半固体制剂体外释放研究需注意细节

【细节决定成败】溶出实验的注意事项随着仿制药⼀致性评价⼯作如⽕如荼的开展，体外溶出曲线的测定与对⽐也引起了⼤家的重视，在CFDA发布了《药物溶出仪机械验证指导原则》后，相信有些研究单位会更换或增加许多先进的溶出设备，以减少旧的溶出设备引起的差异。

但在验证合格的溶出仪上，重复检测样品的溶出度时，我们还是会遇到数据结果差异较⼤现象。

⽽造成这种现象的原因可能就隐藏在实验过程的细节中。

下⾯⼩编就为⼤家总结⼀下，在溶出试验中，应引起⼤家注意的细节。

配制溶出介质溶于溶出介质中的⽓体可能会⼲扰溶出结果的重现性。

因此，在配制溶出介质前，因对纯化⽔进⾏脱⽓处理，具体⽅法有：超声、煮沸、加热⾄41℃后真空脱⽓等。

若使⽤加热脱⽓的⽅法，要等脱⽓结束后，⽔温降⾄室温时，再进⾏配制，以免加⼊盐酸或醋酸后，其受热挥发，影响溶出介质的pH值。

不同来源的纯化⽔pH值不同，当使⽤纯化⽔为溶出介质时，在使⽤之前最好确定⽔的pH值，以免因⽔的pH值不同，造成溶出数据的变化。

安装搅拌桨（篮）在溶出仪出⼚、安装时（或每隔6个⽉），都需进⾏机械验证。

在验证通过后的使⽤过程中，我们安装搅拌桨（篮）的位置与验证时的安装位置不相同，就会影响搅拌桨（篮）与溶出杯的同轴度，进⽽影响溶出杯内溶出介质的流动状态，使样品的溶出数据发⽣变化。

另外，有些⼚家的溶出仪的搅拌桨（篮）是需要调节安装⾼度的，但常常我们为⽅便下次使⽤，在清洗设备时不拆除搅拌桨（篮），总认为已调好搅拌桨（篮）⾼度，不需再调节。

但是，在使⽤过程中因搅拌桨（篮）的晃动，会使固定好的搅拌桨（篮）松动。

长时间使⽤后搅拌桨（篮）的⾼度可能已降低，最终，使得样品的溶出度发⽣变化或组内溶出的平⾏性变差。

应⽤转篮法进⾏试验时，应注意转篮的洁净程度，观察转篮空隙是否发⽣堵塞，如堵塞，⽤超声处理或在稀硝酸中煮沸、再经⽔中煮沸的办法进⾏清理，否则将影响溶出度数据的准确性。

同时，还应注意转篮的形状是否完整，如发⽣扭曲变形，应及时更换新的转篮安装溶出杯溶出杯与搅拌桨（篮）⼀样有不同的编号。

维A酸乳膏体外释放方法的研究学术论坛李大维柴宝丽姜成忠哈药集团制药六厂黑龙江哈尔滨150056摘要:目的建立维A酸乳膏的体外释放方法.方法采用透皮扩散池和人工膜的体外释放实验方法,考察维A酸的累积释放百分率选择合适的人工膜I考察维A酸乳膏的释放曲线选择合适的接收介质.结果维A 酸乳膏体外释放条件为:用0.45pm尼龙膜作为人工膜,用含体积分数为30%异丙醇的pn值为74的磷酸盐缓冲溶液作为接收介质.结论所选方法可用于维A酸乳膏的体外释放测试.关键词:维A酸乳膏体外释放人工膜接收介质维A酸(tretinoin)对痤疮,银屑病,角化性疾病,光老化性皮肤病等疾病有良好的疗效.但维A酸化学性质极不稳定,光,氧,高温均可加快其降解,维A酸毒副作用大,可导致关节或骨骼疼痛,肝功能异常等.醇脂体是由磷脂,乙醇及水组成的囊泡结构,是一种乙醇含量很高的(20%～50%)脂质体,醇脂体较脂质体有较高的流动性和包封率.半固体局部用制剂的体外释放在制剂处方优化和产品质量控制方面都起着重要的作用.目前,用透皮扩散池和人工膜进行半固体局部用制剂的体外释放研究是一种简单,重现性好的方法.但其方法的正确性需要经过实验来进一步验证.在这一实验装置中,可选择改变的重要因素有人工膜和接收介质,这两个因素能显着影响药物从制剂中的释放行为.本文通过选择不同的人工膜和接收介质来研究市售维A酸乳膏和自制维A酸乳膏两种不同处方和制备工艺的释放行为,从而确定维A酸乳膏的体外释放方法,为该产品的质量控制提供依据.1,仪器与材料本岛津Lc一1OA高效液相色谱仪}TK一12B型透皮扩散试验仪,85—2A恒温磁力搅拌器,FA2104电子天平.维A酸原料(北京贝丽莱斯生物化学有限公司,批号: 20070801),维A酸标准品(中国药品生物制品检定所,批号: 100307—200801),异维A酸标准品(中国药品生物制品检定所,批号:100505.200806),维A酸乳膏(批号:20080603,重庆华邦制药股份有限公司),异丙醇(天津市科密欧化学试剂开发中心),聚乙二醇400(天津市博迪化工有限公司),磷酸二氢钾,氢氧化钠均为分析纯.0.45tn尼龙膜(江苏汉邦科技有限公司),半透膜(上海绿鸟科技发展有限公司),0.45”m混合纤维素膜(上海市新亚净化器件厂),玻璃纸(潍坊恒联玻璃纸有限公司).2.方法与结果2.1色谱条件色谱柱为DiamonsilCl8柱(250mm×4.6innl,51),流动相为甲醇一水一冰醋酸=90:lO:O.5(v:v),检测波长为350咖,流速为1mL’min-‘,柱温为25”(2,进样量为2O.维A酸在接受液中易转变成异构体异维A酸,需同时测定接受液中维A酸及异维A酸的总量,以此来评价维A酸渗透量.2.2标准曲线及方法学考察配制浓度为0.02,0.04,0.1,0.2,0.5,1.0,10.0,20.0lag’mL的维A酸和异维A酸的标准溶液,0.45lam微孔滤膜过滤,取续滤液注入高效液相色谱仪,以峰面积(A)对浓度(C)进行线性回归,得维A酸和异维A酸线性回归方程为:A=192271C~酸+2214,1”=--0.9998;A异维A酸=1886l2C异维A酸+1045,仁0.9996; 结果表明维A酸和异维A酸在0.02～20lag?mL’.内线性关系良好. 维A酸低中高(0.04,1,20lag?mL.)三种浓度的样品的日内和日间RSD均小于2%;回收率分别为100.9%,100.4%,99.8%.异维A酸低中高(0.04,1,20lag?mL)三种浓度的样品的日内和日间RSD均小于2%;回收率分别为99.1%,100.2%,99.7%.方法学考察表明本方法的精密度良好,且回收率符合方法学要求.2.3不同人工膜对释放的影响188采用透皮扩散池进行实验,分别将不同的人工膜固定于接收池和给药池之间,释放面积为2.68cm.用含体积分数为30%异丙醇的pH7.4磷酸盐缓冲溶液配制质量浓度为50mg?L的维A酸溶液.给药池中加入0.5mL该溶液,接收池中加入8.0mL上述磷酸盐缓冲液作为接收介质,于37℃恒温水浴恒速搅拌,分别于20,4O,60,120min取接收介质3mL,同时向接受收池中加入等量同温度的空白接收介质.将所取接收介质采用uV法测定药物质量浓度.根据测定每一取样点药物的质量浓度,计算药物溶液累积释放百分率.以累积释放百分率对时间t做图,结果如图1所示.o20406080100l20r/min020406080100120r/min●Nylonmembrane(0.45m);▲Mixedcellulosemem—brahe(0.45m);■Semipermeablemembrane;◆Glasspaper2.4不同接收介质对释药的影响采用透皮扩散池进行实验,将选定的膜固定于接收池和给药池之间,释放面积为2.68cm.将自制维A酸乳膏,市售乳膏(均含维A酸100mg,此用量满足漏槽条件)分别均匀涂布于给药池一侧.在接受池中分别加入含体积分数为3O%异丙醇的pH值为7.4 的磷酸盐缓冲溶液和含体积分数为30%聚乙二醇400的pH7.4的磷酸盐缓冲溶液作为接收介质,接收池体积为12.0mL,于37℃恒温水浴定速搅拌,分别于1,2,3,4,6h取接收介质3mL,同时向ooo下转193页加∞∞∞O∞嚣一o皇j暑j3.《∞鲫∞∞加0∞露pa苗【n基j00《学术论坛线缆长度;线缆桥接情况(是否桥接,桥接数,测试结果桥接线缆长度,桥接点距离测试点的距离)测试精度+5%表1线路拓扑测试要求项目技术要求测试可达范围a4OOOm(0.5mm)z3500m(04mm)匹配阻抗1000子载波比特装载数O一15bits/tone比特分辨率1bit/tone噪声余量设置范围0—20dB,步长0.1dB测试结果上/下行速率预估结果表2DMTI~JI试要求这里补充解释一下,DMT(离散多音测试)测试反映了256个子通道可能分配的比特数和上/下行理论速率.信噪比可以用来衡量线路传输能力,而利用线路的频率响应和噪声PSD(功率谱密度)测试结果可以计算对应的信噪比.DMT~I]试正是利用信噪比结果结合噪声容限等参数计算出线路的信号传输能力.此测试可进行单端测试,即对端悬空也能对线路进行检测,获得环路所支持的最大上行下行速率.具体的原理将在下文第二段中提到. 3单端ADSL速率预估与ADSL速率直接相关的是线路的频率响应特性以及噪声,只要获得线路的这两项数据即可根据DMT(离散多音调制)算法直接估算出线路的ADSL业务承载速率.3.1频率响应特性计算在已知线路拓扑结构的情况下可利用ABCD参数来对双绞线建模,从而计算出线路的传播特性曲线.对于均匀双绞线的ABCD参数可用式(1)来表示.A攀其中,L为均匀双绞线的长度,而为双绞线的传播常数,可通过双绞线的L,R,C值进行计算.对于在测试环路中出现有不同参数(线径)的线路进行桥接的情况,则可将线路的ABCD参数分成多个矩阵的乘积来得到总的传输线路的ABCD参数.在得到线路的ABCD传输参数后即可根据式(2)计算得线路的衰耗.儿:2【】l0Jl丝坠1])U+3.2DMT速率预估ADSL的调制方式为DMT调制,即在20kHz～1.1MHz的频率范围内划分为256个频宽为4.3125kHz的子信道,其中20～138kHz 为上行通道,138kHz-1.1MHz为下行通道.每个子信道根据其信道情况所能承载的比特率也从0～15bit不等.在环路上不加载任何信号进行测试即可接收到线路的白噪声,对接收到的噪声进行傅立叶分析即可得到各频点的噪声功率.当已知线路的噪声功率和频率响应的情况下,即可计算出线路各个频率点的SNR(信噪比),再对SNR进行对数计算后即可计算出每个子信道所能承载的比特数.计算出所有信道的比特数后将上行通道频段内所有子信道的承载比特数求和即得上行速率,将所有下行通道内所有子信道的承载比特数求和即得下行速率.4结语线路单端测试SEL T为运营商提供了一种新的,更为经济的线路测试手段.SEL T的采用及标准化将对DSL市场的持续发展起到举足轻重的作用,帮助运营商更好地为用户提供服务.文章通过介绍利用时域反射TDR原理,作为主流的SEL T~I]试手法对电信自动测试要求的实现,同时本文也总结了一些在TDR双绞线单端测量实验中所遇到关键技术难题,并提出了相应的解决方案.参考文献【1]DennisJ.Rauschmayer.ADSIJVDS~理b京-人民邮电出版社,2001.[2】王毅《ADsL单端环路测试简述》世界电子元器件20o3~-期.[3]JamesR.Andrews,Ph.D.PSPLFounder&formerPresident(retired) .TimeDomainReflectometry(TDR)TimeDomainTransimission(T】)T)Mea- surementFundamentals[R].PicosecondPulseLabs,2004.11【4】程根法.XDSL测试仪中的单端频响测试涉及研究.国外电子测量技术,2005,24(8):25-28.ooo上接188页接受池中加入等量同温的空白接收介质.将所取接收介质采用uV 法测定其药物质量浓度.根据测定每一取样点药物的质量浓度,计算单位面积累积释放量.以单位面积累积释放量对时间的平方根进行线性回归,计算其斜率得释放速率.3讨论(1)根据药物的溶解度不同,接收介质可能需要加入醇类和/或表面活性剂以增加药物在接收介质中的溶解度.作者采用了含体积分数为30%异丙醇的pH为7.4的磷酸盐缓冲溶液和含体积分数为30%聚乙二醇400的pH值为7.4的磷酸盐缓冲溶液作为接收介质用于选择制剂的释放条件.(2)配制药物溶液用透皮扩散池进行体外释放实验,用与配制药物溶液所用的相同溶液作为接收介质,药物的释放为单纯扩散控制过程,可以通过比较释放曲线而观察出人工膜与药物的相互作用情况及人工膜对药物的滞留情况,从而选择出合适的人工膜.在本实验中用0.45u111尼龙膜作释放隔离膜,给药池为含体积分数为30%异的pH值为7.4的磷酸盐缓冲溶液的药物溶液时,40min时药物累积释放百分率达96.5%,说明药物与膜无相互作用也无滞留作用,可将其作为该药物体外释放用隔离膜.用0.45/.tm混合纤维素和半透膜做隔离膜时,累积释放百分率随时间增加而增加,40min累积释放百分率40%左右,2h时达85%,n 78%,说明药物在膜中的扩散可能存在不同程度的滞留现象.用玻璃纸作为隔离膜时,2h后药物累积释放百分率仅为42%,说明药物与膜存在相互作用或者药物在膜中存在扩散滞留现象,若用此类膜作为该制剂体外释药隔离膜,不能体现出该制剂的释药特性.(3)半固体局部用制剂的累积释放量与时间的平方根应成线性关系,直线的斜率为释放速率,释放速率为制剂产品的特性,可以通过比较制剂的释放曲线线性关系及释放速率的不同来评价所选释放方法的正确性.本实验中自制制剂与市售的维A酸乳膏的释放曲线线性关系及释放速率呈现出一定的差异性.由结果可知,当用含体积分数为3O%异丙醇pH值为7.4的磷酸盐缓冲溶液作接收介质时所得的释放曲线线性较好,而且各不同处方的制剂释放速率差异性明显,当用含体积分数为3O%聚乙二醇的pH值为7.4 的磷酸盐缓冲液作接收介质时,虽然各不同制剂的释放速率差异性明显,但释放曲线线性关系不理想.因此选择含体积分数为30%异丙醇的pH7.4值为的磷酸盐缓冲溶液作为维A酸乳膏的接收介质参考文献[1】StefanProniuk,SarahEDixon,Janae~Blanchard.InvestigationoftheL 吐iI时ofaninvitroreleasetestforoptimizingsemisofiddosageformsfJ】.PharmDev Technol,2001.6(3):469—476.[21GA V anBuskirl~VPShah,DAdair,eta1.WorkshopReport:Scale—upof fiquidandsemi-soliddisystems忉.PharmRes,1994.11:1216—1220.193。

皮肤外用化学仿制药研究技术指导原则一、概述皮肤外用药是一类作用于皮肤发挥局部或全身治疗作用的制剂，剂型包括软膏剂、乳膏剂、凝胶剂、散剂、水剂及洗剂等，其中软膏剂、乳膏剂及凝胶剂处方组成复杂，多为半固体制剂，具有多相、热力学不稳定等特点【5】。

本指导原则仅针对局部给药、局部起效的皮肤外用化学仿制药。

本指导原则结合皮肤外用化学仿制药的制剂特点，提出仿制药开发过程中药学研究、非临床研究和生物等效性研究的技术要求，旨在为该仿制药的研发提供技术指导。

涉及的一般性问题可参照已发布的相关指导原则执行。

本指导原则仅代表药品监管部门目前对于该类制剂的观点和认识。

在符合现行法规的要求下，可采用桥接的研究方法【21-25】，建议提供详细的研究资料或与监管机构沟通。

二、整体研究思路研究者应全面了解已上市皮肤外用药品的国内外上市背景、安全性和有效性数据、上市后不良反应监测数据，评价和确认其临床价值。

研究者应当按照国家局发布的《化学仿制药参比制剂遴选与确定程序》【4】选择参比制剂。

该类制剂处方工艺较为复杂，应基于产品特征，采取逐步递进的对比研究策略，首先进行仿制药与参比制剂药学全面对比研究，并在非临床安全性研究的基础上，进行临床等效性研究。

三、处方工艺研究（一）处方在处方开发过程中，应结合参比制剂的质量研究概况分析，以产品的关键质量属性（CQAs）为考察指标，对辅料的种类和用量进行充分的筛选研究。

一般认为，仿制药与参比制剂的辅料种类（Q1）及用量（Q2）的基本一致（辅料的用量相同是指仿制药辅料用量为参比制剂相应辅料用量的95%-105%，如对于参比制剂中含量为2%(w/w)的辅料，仿制药的允许范围为1.9%-2.1%(w/w)），会有助于保证仿制药与参比制剂质量的一致性【10，11，21】。

故建议研究者通过查阅参比制剂说明书、专利、文献及适当的处方解析手段，对参比制剂的处方进行分析，并在此基础上对处方进行科学、合理的开发，以使仿制品与参比制剂的辅料种类及用量尽可能一致。

考察经皮给药制剂的释放度的释放度通则【最新版】目录1.引言2.经皮给药制剂的概述3.释放度的定义与意义4.影响经皮给药制剂释放度的因素5.释放度的测试方法6.结论正文1.引言经皮给药制剂是指通过皮肤敷贴的方式将药物输送到体内的一种给药形式。

这种给药方式具有很多优势，如避免胃肠道刺激、提高药物生物利用度等。

然而，经皮给药制剂的疗效受到很多因素的影响，其中释放度是一个关键因素。

本文将对经皮给药制剂的释放度进行考察，并探讨影响释放度的因素以及测试方法。

2.经皮给药制剂的概述经皮给药制剂主要包括贴膏、贴剂、凝胶膏、乳膏等，通常为具有复杂结构的半固体剂型。

这些制剂的物理性质取决于辅料的性质和数量、分散的药物颗粒大小和形状、药物晶型、乳膏中二相之间的界面张力和内相的液滴大小、药物在相之间的分配系数和制造工艺等因素。

这些因素共同影响制剂的释放特性以及流变学等其他特性。

3.释放度的定义与意义释放度是指药物从经皮给药制剂中释放到体内的速度和程度。

它是评价经皮给药制剂质量的一个重要指标，直接影响药物的疗效和安全性。

释放度受到很多因素的影响，如药物的物理化学性质、制剂的结构、应用环境等。

4.影响经皮给药制剂释放度的因素（1）药物的物理化学性质：药物的溶解度、粒径、晶型等会影响释放度。

一般来说，药物溶解度越高、粒径越小、晶型越稳定，释放度越高。

（2）制剂的结构：半固体制剂的结构如软膏剂、乳膏剂、凝胶剂等会影响药物的释放。

例如，乳膏剂中油相和水相的界面张力、液滴大小等会影响药物的释放速度。

（3）应用环境：如温度、湿度等也会影响经皮给药制剂的释放度。

一般来说，温度越高、湿度越大，药物的释放速度越快。

5.释放度的测试方法体外释放试验是评价经皮给药制剂释放度的有效手段。

该方法可以通过测量药物在一定时间内的释放量来反映药物的释放速度。

常用的体外释放试验方法有溶出度法、扩散法、压力法等。

通过这些方法，可以对经皮给药制剂的释放度进行准确评价，为药物的研发和质量控制提供依据。

药物的半固体药剂学药物的半固体药剂学是药剂学领域的一个重要分支，研究的是半固体制剂的制备、性质及应用。

半固体制剂是指在一定条件下，药物与载体形成可塑性固体，如凝胶或膏体，常见的有软膏、凝胶、乳膏等。

一、半固体制剂的制备半固体制剂的制备涉及到药物和载体的选择、配伍、制备方法等。

药物的选择需要考虑其溶解性、药效、药代动力学等因素，载体的选择要考虑其黏度、溶解性、生物可容性等因素。

药物与载体的配伍要保证药物的稳定性和药效的发挥。

制备方法包括混悬法、熔融法、凝胶法等，根据具体药物和载体的特性选择合适的方法。

二、半固体制剂的性质1. 质地：半固体制剂常常具有软膏状或凝胶状的质地，易于外用或内用。

2. 稳定性：半固体制剂一般具有较好的稳定性，能够延长药物的保存期限。

3. 渗透性：半固体制剂的渗透性较好，能够更好地与生物体接触，促进药物吸收。

4. 吸附性：半固体制剂具有良好的吸附性能，可以吸附细菌、毒素等有害物质。

三、半固体制剂的应用1. 外用药剂：半固体制剂广泛应用于外用药剂，如软膏剂、凝胶剂等。

外用药剂能够直接作用于病变部位，具有快速、直接的疗效。

2. 口腔制剂：半固体制剂在口腔制剂中也有应用，如牙膏、口腔凝胶等。

口腔制剂可以提供局部的止痛、消炎、护理等效果。

3. 其他应用：半固体制剂还可以应用于栓剂、阴道制剂等领域，满足不同疾病的治疗需求。

四、半固体制剂的优势半固体制剂相比于其他剂型具有以下优势：1. 使用方便：半固体制剂易于涂抹、涂擦，便于患者使用。

2. 卓越的附着力：半固体制剂在使用过程中能够更好地附着于皮肤或黏膜，延长药物的作用时间。

3. 控释效应：半固体制剂可以实现药物的缓释，提供长效治疗效果。

4. 增强疗效：半固体制剂可以通过配伍多种药物实现联合治疗，以提高疗效。

五、半固体制剂的发展趋势随着科技的不断进步，半固体制剂也在不断发展。

未来，半固体制剂将更好地满足临床的需求：1. 新型载体：研发更多种类、更高效的载体，提高药物的溶解度和渗透性。