜浓度的酮体分子B H B A具有抗炎效果,但高浓度B H B A却表现为促炎作用㊂通常认为奶牛血液酮体B H B A<1.2mm o l㊃L-1为正常状态, 1.2mm o l㊃L-1ɤB H B A<3.0mm o l㊃L-1为亚临床酮病,B H B Aȡ3.0mm o l㊃L-1为临床酮病,奶牛表现为高酮血症[33-34]㊂酮病奶牛血液B H B A浓度超过生理阈值,易发生各种炎症㊂G P R109A在奶牛中性粒细胞高表达,使用不同浓度B H B A处理奶牛中性粒细胞发现:当B H B Aȡ1.2mm o l㊃L-1时,中性粒细胞趋化能力显著上升㊂B H B A通过激活G P R109A,使A K T㊁E R K1/2和AM P Kα磷酸化并增加钙离子释放,诱导中性粒细胞趋化[35]㊂因此B H B A发挥促炎作用还是抗炎作用与其浓度㊁细胞类型㊁处理时间以及共刺激因子有关㊂B H B A除了能够激活HC A R2外,还可以阻断F F A R3[也叫G蛋白偶联受体41(G-p r o t e i n-c o u l e d r e c e p t o r41,G P C R41)],导致丙酸诱导的c AM P减少,同时E R K级联激活减少㊂虽然F F A R3在多种组织中表达,但在大脑中,它增强了交感神经系统的活动[36],从而导致代谢率的增加,这个过程可被B H B A阻断[9]㊂3.2B H B A通过调节N L R P3活性调控炎症反应N L R P3炎性小体作为固有免疫的重要组分在机体免疫反应和疾病发生过程中具有重要作用㊂N L R P3是感知病原体或损伤相关分子模式的先天免疫的重要组成部分㊂它们是高度调控的多聚蛋白复合物,促进C a s p a s e-1激活白细胞介素-1β(I L-1β)和I L-18的分泌㊂虽然保护性免疫反应和清除某些感染需要一定程度的炎症小体激活,但过度的病理激活会导致组织损伤和全身炎症[37]㊂酮体被认为是炎症和天然免疫的调节剂,尤其是B H B A具有调节中性粒细胞和巨噬细胞炎性小体N L R P3的活性㊂在P AM P s(p a t h o g e n a s s o c i a t-e d m o l e c u l a r p a t t e r n s)和D AM P s(d a m a g e a s s o c i-a t e d m o l e c u l a r p a t t e r n s)作用下,B H B A可特异性阻断炎症小体激活㊂B H B A通过抑制钾离子外流和凋亡相关斑点样蛋白(a p o p t o s i s-a s s o c i a t e d s p e c k-l i k e p r o t e i n c o n t a i n i n g a C A R D,A S C)聚合从而抑制炎症小体N L R P3及其下游c a s p a s e-1活9904畜牧兽医学报54卷化,进而减少N L R P3介导的I L-1β和I L-18表达,抑制炎症反应(图2)㊂这些结果通过体外对人单核细胞试验和体内M u c k l e-W e l l s综合征㊁家族性冷自体炎症综合征和尿酸晶体诱导的腹膜炎小鼠模型试验证实,能量限制或生酮饮食增加血液B H B A浓度,能够抑制N L P R3降低炎症因子表达,缓解炎症反应[10]㊂在生酮饮食升高血液B H B A辅助治疗痛风的研究中得到了一致的结果㊂痛风是一种由M S U 晶体在关节中积累引起的炎症性关节炎㊂生酮饮食对所有年龄的痛风小鼠模型均有显著影响,抑制中性粒细胞活性,且不降低免疫宿主对感染的反应[38]㊂B H B A抑制N L R P3降低神经性炎症反应㊂对脊髓损伤的研究发现,酮体B H B A抑制N L R P3促进神经胶质细胞/巨噬细胞由M1促炎症表型向M2抑制炎症表型转变,缓解脊髓损伤造成的炎症反应[39]㊂B H B A能够抑制海马回细胞I L-1β和T N F-α释放,缓解神经性炎症,改善由应激引起的情绪紊乱㊁抑郁症,是极具潜力的候选治疗物[40]㊂3.3B H B A参与调控氧化应激氧化应激是指体内氧化与抗氧化作用失衡的一种状态,倾向于氧化,产生大量氧化中间产物㊂氧化应激是由自由基在体内产生的一种负面作用,并被认为是导致衰老和疾病的一个重要因素㊂各种活性氧物种的产生超过内源性抗氧化防御机制,促进氧化应激状态的发展,具有重要的生物学后果㊂氧化应激在炎症的发生和发展中起着至关重要的作用[41]㊂B H B A具有抗氧化和缓解氧化应激作用㊂首先,B H B A作为羟基自由基(㊃O H)的直接抗氧化剂[42],通过促进N A D H氧化,抑制应激神经元线粒体活性氧(r e a c t i v e o x y g e n s p e c i e s,R O S)的产生,降低氧化应激引起的炎性损伤㊂其次,B H B A还可以通过调控F O X O1㊁F O X O3和N R F2(n u c l e a r f a c-t o r-e r y t h r o i d2-r e l a t e d f a c t o r-2)的驱动血红素加氧酶1(h e m e o x y g e n a s e1,HO-1)㊁超氧化物歧化酶2 (s u p e r o x i d e d i s m u t a s e,S O D2)㊁过氧化氢酶(c a t a-l a s e,C A T)㊁烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(N A D-P H)醌氧化还原酶1(N Q O1)㊁葡萄糖-6-磷酸脱氢酶(G6PD H)和谷氨酸半胱氨酸连接酶(G C L)的表达抵御高氧化应激条件(图2)㊂①表观遗传修饰;②激活受体;③抑制N L R P3;④抑制氧化应激㊂.B H B A ;.β羟丁酰辅酶A①E p i g e n e t i c m o d i f i c a t i o n;②R e c e p t o r a c t i v a t i o n;③I n h i b i t e d N L R P3;④I n h i b i t i o n o f o x i d a t i v e s t r e s s .B H B A ;.β-h y d r o x y b u t y r y l-C o A图2β-羟丁酸(B H B A)调控炎症分子机制F i g.2β-h y d r o x y b u t y r a t e(B H B A)r e g u l a t e d i n f l a m m a t i o n a s a s i g n a l m o l e c u l a r001410期戴伶俐等:β-羟丁酸介导的表观遗传修饰及其调节炎症反应分子机制研究进展高水平的B H B A可引发奶牛氧化应激和炎症反应,导致产奶量下降和多种产后疾病㊂患有酮病的奶牛表现出严重的代谢应激和免疫功能紊乱,使其更容易受到感染㊂临床酮病奶牛血液单核细胞的黏附㊁迁移和吞噬能力较低,而凋亡水平和R O S含量较高[43]㊂2.4mm o l㊃L-1B H B A能够刺激奶牛巨噬细胞氧化应激产生的炎症反应[44]㊂用3m m o l㊃L-1 B H B A体外刺激从健康奶牛血液分离的单核细胞, R O S含量升高和凋亡加重,同时N L R P3㊁c a s p a s e 1㊁I L-1β蛋白含量上升㊂外源性B H B A通过激活R O S-N L R P3通路,这可能是导致酮病奶牛免疫功能紊乱的部分原因[43]㊂高浓度B H B A不仅通过激活氧化应激增加单核细胞的炎症反应,也能引起肝脏的炎性损伤㊂1.8mm o l㊃L-1B H B A体外刺激牛原代肝细胞,B H B A能显著提高肝细胞氧化因子[丙二醛(M D A)㊁N O和i N O S]水平,而抗氧化因子[谷胱甘肽过氧化物酶(G S H-P x)㊁C A T和S O D]水平显著降低,同时N F-κB调节的炎性细胞因子,即T N F-α㊁I L-6和I L-1β的表达水平显著升高[45]㊂高浓度的B H B A可以通过N F-κB信号通路诱导牛肝细胞炎性损伤,该通路可能被氧化应激激活㊂4小结与展望酮体分子B H B A作为机体能量替代物质,在碳水化合物供能不足情况下,如饥饿㊁长时间运动㊁能量限制等,为机体提供能量,是机体抵抗应激的重要代谢物㊂随着对机体代谢的深入研究,B H B A不仅是一种代谢物,还可以通过改变表观遗传修饰调控基因转录表达,还能够与细胞表面受体结合直接参与调节细胞某些重要的生物学过程,并通过改变乙酰辅酶A㊁琥珀酰辅酶A和N A D+等参与调节代谢的分子水平间接调节细胞过程[46-47]㊂B H B A促进组蛋白K b h b和调节H D A C活性的能力以及由此产生的表观遗传基因调控尤其值得注意,因为它提示多种基因作为B H B A的调控靶点,与氧化应激㊁炎症反应㊁天然免疫等方面有着密切联系㊂代谢㊁炎症与免疫处于动态变化过程,互相影响㊁互为因果,通过表观遗传学角度利用高通量测序技术将三者有机联系起来做深入分析,是酮体作用机制研究的新方向㊂B H B A作为信号分子,调控炎症反应,对抗抑郁㊁抗癫痫㊁抗肿瘤㊁缓解帕金森症等有一定效果[9,48-50]㊂酮体本质是机体抵抗不良环境因素而进化产生抵抗应激的一种有效保护措施,但由于B H-B A分子在血液中较稳定,不易分解,因此B H B A蓄积使血液p H降低,引起高酮血症㊁酮症酸中毒,严重时甚至危及生命[51-54]㊂这种影响对于围产期奶牛尤为明显㊂围产期奶牛受能量负平衡影响极易发生酮病,使奶牛免疫抑制[55],易发生多种炎症[56]㊂由于B H B A具有抑制炎症反应的作用,炎症是免疫反应的重要过程,炎症反应一旦受到抑制意味着机体免疫系统受到一定的抑制,增加病原微生物入侵概率,造成感染㊂为应对感染,机体的免疫系统执行清除异物任务又是耗能过程,这将进一步加重能量负平衡程度,一旦机体B H B A浓度显著上升,发展为酮病状态,会导致机体严重的炎症反应㊂如何控制围产期奶牛能量负平衡程度,有效利用B H B A抗氧化应激和抗炎作用,以减少奶牛发病率,平稳度过围产期,尚需要开展相关研究㊂因此,酮体作为破解代谢与免疫之间的密码值得深入研究,为未来药物开发㊁疾病防控提供新方向㊂参考文献(R e f e r e n c e s):[1] D U F F I E L D 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百令胶囊联合他达拉非治疗脾肾两虚型勃起功能障碍的临床研究袁吴靓①　孔敏①　毛林华①　陈俊①　查晨浩①　陈乐奇① 【摘要】　目的：观察百令胶囊联合他达拉非治疗脾肾两虚型勃起功能障碍（ED）的效果。

方法：选择江西医学高等专科学校第一附属医院2020年2月—2023年2月收治的68例脾肾两虚型ED患者为研究对象，采用随机数字表法分为他达拉非组（n=34）与联合治疗组（n=34），他达拉非组给予他达拉非片口服治疗，联合治疗组给予百令胶囊联合他达拉非片口服治疗。

连续治疗30 d，观察两组用药后临床疗效、中医症候积分、国际勃起功能指数-5（IIEF-5）评分与勃起硬度等级（EHS）评分、睾酮（T）水平及雌二醇（E2）水平、不良反应。

结果：联合治疗组治疗总有效率为94.12%，高于他达拉非组的76.47%，差异有统计学意义（P<0.05）；治疗后，联合治疗组中医主证症候积分与次证症候积分均低于他达拉非组，差异均有统计学意义（P<0.05）；治疗后，联合治疗组IIEF-5评分与EHS评分均高于他达拉非组，差异均有统计学意义（P<0.05）；治疗后，联合治疗组T水平高于他达拉非组，E2水平低于他达拉非组，差异均有统计学意义（P<0.05）；治疗后，联合治疗组阴茎夜间勃起硬度检测（NPTRT）各项指标均高于他达拉非组，差异均有统计学意义（P<0.05）；联合治疗组不良反应总发生率为14.71%，高于他达拉非组的8.82%，但差异无统计学意义（P>0.05）。

结论：百令胶囊联合他达拉非在脾肾两虚型ED的治疗中可以有效改善患者勃起功能与勃起硬度，提高睾酮水平，降低雌二醇水平。

【关键词】　百令胶囊　他达拉非　勃起功能障碍　睾酮　雌二醇 Clinical Study of Bailing Capsules Combined with Tadalafil in the Treatment of Erectile Dysfunction with Spleen-kidney Deficiency/YUAN Wuliang, KONG Min, MAO Linhua, CHEN Jun, ZHA Chenhao, CHEN Leqi. //Medical Innovation of China, 2023, 20(27): 074-079 [Abstract]　Objective: To observe the effect of Bailing Capsules combined with Tadalafil on erectile dysfunction(ED) with spleen-kidney deficiency. Method: A total of 68 cases of ED with spleen-kidney deficiency patients treated in the First Affiliated Hospital of Jiangxi Medical College from February 2020 to February 2023 were selected as the study objects. They were divided into Tadalafil group (n=34) and combined treatment group (n=34) by random number table method. The Tadalafil group was given oral treatment with Tadalafil Tablets, and the combined treatment group was given oral treatment with Bailing Capsules combined with Tadalafil Tablets. Continuous treatment of 30 d. Clinical efficacy, traditional Chinese medicine (TCM) syndrome score, international index of erectile function-5 (IIEF-5) score, erectile hardness score (EHS), testosterone (T) level and estradiol (E2) level and adverse reactions were observed in two groups after medication. Result: The total effective rate in combined treatment group was 94.12%, which was higher than 76.47% of Tadalafil group (P<0.05). After treatment, the main and secondary syndrome scores of traditional Chinese medicine of combined treatment group were lower than those of the Tadalafil group (P<0.05). After treatment, IIEF-5 score and EHS score in the combined treatment group were higher than those in the Tadalafil group (P<0.05). After treatment, the level of T in the combined treatment group was higher than that in the Tadalafil group, the level of E2 was lower than that in the Tadalafil group (P<0.05). After treatment, all the indexes of nocturnal penile tumescence and rigidity test (NPTRT) in the combined treatment group were higher than those in the Tadalafil group (P<0.05). The total incidence of adverse reactions in the combined treatment group was 14.71%, which was higher than 8.82% in the tadalafil group, but the difference was not statistically significant (P>0.05). Conclusion: In the treatment of ED with spleen-kidney deficiency, Bailing Capsules combined with Tadalafil can effectively improve erectile function and erectile hardness, increase testosterone level and reduce①江西医学高等专科学校第一附属医院　江西　上饶　334000通信作者：袁吴靓 勃起功能障碍（erectile dysfunction，ED）是泌尿外科常见疾病，指男性持续或反复性地不能达到或维持足够的阴茎勃起以完成满意的性行为。

肾阳虚机理研究进展叶东东1康永21.山西省中医药研究院硕士研究生2013级（太原030012）；2.山西省中医药研究院（太原030012）摘要：目前对肾阳虚机理没有统一的认识，神经-内分泌-免疫调节网络组学，代谢组学，转录组学，基因组学，蛋白质组学等学说众说不一。

本文从不同角度对肾阳虚的机理进行全面系统的阐释。

Abstract: Currently, the scientific community have no unified understand on declination of kidney yang, the theory of neuro-endocrine-immunoregulatory network, Metabonomics, Transcriptomics, Genomics, Proteome, ect have different points, In this paper, we are from different angles to conduct declination of kidney yang.关键词：肾阳虚；神经内分泌免疫调节网络；系统生物学Keywords：declination of kidney yang；neuro-endocrine-immunoregulatory network；systems biology肾阳虚，即肾脏阳气虚衰，是肾脏阳气衰竭表现的征候。

临床表现症状多见腰膝酸软，四肢不温，面色朓白，腹中冷痛，小便清长，舌淡苔薄白，脉沉迟。

中医认为阳虚多因年老肾亏，久病伤肾，以及房劳过度等因素引起的。

现在对肾阳虚的本质还没有统一的认识，通过神经-内分泌-免疫调节网络组学，代谢组学，转录组学，基因组学，蛋白质组学等学说多年的研究，从人体系统到基因分子水平，取得了不同层次研究成果。

1.肾阳虚与神经内分泌免疫调节组学1.1肾阳虚与神经内分泌系统下丘脑垂体靶腺轴(肾上腺轴、甲状腺轴、性腺轴)的功能障碍和功能低下是肾阳虚证的物质基础。

特发性低促性腺激素性性腺功能减退症FGFR1与CEP290基因变异研究王姗姗;赵琬怡;吴慧潇;舒梦;袁嘉欣;方丽;徐潮【期刊名称】《遗传》【年(卷),期】2022(44)10【摘要】特发性低促性腺激素性性腺功能减退症(idiopathic hypogonadotropic hypogonadism,IHH)是由于促性腺激素释放激素(gonadotropin-releasing hormone,GnRH)缺乏或作用缺陷引起以性腺发育不良为特征的内分泌罕见病。

依据是否并发嗅觉障碍可以分为嗅觉正常特发性低促性腺激素性性腺功能减退症(normosmic isolated hypogonadotropic hypogonadism,nIHH)和嗅觉障碍的卡尔曼综合征(Kallmann syndrome,KS)。

本研究收集并分析了1例nIHH散发病例的临床资料。

全外显子测序证实患儿同时携带FGFR1基因变异(c.2008G>A,p.E670K)和遗传于其母亲的CEP290基因变异(c.964G>A,p.D322N)。

生物信息学分析发现FGFR1基因突变(c.2008G>A)改变FGFR1蛋白TK2结构域,影响FGFR1受体的功能及下游细胞信号转导通路的激活。

CEP290基因(c.964G>A)可能影响GnRH神经元的正确迁徙途径导致IHH,CEP290蛋白与FGFR1蛋白之间存在相互作用。

本研究结果扩展了IHH致病基因表达谱,为探究IHH的致病机制提供了新的方向,并为该类疾病的临床精准诊疗提供了借鉴和参考。

【总页数】13页(P937-949)【作者】王姗姗;赵琬怡;吴慧潇;舒梦;袁嘉欣;方丽;徐潮【作者单位】山东第一医科大学附属山东省立医院内分泌与代谢性疾病科;山东大学附属山东省立医院内分泌与代谢性疾病科【正文语种】中文【中图分类】R73【相关文献】1.男性特发性低促性腺激素性性腺功能减退症患者心理健康状况研究2.GnRH治疗对特发性低促性腺激素性性腺功能减退症\r患者内分泌功能的相关性分析3.成人发生的特发性低促性腺激素性性腺功能减退症研究进展4.促性腺激素释放激素泵治疗成年男性特发性低促性腺激素性性腺功能减退症的临床效果与安全性探讨5.特发性低促性腺激素性性腺功能减退症的诊疗进展因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。

卵巢储备功能减退相关基因及组学研究进展
周立飞;郑琳璐;李林青;王文艺;李建磊;张萍萍;孙艳美;李亚丽
【期刊名称】《生殖医学杂志》
【年(卷),期】2024(33)1
【摘要】卵巢储备功能减退(DOR)是引起女性不孕症的常见原因之一。

由于卵泡闭锁和排卵,随着年龄的增长,部分患者出现卵巢可募集的卵泡数目减少和受精能力减弱,以及同时伴有卵母细胞质量的下降和自然流产风险增高的现象。

卵巢颗粒细胞(GCs)的程序性死亡可能导致了DOR卵巢中的大多数卵泡的最终闭锁,但是DOR 女性生殖力低下的具体机制尚不明确,因此解析DOR的发病机制对于DOR的治疗和预防有着重要的指导意义。

近年来对于DOR基因组学、代谢组学和蛋白质组学的研究取得了一定的进展,研究显示基因突变、脂类小分子和蛋白质分子的变化均与DOR的发生有关。

本文就近年来在DOR基因组学、代谢组学和蛋白质组学中的研究进展作一综述,以期为早期诊断、干预和治疗DOR患者提供新思路。

【总页数】6页(P111-116)
【作者】周立飞;郑琳璐;李林青;王文艺;李建磊;张萍萍;孙艳美;李亚丽
【作者单位】河北省人民医院生殖遗传科;华北理工大学研究生学院;河北北方学院研究生学院;河北医科大学研究生学院
【正文语种】中文
【中图分类】R715.5
【相关文献】
1.微刺激方案在卵巢储备功能减退患者不同年龄组中的临床结局分析
2.针灸对肾虚肝郁型卵巢储备功能减退患者卵巢功能及子宫卵巢血流指数的影响
3.卵巢储备功能减退的相关分子遗传学研究进展
4.卵巢储备功能减退相关研究进展
5.补肾健脾方治疗卵巢储备功能减退相关不孕脾肾两虚证临床观察
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盐皮质激素受体拮抗剂的研究进展
符灵智;许剑峰;马彦卓;陈瑜;杨茜;齐书英
【期刊名称】《国际心血管病杂志》
【年(卷),期】2024(51)2
【摘要】肾素-血管紧张素-醛固酮系统激活可以导致醛固酮产生,醛固酮结合盐皮质激素受体参与维持机体水和电解质平衡,盐皮质激素受体拮抗剂(MRA)是竞争性抑制醛固酮与盐皮质激素受体结合的药物,已被证明可以显著降低心脏疾病的风险及减缓肾脏疾病的进展。

该文主要介绍各类MRA的作用机制、生理效应和不良反应。

【总页数】5页(P69-73)
【作者】符灵智;许剑峰;马彦卓;陈瑜;杨茜;齐书英
【作者单位】中国人民解放军联勤保障部队第九八〇医院心内科
【正文语种】中文
【中图分类】R54
【相关文献】
1.盐皮质激素受体拮抗剂的研究进展
2.盐皮质激素受体拮抗剂对糖尿病肾病的作用研究进展
3.非甾体类盐皮质激素受体拮抗剂治疗糖尿病肾病的研究进展
4.盐皮质激素受体拮抗剂在糖尿病肾病治疗中的研究进展
5.非类固醇盐皮质激素受体拮抗剂在糖尿病肾病中的研究进展
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・综述・原发性醛固酮增多症的诊治进展杨建梅,郭晓蕙(北京大学第一医院内分泌科,北京100034)关键词:醛固酮增多症;诊断;治疗中图分类号:R586.24文献标识码:A文章编号:10042583X(2006)0820595204 原发性醛固酮增多症(p ri m ary aldoster onis m,P A)是继发性高血压的最常见的原因,既往认为是一罕见的疾病,在高血压中发病率小于1%,但随着对此病的认识和检查手段的改进,其发病率逐年增高,P A在高血压中发病率的报道3%～32%,平均为高血压患者的10%[1,2],其发病率的报道有很大的不同,原因为使用的筛查方法不同,诊断方法也不同,现在P A的诊断尚无受到大家公认的金指标。

而如何早期、正确诊断对临床至关重要,可给患者带来很大的益处。

近年来的研究表明,血浆醛固酮水平的增高可造成高血压,也可直接导致内皮细胞损伤[3],与原发性高血压比较,P A的患者更易发生伴随有心肌胶原蛋白沉积的心肌肥厚[4],更易发生中风和心肌梗死[5]。

因此对P A患者应尽可能早期诊断和积极治疗,醛固酮腺瘤或单侧肾上腺增生的P A患者可因手术获得根治,即使不能手术,如双侧肾上腺增生的患者也可因抗醛固酮药物的应用而获益。

1　PA的诊断进展1.1　P A临床表现　Conn[6]于1955年首先报道1例高血压、低血钾的患者,手术切除肾上腺肿瘤后得到治愈,将这类疾患命名为Conn综合征。

P A临床上以高醛固酮、低肾素活性导致高血压和低血钾为特征。

故既往诊断P A的思路多为在高血压的患者中因出现低血钾而怀疑P A,进一步做激素检查和影像学检查而确诊,低血钾为P A的一个诊断标准。

即使现在,此种诊断P A的方法在国内仍被广泛使用。

低血钾的临床表现可有肌肉乏力,严重时可表现为周期性麻痹、肾浓缩功能减退、烦渴多尿(尤其夜尿多),部分患者可出现心律失常等,低血钾特征为伴有不恰当的尿钾分泌增多和碱性尿。

万方数据万方数据万方数据万方数据先天性肾上腺皮质增生症的诊断和治疗进展作者：梁玲， Liang Ling作者单位：中国医科大学附属盛京医院小儿内科,沈阳,110004刊名：国际儿科学杂志英文刊名：International Journal of Pediatrics年，卷(期)：2014,41(1)1.罗湘航;袁凌青先天性肾上腺皮质增生症 20072.Trapp CM;Oberfield SE Recommendations for treatment of nonclassic congenital adrenal hyperplasia (NCCAH):an update 2012(04)3.Kochar IP;Jindal R Diagnosis and management of congenital adrenal hyperplasia in the child and adolescent2011(04)4.王家娜,刘惠莲21-羟化酶缺乏症16例[期刊论文]-华西医学 2005(2)5.Hindmarsh PC Management of the children with classical congenital adrenal hyperplasia 2009(02)6.White PC Neonatal screening for congenital adrenal hyperplasia 2009(09)7.White PC;Speiser PW Congenital adrenal hyperplasia due to 21-hydroxylase deficiency 2000(03)8.Quinkler M;Meyer B;Oelkers W Renal inactivation,mineralocorticoid generation,and 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase inhibition ameliorate the antimineralocorticoid effect of progesterone in vivo 2003(08)9.Arlt W;Allolio B Adrenal insufficiency 2003(9372)10.Gonzalez ME;Cantatore-Francis J;Orlow SJ Androgenetic alopecia in the pediatric population:a retrospective review of 57 patients 2010(02)11.肖慧文先天性肾上腺皮质增生症21羟化酶缺乏患者的生长与最终身高影响因素[期刊论文]-国际儿科学杂志 2011(3)12.Charmandari E;Eisenhofer G;Mehlinger SL Adrenomedullary function may predict phenotype and genotype in classic 21-hydroxylase deficiency 2002(07)13.Bouillon R;Bex M;Vanderschueren D Estrogens are essential for male pubertal periosteal bone expansion 2004(12)14.在汉族雄激素过多症女性中筛查非经典型21-羟化酶缺乏症[期刊论文]-中华内分泌代谢杂志 2005(5)15.李媛媛,王建华,王金锐先天性肾上腺皮质增生症的诊治现状[期刊论文]-中国现代医药杂志 2010(12)16.赵珏,王利权,金杭美先天性肾上腺皮质增生症的诊治进展[期刊论文]-中国妇幼健康研究 2008(2)17.Cavarzere P;Camilot M;Teofoli F Neonatal screening for congenital adrenal hyperplasia in North-EasternItaly:Areport three years into the program 2005(04)18.Van der Kamp HJ;Wit JM Neonatal screening for congenital adrenal hyperplasia 2004(Suppl 3)19.罗小平,祝婕先天性肾上腺皮质增生症的诊断及治疗[期刊论文]-实用儿科临床杂志 2006(8)20.Nimkam S;New MI Prenatal diagnosis and treatment of congenital adrenal hyperplasia 2007(02)21.颜纯;王慕逖小儿内分泌学 200622.Hirvikoski T;Nordenstrm A;Lindholm T Cognitive Functions in children atrisk for congenital adrenal hyperplasia treated prenatally with dexamethason 2007(02)23.朱岷先天性肾上腺增生症21-羟化酶缺乏症的诊断治疗[期刊论文]-儿科药学杂志 2011(6)24.Bonfig W;Pozza SB;Schmidt H Hydrocortisone dosing during puberty in patients weith clssical congenital adrenal hyperplasia:an evidence-based recommendation 2009(10)25.戴留新高雄激素症状的先天性肾上腺皮质增生症(附4例报告) 2006(07)26.Lin-Su K;Nimkam S;New MI Congenital adrenal Hyperplasia in adolescents:diagnosis and management 2008(01)27.Merke DP Approach to the adult with congenital adrenal hyperplasia due to 21-hydroxylase deficiency 2008(03)28.易琴,田凤艳,余肖,魏虹,梁雁,罗小平氢化可的松治疗先天性肾上腺皮质增生症用药方式探讨[期刊论文]-中国实用儿科杂志2010(10)29.Padidela R;Hindmarsh PC Mineralocorticoid deficiency and treatment in congenital adrenal hyperplasia 2010(05)30.Lin-Su K;Harbison MD;Lekarev O Final adult height in children with congenital adrenal hyperplasia treated withgrowth hormone 2011(06)31.王卫,刘晓红新生儿先天性肾上腺皮质增生症19例临床回顾性分析[期刊论文]-中国小儿急救医学 2013(1)32.Lin-Su K;Vogiatzi MG;Marshall I Treatment with growth hormone and luteinizing hormone releasing hormone analog improves final adult height in children with congential adrenal hyperplasia 2005(06)33.叶军先天性肾上腺皮质增生症 200134.Hoepffner W;Rothe K;Bennek J Feminizing reconstructive surgery for ambiguous genitalia:the Leipzig experience 2006(03)引用本文格式：梁玲.Liang Ling先天性肾上腺皮质增生症的诊断和治疗进展[期刊论文]-国际儿科学杂志 2014(1)。

特发性突聋糖皮质激素治疗的研究进展贾岩峰，杨相立天津市人民医院耳鼻咽喉头颈外科，天津300121摘要：糖皮质激素在世界范围内被用作特发性突聋的标准治疗。

但由于全身性用药的不良反应，包括代谢并发症，如糖尿病、高血压、青光眼、胃肠道出血、骨质疏松或肱骨头缺血性坏死等，使得部分患者改为局部应用糖皮质激素。

另外，局部应用糖皮质激素，亦可作为全身性应用糖皮质激素治疗特发性突聋无效患者的补救措施。

局部应用糖皮质激素治疗特发性突聋的给药方法主要为耳后注射给药和鼓室内注射给药，前者倾向于低频或中频下降型耳聋患者，而后者倾向于高频下降型和全聋型患者，二者也可联合使用。

在临床研究中，尽管耳后注射和鼓室内注射糖皮质激素对特发性突聋的治疗有一定疗效，但仍存在争议。

二者相比，耳后注射应用方便，操作相对简单，且不良反应较少。

关键词：特发性突聋；糖皮质激素；耳后注射；鼓室注射doi：10.3969/j.issn.1002-266X.2023.16.028中图分类号：R764.43 文献标志码：A 文章编号：1002-266X（2023）16-0108-04特发性突聋即特发性突发性感音神经性听力损失（SSNHL），定义为在72 h或更短时间内，影响3个或更多频率的听力下降≥30 dB，且无确切的病因［1］。

特发性突聋发病急骤，通常是一种突然出现的单侧突聋，很少为双侧突聋，表现为不同程度的听力下降，甚至完全失聪，可伴有眩晕和（或）耳鸣。

特发性突聋的发病率较高，病因不明，全身使用糖皮质激素在世界范围内被用作特发性突聋的标准治疗。

但由于全身性糖皮质激素药物应用后的可能不良反应，包括代谢并发症，如糖尿病、高血压、青光眼、胃肠道出血、骨质疏松或股骨头缺血性坏死等，使得部分特发性突聋患者改为局部应用糖皮质激素。

另外，局部应用糖皮质激素，可作为全身性应用糖皮质激素治疗无效后的补救措施。

目前，特发性突聋的发病机制仍不明确，仍停留在学说阶段，主要有自身免疫学说、病毒感染学说和微循环障碍学说。