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第十七章缓释控释制剂

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17-缓控释制剂

17-缓控释制剂


第二节 缓释、控释制剂的制备和评价
二、缓释、控释制剂的设计 （二）缓释、控释制剂的设计
3.缓、控释制剂的剂量计算
一般根据普通制剂的用法和剂量，如普通制剂每天2次每次20mg， 若改为缓、控释制剂则可每日一次每次40mg。这是根据经验考虑，也可 采用药动学方法计算。
(1)仅含缓、控释剂量，无速释部分的计算： ①缓、控释制剂零级释放：达稳态时，为维持血浓 平稳，药物释放速度必须等于体内消除速度。设零 级释放速度常数为kro , 体内药量X，消除速度常数 k , 则 kro =Xk X=CV kro=CVk 若要求维持时
2.设计要求
（1）生物利用度：为普通制剂的80%~120%。主 要在胃及小肠吸收的药物，设计成每12小时服一 次。若在结肠也有吸收可24小时服一次。
（2）峰浓度与谷浓度之比 应小于普通制剂， 半衰期短的、治疗指数窄的，可设计成每12小时 服一次；而半衰期长的、治疗指数宽的，可设计 成每24小时服一次。，零级释放其比值显著低于 普通制剂。
聚丙烯、聚硅氧烷、乙烯-醋酸乙烯共聚物、 聚甲基丙烯酸甲酯等。②生物降解骨架材料：硬脂 酸、巴西棕榈蜡、单硬脂酸甘油酯、十八烷醇等 ③亲水凝胶骨架材料：海藻酸钠、琼脂、西黄蓍胶、 MC、HEC、 HPMC、 CMC—Na、 壳多糖、半乳 糖甘露聚糖、PVA等。
第二节 缓释、控释制剂的制备和评价 二、缓释、控释制剂的设计
⑶代谢：在吸收前有代谢的药物制成缓释制剂生 物利用度都会降低。
第二节 缓释、控释制剂的制备和评价 二、缓释、控释制剂的设计
（二）缓释、控释制剂的设计
1.药物的选择 适用于半衰期2~8小时，个别情况例外。如硝
酸甘油半衰期2.3分钟，也制成每片2.6mg的缓释片。 而地西泮半衰期32.9小时也有缓释产品。
yjx17第十七章缓控释制剂.ppt

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2. 压制包衣技术
包 衣 材 料 半渗透型 溶蚀型
蜡类+致孔剂
低粘度HPMC 高粘度的HPMC，HEC
膨胀型
（三）柱塞型定时释药胶囊
膨胀型
水溶性胶囊帽
定时塞
融蚀型
酶降解型
药库
不溶性胶囊壳体 不渗水
二、口服定位释药系统
口服后能将药物选择性地输送到胃肠道的某一 部位，以速释或缓释、控释释放药物的剂型
粒径
超慢性胰岛素锌 10um:30h <2um:14h
（二）扩散原理
扩散为主的制剂,释 药受扩散速率控制
释药以扩散为主的结构
水不溶性包衣膜
乙基纤维素
dM/dt=ADKΔC/L
乙基纤维素
甲基纤维素
含水性孔道的包衣膜
dM/dt=ADΔC/L(近零级)
骨架型的药物扩散
符合希古契(Higuchi)方程
Higuchi方程
图17-2 不同包衣小丸C-t曲线
2.制成微囊
半透膜
吸收
H2O
H2O
释药:囊膜厚度,微孔 的孔径和弯曲度
3.制成不溶性骨架片剂
聚氯乙烯,聚乙烯,聚乙烯乙酸 酯,聚甲基丙烯酸酯,硅橡胶(随 粪便排出)
水溶性药物 释药:药物溶解度,骨架 的孔率,孔径和弯曲程度
4.增加粘度以减少扩散速度
用于注射液或其他液体制剂
借助载体,配体或抗体将药物通过局部 给药或全身血液循环而选择性地浓集定 位于靶组织、靶器官、靶细胞或细胞内 结构的给药系统
载体
靶向制剂 普通制剂
药
决定分布 的因素
靶向制剂的特点
靶向分布,提高药效,降低毒性,提高顺应性 解决普通制剂遇到的问题:
《药剂学》练习题库：第十七章 缓释、控释制剂

《药剂学》练习题库：第十七章 缓释、控释制剂

《药剂学》练习题库第十七章缓释、控释制剂一、单项选择题【A型题】1.设计缓（控）释制剂对药物溶解度的要求一般为（）A.不小于0.01mg/mlB.不小于0.1mg/mlC.不小于1.0mg/mlD.不小于10mg/mlE.无要求2.控释小丸或膜控释片剂的包衣液中加入PEG的目的是（）A.助悬剂B.增塑剂C.成膜剂D.乳化剂E.致孔剂3.关于缓（控）释制剂，叙述错误的是（）A.缓（控）释制剂的相对生物利用度应为普通制剂的80％～120％B.缓（控）释制剂的生物利用度应高于普通制剂C.缓（控）释制剂的峰谷浓度比应小于普通制剂D.半衰期短、治疗指数窄的药物可制成12h口服服用一次的缓（控）释制剂E.缓（控）释制剂中起缓释作用的辅料包括阻滞剂、骨架材料和增粘剂4.下列关于骨架片的叙述中，哪一条是错误的（）A.药物从骨架片中的释放速度比普通片剂慢B.骨架片应进行释放度检查，不进行崩解时限检查C.骨架片一般有三种类型D.亲水凝胶骨架片中药物的释放比较完全E.不溶性骨架片中要求药物的溶解度较小5.渗透泵片控释的基本原理是（）A.片剂膜内渗透压大于膜外，将药物从激光小孔压出B.药物由控释膜的微孔恒速释放C.减少药物溶出速率D.减慢药物扩散速率E.片外渗透压大于片内，将片内药物压出6.下列哪一项根据Noyes-Whitney方程原理制备缓（控）释制剂（）A.制成不溶性骨架片B.制成包衣小丸或片剂C.药物包藏于溶蚀性骨架中D.制成亲水凝胶骨架片E.制成乳剂7.亲水凝胶缓控释骨架片的材料是（）A.海藻酸钠B.聚氯乙烯C.脂肪D.硅橡胶E.蜡类8.不是以减小扩散速度为主要原理的制备缓、控释制剂的工艺是（）A.包衣B.微囊C.植入剂D.药树脂E.胃内滞留型9.对渗透泵片的叙述错误的是（）A.释药不受pH的影响B.当片芯中的药物未完全溶解时，药物以零级速率释放。

C.当片芯中药物浓度低于饱和溶液时，药物以非零级速率释放。

D.当片芯中的药物未完全溶解时，药物以一级速率释放。

缓释控释制剂课件

缓释控释制剂课件


案例一：某骨架型缓释控释制剂的设计与制备
总结词
采用高分子材料作为药物载体
详细描述
骨架型缓释控释制剂通常采用高分子材料作为药物载体，如纤维素衍生物、聚乙烯醇等。这些高分子 材料具有较好的生物相容性和可降解性，能够保证药物在体内缓慢释放，同时减少副作用和药物相互 作用的风险。
案例一：某骨架型缓释控释制剂的设计与制备
渗透泵型缓释控释制剂的优点是药物释放速度稳定，受外 界环境影响较小，但制备工艺较为复杂，需要精确控制各 组分的比例和粒径。
生物降解型缓释控释制剂的制备工艺
生物降解型缓释控释制剂是指能够在 体内降解的高分子材料作为药物的载 体，通过材料的降解控制药物的释放 速度。
制备方法包括溶液法、乳化法和喷雾 干燥法等，其中溶液法是将药物与高 分子材料溶解在有机溶剂中，然后进 行干燥；乳化法是将药物与高分子材 料混合后进行乳化，形成稳定的乳剂 ；喷雾干燥法则是将药物与高分子材 料的溶液或悬浮液喷洒在热空气中， 进行干燥。
总结词
制备工艺简单，易于工业化生产
详细描述
骨架型缓释控释制剂的制备工艺相对简单，通常采用湿法制粒或直接压片的方式制备。 这些工艺在制药工业中已经非常成熟，易于实现工业化生产，从而降低生产成本，提高
药品的可及性。
案例二：某膜控型缓释控释制剂的应用与评价
总结词
通过控制药物的释放速率实现长效作用
详细描述
03
膜控型缓释控释制剂的优点是控制药 物释放效果较好，但制备工艺较为复 杂，需要使用较多的有机溶剂。
渗透泵型缓释控释制剂的制备工艺
01
渗透泵型缓释控释制剂是通过渗透压差控制药物的释放速 度，通常由药物储库、渗透压驱动孔和释放孔组成。
02 03
第十七章缓释控释制剂

第十七章缓释控释制剂


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▪ ②将药物颗粒均匀分散于生物可降解性或非生物可降解性固体骨架中，通过药物扩散或骨架溶蚀 或二者共存来控制药物释放。
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▪ ③将药物均匀分散于水凝胶型骨架材料中，这种材料遇水后形成自表面至中心（surface to center）的溶胀，药物自溶胀层中扩散释放，达到控制释放速度的目的。
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2.油水分配系数和分子大小
▪ 药物进入体内后需转运通过各种生物膜以达到靶区。如果药物具有很高的油水分配系数（油溶 性），则易于进入生物膜，但不能继续转运，如果有较低的油水分配系数则不能穿透生物膜。保 持恰当的油水分配系数可得到理想的穿透量（生物膜、控速膜）。
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▪ ①药物在骨架材料中的原始浓度； ▪ ②药物的溶解度； ▪ ③孔隙率； ▪ ④曲折因子； ▪ ⑤组成骨架的高分子材料系统。
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三、缓控释制剂释药原理和方法
▪ 口服给药是最常用、最方便的给药剂型，事实上口服缓控释制剂也是目前为止研究最多的给药系 统之一，研究内容涉及到与缓控释系统有关的生理学，药物性质及评价方法。
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▪ ①将固体药物、液体药物或药物混悬于液体中与高分子材料混合填装于有通透性但不溶性胶囊中， 或在胶囊外包上控释衣膜，通过囊壁或控释膜扩散控制药物释放。
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3.药物稳定性
▪ 设计缓控释制剂时，必须考虑药物在各种物理化学环境中的稳定性，对于一些在胃肠道中稳定性 较差的药物，如制备成口服缓控释制剂时，则会大大降低其生物利用度，此时可考虑选择其它给 药途径。
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缓释和控释制剂ppt课件

缓释和控释制剂ppt课件

控释制剂:系指药物能在预定的时间内自动以预 定速度释放,使血药浓度长时间恒定维持在有效 浓度范围的制剂. 药物释放过程:零级或接近零级速度释放.
.
3
17.1.2 缓释、控释制剂的特点
（l）对半衰期短的或需要频繁给药的药物，可以 减少服药次数。
（2）维持平稳的血药浓度，避免或减小峰谷现象
（3）可减少用药的总剂量，可用最小剂量达到最 大药效。
（2）体内吸收
（3）组织分布
（4）药物代谢
.
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4．生理学特征
胃肠排空 肠蠕动 粘膜表面积 有效吸收部位 特殊吸收部位 食物的性质和量等生理因素
.
20
17.3.2 缓释、控释制剂的设计
1,药物的选择:
最适半衰期:2-8小时. 半衰期小于1h或大于12h的药物,剧毒药,
抗生素类不宜制成缓控释制剂.
包衣膜阻滞材料:不溶性高分子,肠溶性 高分子材料.如EC,CAP等.
增稠剂:明胶,PVP,CMC等.
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17.4 缓释、控释制剂的处方和制备工艺
17.4.1 骨架型缓释、控释制剂
1、亲水性凝胶骨架片 一种为将高分子骨架材料加入适量的稀释剂
如乳糖，再加入药物混匀，制颗粒压片；
另一种是将高分子骨架材料加入适量的稀释 剂如乳糖，制颗粒，再加入药物压片。
4、骨架型微丸
.
25
5、胃内漂浮型滞留片
不崩解的亲水性凝胶骨架片 该制剂口服接触胃液后，表面水化形
成凝胶，体积膨胀，比重减小而能漂 浮于胃液上。 胃内滞留片(胃内漂浮片)系指一类能滞 留于胃液中,延长药物在消化道内的释 放时间,改善药物吸收的片剂.
.
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17.4.2 膜控型缓释、控释制剂
缓释控释制剂和迟释制剂

缓释控释制剂和迟释制剂

也有例外，如硝酸甘油半衰期很短，也可制成 2.6mg缓释片，而地西泮半衰期长达32h，USP 收载其缓释制剂。
缓释控释制剂和迟释制剂
第2828页
o 剂量很大、药效猛烈以及溶解吸收很差药品， 剂量需要精密调整药品，普通也不宜制成缓、 控释制剂
o 抗生素类药品，因为其抗菌效果依赖于峰浓度， 故普通不宜制成缓、控释制剂
缓释控释制剂和迟释制剂
缓释控释制剂和迟释制剂
第1页
第十七章 缓释控释制剂和迟释制剂
缓释控释制剂和迟释制剂
第22页
第一节 概述
缓释制剂(sustained-release preparations)用药后
能在较长时间内连续释放药品以到达长期有效 作用制剂。
在要求释放介质中，按要求非恒速释放药品，
其与对应普通制剂比较，给药频率降低二分之
粒径与比表面积关系：S=W/D×6/d W、D分别为药品质量、密度，d为粒径
Example ：粒子质量为1g，密度为1g/cm3， 若：粒径分别为1mm、1μm时 S1=1/1 ×6/0.1=60cm2 S2=1/1 ×6/0.0001=60000cm2
故极微溶解药品常见微粉化（1~10μm）方法。
缓释控释制剂和迟释制剂
第4040页
（二）体内生物利用度和生物等效性
《中国药典》要求缓释、控释制剂生物利用度 与生物等效性试验应在单次给药与屡次给药两 种条件下进行。
单次给药（双周期交叉）试验目标在于比较受 试者于空腹状态下服用缓释、控释药品动力学 特征。屡次给药是比较受试制剂与参比制剂屡 次连续用药达稳态时，药品吸收程度、稳态血 浓和波动情况。
第2323页
剂量（0.5~1.0g）
稳定性 稳定性差制剂选取固态很好 注意胃肠道破坏 预防氧化、光化等
第十七章 缓释和控释制剂-第一、二节-1

第十七章 缓释和控释制剂-第一、二节-1


延边大学药学院 药剂学教研部
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常见的缓释、控释制剂
包衣小丸
亲水性骨架片
胃漂浮片 渗透泵片
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国内外缓释和控释制剂发展
国外上市的该类制剂品种达200余种，500多个规格。 国内种类不断增加，但规格较少。 中国药典收载的有： 茶碱、硫氮卓酮、氨茶碱、布洛芬、碳酸锂、硫酸亚铁、 硫酸庆大霉素、氯化钾、盐酸维拉帕米、硫酸吗啡和盐 酸吗啡等。
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延边大学药学院 药剂学教研部
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延边大学药学剂的 制备和方法
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一、释药原理和方法
基本分类 骨架型 贮库型 释药原理 溶出 扩散 溶蚀 渗透压 离子交换
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（一）溶出原理
延边大学药学院 药剂学教研部
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中枢镇痛药
长效口服制剂的设计多为解决中晚期癌症病人的慢性 疼痛问题。吗啡口服为WHO首推的癌痛治疗方案，吗啡缓 释片能持续8～12h缓慢释放，利于持续控制慢性癌痛，改 善病人生活质量。吗啡缓释片有效镇痛剂量个体差异大， 镇痛效果可依靠调整用药剂量而不靠调整用药次数，且定 时给药方案优于痛时给药方案。
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（四）渗透压原理
只要药物维持饱和状态，零即以〇级释药 释药速率与pH无关 理论上药物的释放与药物的性质无关 成本较高
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（五）离子交换作用
阳离子交换树脂＋有机胺类药物的盐 阴离子交换树脂＋羧酸盐或磺酸盐 一般适用于剂量较低的药物
树脂+—药物 树脂- —药物
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药剂学课件17第十七章：缓、控释制剂

药剂学课件17第十七章：缓、控释制剂

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(二)扩散原理
以扩散为主的缓、控释制剂，药物 首先溶解成溶液后再从制剂中扩散出来 进入体液，其释药受扩散速率控制。
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药物的释放以扩散为主的结构：
1、水不溶性包衣膜
如EC包制的微囊和小丸，其释放速度符合Fick
第一定律：dM/dt=ADKΔC/L
式中， dM/dt －释放速度， A－面积，D－药物扩散系数， K－药物在膜和囊芯之间的分配系数， ΔC－膜内外浓度差，L－ 包衣层厚度。
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(四)渗透压原理
1、渗透泵型片剂结构：
①片芯：水溶性药物和水溶性聚合物或其他辅料 制成；
②半透膜：用水不溶性的聚合物（如醋酸纤维素 (CA)、EC或EVA等）水可渗进此膜，但药物不能；
③释药孔：壳顶用适当方法(如激光)开一个或多 个细孔。
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(四)渗透压原理
2、释药原理： 3、优点：药物以零级速率释放，释放速
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三、不宜制成缓、控释制剂的药物：
6.溶解度极差的药物； 7.首过作用较强的药物； 8.药效剧烈或药物剂量需精密调节
的药物； 9.抗生素类药物。·
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第二节 缓(控)释制剂的释药原理与处方设计
一、释药原理和方法
缓(控)释制剂主要有骨架型和贮库型两 种。
释药原理主要有溶出、扩散、溶蚀、渗 透压及离子交换。
波谷的现象，有利于降低药物毒副作用； 4.减少用药的总剂量； 5.降低研发的费用，减少医疗总费用；
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硝苯地平不同制剂比较表
给药次 血药浓度 数（日） 普通片 4～6次 波动大
缓释片 2次 较平稳
用药总量 副 作 用
40～60mg 面红、心悸、 头晕等较重
20mg
轻
控释片 1次
17缓释、控释制剂

17缓释、控释制剂

又称胃内漂浮片，为一种不崩解的 亲水性凝胶骨架片。
（4）生物黏附片
采用具有生物黏附性的聚合物作为 辅料，能黏附于生物黏膜，缓慢释药并 由黏膜吸收以达到治疗目的的片状制剂。
（5）骨架小丸
骨架小丸系采用骨架型材料与药物 混合，或再加入一些其他辅料，经用适 当方法制成光滑圆整、硬度适当、大小 均一的小丸。
（1）微孔膜包衣片
由水不溶性或胃肠液不溶性成膜材 料与水溶性致孔剂混合包衣制成。微孔 膜包衣片进入胃肠道后，包衣膜上存在 的致孔剂遇水部分溶解或脱落，在片剂 的包膜上形成无数微孔或弯曲小道，使 衣膜具通透性。
（1）微孔膜包衣片
常 用 的 水 不 溶 性 成 膜 材 料 有 EC 、 PVC、醋酸纤维素等；
水溶性致孔剂可以是水溶性膜材料 如 PVP 、 HPC 、 PEG ，或水溶性增塑剂如 甘油，或无机物。
（1）微孔膜包衣片
先按常规制备水溶性药物的片芯
再将醋酸纤维素、乙基纤维素等包 衣材料用溶剂乙醇或丙酮溶解，加入水 溶性致孔剂材料 亦可将药物加在包衣膜内作为速释 部分，用此包衣液包在制成的片芯上， 即成微孔膜包衣片。
口服渗透泵片由药物及具高渗透 压的渗透促进剂或其他辅料构成固体 片芯，外包一层半渗透膜（水可渗过 此膜，但药物不能），然后用激光在 包衣膜上开一个或多个的释药小孔。
（四）渗透压原理
口服后水分通过半透膜进入片芯， 使药物成饱和溶液或混悬液，加之具高 渗透压辅料的溶解，故在片剂膜内形成 高渗溶液。 由于膜内外存在大的渗透压差，药 物通过释药小孔持续泵出，其流出量与 渗透进入膜内的水量相等。
亲水性凝胶骨架片
HPMC 遇水后形成凝胶，水溶性药 物的释放速度取决于药物通过凝胶层 的扩散速度，而水中溶解度小的药物， 释放速度由凝胶层的逐步溶蚀速度所 决定。
第十七章缓释控释给药系统

第十七章缓释控释给药系统

第十七章缓释、控释给药系统一、问答题1、什么是缓释制剂、控释制剂？有何异同？与普通制剂相比有何特点？2、制备缓控释制剂的药物应符合什么条件？3、缓、控释制剂的组成？设计原理是什么？4、什么是微丸？有何特点？5、微丸在应用上有何特点？有哪些制备方法？6、制好微丸的关键是什么？7、简述微囊的含义，特点及应用。

8、举例阐述微囊不同的制备方法的适用范围。

9、什么是微囊化？药物微囊化有何特点？微囊制备方法有哪些？10、单凝聚法和复制凝聚法制备微囊的原理？11、试分析微囊的囊材选用原则及其与制备工艺的关系。

12、试解释控制微囊囊径大小的必要性并说明影响微囊囊径大小的因素。

13、举例说明微囊中药物的释放机理及影响释放的因素。

14、复凝聚或单凝聚工艺制备微囊的关键是什么？15、哪些药物不宜制成缓释或控释制剂？试举具体药物两种以说明。

16、制备透皮吸收控释制剂的关键是什么？17、试述渗透泵控释片剂的控释原理。

18、渗透泵型控释苯巴比妥钠片剂中由于苯巴比妥钠饱和溶液产生的渗透国n)n=uCsRT/M上式中，u为一分子苯巴比妥钠离解的微粒数，即u=2。

苯巴比妥钠在常温时的饱和浓度为Cs=100g/L，其分子量为254.2g，R为气体常数。

T为人体的温度。

试用上式计算此药产生的渗透压。

19、控释制剂通常由哪几个部分组成？你认为哪部分最为关键？20、眼用毛果芸香碱控速释药体系中，为什么加海藻酸钠？21、试比较氯化钾溶液剂、氯化钾普通片剂与氯化钾渗透泵片剂的优缺点。

22、评价制剂体内外相关性的方法有哪些？23、胃内滞留型制剂应具有哪些特性？如何设计该类制剂的处方？24、缓控释制剂的释放度试验采用的溶出度试验主要有哪几种方法？25、试列举制备口服渗透泵片时常用的半透膜材料、渗透促进剂和推动剂。

单选题1、关于缓释制剂特点，错误的是（）A、可减少用药次数B、处方组成中一般只有缓释药物C、血药浓度平稳D、不适宜于半衰期很能短的药物E、不适宜于作用剧烈的药物2、渗透泵片控释的原理是（）A、减少溶出B、减慢扩散C、片外渗透压大于片内，将片内药物压出D、片内渗透压大于片外将药物从细孔子压出E、片外有控释膜，使药物恒速释出3、以下对渗透泵片的叙述，错误的是：A、释药不受胃肠道pH的影响B、当片芯中药物浓度低于饱和溶液浓度时，药物以非零级速率释放C、当片芯中的药物未被全部溶解时，药物以一级速率释放D、药物在胃与肠中的释药速率相等E、药物的释放与半渗透性衣膜的厚度有关4、缓释制剂中延缓释药主要应用于（）（A）A、口服制剂B、注射制剂C、粘膜制剂D、皮肤制剂E、直肠制剂5、下列关于骨架型缓释片的叙述，错误的是：A、亲水凝胶骨架片中药物的释放比较完全B、不溶性骨架片中要求药物的溶解度较小C、药物从骨架片中的释放速度比普通片剂慢D、骨架型缓释片一般有三种类型E、骨架型缓释片应进行释放度检查，不进行崩解时限检查6、微囊剂与胶囊剂比较，特殊之处在于（）A、可使液体药物粉末化B、增加药物稳定性C、提高生物利用度D、药物释放延缓E、掩盖药物不良嗅味7、利用亲水胶体的盐析作用而析出微囊的是（）A、单凝聚法B、复凝聚法C、溶剂-非溶剂法D、界面缩聚法E、喷雾干燥法8、可作为渗透泵制剂中渗透促进剂的是：A、氢化植物油B、脂肪C、淀粉浆D、蔗糖E.邻苯二甲酸醋酸纤维素9、可作为溶蚀性骨架片骨架材料的是：A、硬脂酸B、聚丙烯C、聚硅氧烷D、聚乙烯E、乙基纤维素10、以下可用于制备亲水凝胶骨架片的材料是（）A、海藻酸钠B、聚氯乙烯C、脂肪酸口、硅橡胶E、蜂蜡11、下列数学模型中，不是作为拟合缓（控）释制剂的药物释放曲线的是：A、零级速率方程B、一级速率方程C、Higuchi方程D、米氏方程E、Weibull分布函数三、多选题1、控释制剂由（）组成。

第十七章 缓释和控释制剂-第四节


延边大学药学院 药剂学教研部
靶向给药载体类型：
脂质体 (liposomes) 乳剂 (emulsion) 微球 (microspheres) 微囊 (microcapsules) 纳米粒 (nanoparticles)
延边大学药学院 药剂学教研部
靶向制剂研究应用：
细胞毒素药物 药物稳定性低，溶解度小 低吸收或生物不稳定性药物 t1/2 短，分布面广，缺乏特异性 治疗指数低和生理屏障等
延边大学药学院 药剂学教研部
靶向机理-被动靶向 微粒表面性质的影响----电荷状况、亲水性
亲水表面的微粒：不易受调理也就较少被吞噬而易浓集 于其它部位； 疏水性表面微粒：则易被巨噬细胞吞噬而靶向于肝部； 带负电荷微粒: zeta电位绝对值越大，易为 肝网状内皮系统滞留而积集于肝； 带正电荷微粒: 则易被肺部的毛细血管截留 而靶向于肺部；
避开巨噬细胞吞噬 - “隐形”纳米粒（stealthnanoparticles） - “长循环”纳米粒 (long circulatingNP) - “空间稳定”纳米粒 (stericallystablizedNP)
隐形(stealth)：是指纳米粒在进入体循环后,可以避开肝脏 等ＲＥＳ系统的摄取,而转运到体循环中长时间存在或转运至 其它组织或器官。
延边大学药学院 药剂学教研部
靶向机理-主动靶向/修饰的载体-PEG 隐形机制
隐形：在普通纳米粒表面通过物理吸附或共价结合亲水性 聚合物,形成一层或多层保护性的亲水衣膜,可阻碍调理作 用,制成隐形纳米粒 影响隐形的因素---高分子链的链长与密度 由于血浆蛋白的吸附不可能完全被排除, 所以高分子链 的链长和链密度并非越大越好,达到一定程度后排除血浆蛋 白的能力就不再明显
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第十七章 缓释、控释制剂和迟释制剂.PPT

（SRP，CRP）
第三节 缓释、控释制剂的辅料：
在缓控释制剂中，通过加适当辅料调整药物释放 速度和释放量而达到要求。
分类：
根据缓释作用机理，主要有以下二类： 1. 阻滞剂（retardants）〈延滞药物溶解释放〉 2.增稠剂：
第十七章 缓释、控释制剂 （SRP，CRP）
1. 阻滞剂（retardants）〈延滞药物溶解释放〉 〈1〉骨架材料：
材料：MC、HPMC、CMC-Na、PVP、Carbopol等 释药机理：
骨架片 吸水膨胀 粘稠凝胶层 药物 扩散、释放 逐步溶蚀 溶解 释药完全
水溶性药物---扩散；水溶性小的药物---溶蚀； 释药速率调节：材P）§4. 缓控释制剂的类型
一、骨架型缓释、控释制剂 凝胶骨架片（hydrogel matrix tablets）
第十七章 缓释、控释制剂
（SRP，CRP）
2． 增稠剂：
水溶性高分子材料溶于水后，溶液黏度增加。减 慢扩散速度， 延缓吸收。
如：明胶、 PVP、CMC等， 主要用于延长液体制剂的药效。
（SRP，CRP）§4. 缓控释制剂的类型
一、骨架型缓释、控释制剂
（一）骨架片(matrix tablets) 1 凝胶骨架片（hydrogel matrix tablets）
第四节 缓控释制剂的类型
一、骨架型缓释、控释制剂 （一） 骨架片 1.凝胶骨架片（hydrogel matrix tabs.）
2. 蜡质骨架片(eroding matrix tabs) 3. 不溶性骨架片 (二) 骨架型小丸 (三) 缓释、控释颗粒〈微囊〉压制片
(四) 胃内滞留片〈胃内漂浮片〉 （五）生物黏附片 二、 膜控型缓释、控释制剂 〈一〉微孔膜包衣片 〈二〉膜控释小片 〈三〉膜控释小丸（颗粒） 〈四〉 肠溶控释片 三、渗透泵片 ( Osmotic Pump )
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4.药物的作用时间
▪ 药物的半衰期和药物的作用时间，是设计缓控释制剂必须考虑的因素。 ▪ 大多数药物的消除半衰期（t1/2）在1～20hr的范围内，而对半衰期较短的药物来说，使用普通制
剂需频繁给药以减小血药水平的波动，对于这类药物设计成缓控释制剂是最理想的，目前，设计 成缓控释制剂最短的半衰期尚无规定，但t1/2 小于1h或大于12h的药物，一般不宜制成缓释、控释 制剂。
第十七章缓释控释制剂
教学内容
▪ 概述 ▪ 设计缓控释制剂时应考虑的问题 ▪ 缓控释制剂的释药原理和方法 ▪ 口服缓控释制剂的体外释放度评价 ▪ 口服缓控释制剂的体内过程评价 ▪ 体内外相关性
第一节 概 述
▪ 缓释、控释制剂系指有目的地控制药物释放以达到理想治疗效果的一类给药剂型，使人体获得 平稳的治疗血药浓度，使疗效剂量最佳化。
▪ 按给药途径，缓控释制剂有各种形式，如口服缓控释制剂、注射缓控释制剂、植入用缓控释制 剂、皮肤用缓控释制剂（TTS）等。
（一）名词术语
▪ ①缓释制剂（Sustained－release dosage form）：中国药典2005年版：“缓释制剂系指在规定 释放介质中，按要求缓慢地非恒速释放药物，其与相应的普通制剂比较，给药频率比普通制剂减 少一半或有所减少，且能显著增加患者的顺应性的制剂”。
▪
logD＝－SvlogV＋Kv＝－SmlgM＋KM
▪ 式中,D-扩散系数；M-分子量；V-分子体积；Sm和KM--与介质有关的常数。一般情况下分子量为 150～400，在柔性聚合物中，其扩散系数为10-8cm2sec-1。
3.药物稳定性
▪ 设计缓控释制剂时，必须考虑药物在各种物理化学环境中的稳定性，对于一些在胃肠道中稳定性 较差的药物，如制备成口服缓控释制剂时，则会大大降低其生物利用度，此时可考虑选择其它给 药途径。
（二）药物生物药剂学性质的影响
▪ 药物的每一项生物药剂学参数对缓控释制剂的设计都是至关重要的，如果没有对药物多剂量给药 后吸收、分布、代谢和消除(ADME)特性的全面了解，设计缓控释制剂几乎是不可能的。
1. 吸 收
▪ 为了维持恒定的血液和组织中药物的水平，药物必须从剂型中均匀释放，并被均匀地吸收，理想的 状况应是释放的药物完全被吸收，通常情况下，在缓控释制剂中，药物吸收的限速过程应是药物从 剂型中的释放速度而不是药物吸收的速度。
2.油水分配系数和分子大小
▪ 药物进入体内后需转运通过各种生物膜以达到靶区。如果药物具有很高的油水分配系数（油溶 性），则易于进入生物膜，但不能继续转运，如果有较低的油水分配系数则不能穿透生物膜。保 持恰当的油水分配系数可得到理想的穿透量（生物膜、控速膜）。
分子大小影响药物的扩散性能
▪ 分子大小影响着药物的扩散性能，可用下式描述分子大小对药物扩散性能的影响。
4.药物的蛋白结合
▪ 许多药物能和血浆蛋白形成结合物，这种结合可影响药物的作用时间，药物血浆蛋白结合物象药 物贮库一样，可产生长效作用。高血浆蛋白结合率的药物能产生长效作用，但有些药物如季铵盐 类能和胃肠道的粘蛋白结合，如果这种结合能作为药物贮库，则有利于长效和吸收；如果这种结 合不能做为药物贮库，且继续向胃肠道下部转移，则可影响药物的吸收。
▪ ③长效制剂（Prolonged－release）及持续释放（Extended－release）并无严格区别，可以互 换使用。
▪ ④肠溶制剂（Enteric coated products）：中国药典2000年版：“肠溶制剂系指口服药物在规 定的酸性介质中，不释放或几乎不释放，而在缓冲液中大部分或全部释放的制剂”。肠溶制剂 是迟释（Delayed－release）制剂的一种类型，还包括结肠定位制剂和脉冲制剂等。
2. 分 布
▪ 药物分布是药物消除动力学的重要环节，而在药物分布中一个重要环节是药物和组织及血浆蛋白 的结合。通常情况下，结合型药物不能穿过生物膜，而且认为是无活性的，但结合的药物因能缓 缓分解出游离药物，故具有长效的性质。
3. 代 谢
▪ 药物代谢可在各种组织部位进行，但代谢最活跃的部位为肝脏，为了得到理想的生物利用度，药 物的代谢部位及途径为给药部位的选择提供了依据。
5.不良反应
▪ 有些药物的副作用发生率和体内血药浓度有关，理论上可通过控制药物的血药水平来降低副作用 发生率，因而缓控释制剂是解决此类问题的主要方法之一。如将马来酸扑尔敏分散在多孔性骨架 材料中，可有效降低其嗜睡副作用。
▪ 实际上，国内外一般文献中，此类词语没有严格统一，往往还与其它一些词语相串用，如 extended release, timed-release, slow-release等
（二）缓释、控释制剂的特点
▪ ①对半衰期短或需频繁给药的药物，可以减少服药次数，提高病人顺应性，使用方便。 ▪ ②使血液浓度平稳，避免峰谷现象，有利于降低药物的毒副作用。 ▪ ③可减少用药的总剂量，因此可用最小剂量达到最大药效。 ▪ 缓控释制剂虽有上述重要特点，但也存在着一些问题如在临床使用中剂量调整、给药方案调节缺
乏灵活性、较普通制剂昂贵等。
二、设计缓控释制剂时应考虑的问题
▪ ①药物在释放系统中的行为和状态。 ▪ ②药物及其释放系统在体内的行为和状态。
（一）药物物理化学性质的影响
▪ 1.水溶性 ▪ 药物在吸收部位必须以溶液状态存在，才能被吸收进入到体液中,如果药物在胃肠道的转运时间内
没有完全溶解或在吸收部位的溶解度有限,则会影响其吸收与生物利用度,虽然降低药物溶解度可 得到长效的结果，但这可能引起不恒定和不完为机制的释放系统,此类药物可选择骨架结构的释放 系统。如果以高分子材料包衣作为控制释放时，则药物的溶解速度必须加以考虑。
▪ ②控释制剂（Controlled－release dosage form）：中国药典2005年版：“控释制剂系指在规定 释放介质中，按要求缓慢地恒速或接近恒速释放药物，其与相应的普通制剂比较，给药频率比普 通制剂减少一半或有所减少，血药浓度比缓释制剂更加平稳，且能显著增加患者的顺应性的制 剂”。