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一室模型1

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药物在体内分布与排除的一室建模与分析

摘 要 药物在机体内的血药浓度变化是药物动力学中十分重要的问题。本文对药物进入机体吸收和排除过程进行分析，利用微分方程法建立一室模型,分析三种不同给药方式下，血药浓度变化情况，用MATLAB绘制曲线，并给出了合理的给药方案。

针对问题一，首先，在快速静脉注射、恒速静脉滴注和口服或肌肉注射3种给药方式下，根据一室模型列出微分方程，求解得到血药浓度的解析解（公式（2）、（12）、（19）），画出其简图（图2、5、8），曲线分别呈以指数形式递减、先增后减、先增后减的趋势。其次，查找实际药物参数，采用最小二乘法对解析表达式中的参数进行拟合，并画出拟合图。将两图曲线进行比较（图3,6,9），可知参数拟合效果良好。

针对问题二，首先，在快速静脉注射的多次重复给药方式下，写出每次给药前后血药浓度的变化公式，由此推导出多次给药后血药浓度的一般表达式（公式（26）），并作出图像（图11）。其次，利用临床上对药物浓度最大最小值的约束条件，求解出给药的时间间隔及每次给药的固定药量（若考虑整个给药过程，其值为公式（33）；若只考虑稳态，其值为公式（31））。最后，对于加大首次剂量给药的方式，也将求解出首次加大的具体剂量（公式（43））。

针对问题三，首先，利用问题一、二的求解，分别画出在恒速静脉滴注和口服(或肌肉注射)的多次重复给药方式下,血药浓度变化的简图（图13、14）。其次，本文特别选取在恒速静脉滴注的多次重复给药方式下，求解了给药的时间间隔和恒速静脉注射速率（公式（64））。

研究不同注射方式一次及多次给药的情况下血药浓度的变化规律，对于临床医学和药理学中的新药研制、剂量确定、给药方案设计具有指导作用，并能达到最佳疗效。

关键词 血药浓度；给药方式；给药时间间隔与剂量；微分模型

1 一、问题重述

药物进入机体后会不断地被吸收、分布、排除。药物在血液中的浓度称为血药浓度，血药浓度太低达不到预期疗效，太高又可能导致药物中毒、浪费。

药物动力学研究药物及其代谢产物在体内各体液、组织及排泄物中的浓度随时间变化规律, 它借助于动力学原理及数学处理方法对这些变化规律提出一定的数学模型，定性地描述与概括药物在体内吸收、分布、生物转化和排泄过程的动态规律。

建立房室模型是药物动力学研究上述动态过程的基本过程之一。所谓房室模型，就是把研究对象看成一个整体（一室模型）或将其剖分成若干个相互存在着某种联系的部分（多室模型）。为了考察药物在机体中的分布情况，我们将机体看成一个系统，药物在其中均匀分布，被吸收、分解与排泄。

所谓的一室模型是把机体看成单个同体单元, 适用于给药以后, 药物立即迅速地分布血液、其他体液组织中, 并达到动态平衡的情形 .

本题要求建立一室模型，在快速静脉注射、恒速静脉滴注(持续时间为τ)和口服或肌肉注射3种给药方式的情况下血药浓度的变化规律。讨论按固定时间间隔，每次给予固定剂量的多次重复给药方式。通过数学建模解决以下三个问题：

(1)计算在快速静脉注射、恒速静脉滴注和口服或肌肉注射3种给药方式下的血药浓度,并画出相应曲线。

(2)写出在快速静脉注射的多次重复给药方式下的血药浓度表达式，并作图。讨论怎样确定时间间隔和给予固定剂量,使血药浓度的变化满足上述要求。若加大首次剂量给药方式,写出给药方案。

(3)画出在恒速静脉滴注和口服(或肌肉注射)的多次重复给药方式下血药浓度变化的简图,并选择一种方式确立给药方案。

二、问题分析

本文研究血药浓度在体内的动态变化，并将在多次重复给药的情况下确立一种给药方案，即求时间间隔和每次给药剂量。问题的核心为在不同给药方式及多次重复给药情况下，利用初始血药浓度的不同，求出血药浓度随时间变化的表达式。

针对问题一：

快速静脉注射时，初始血药浓度瞬间达到最大值；恒速静脉注射时，初始血药浓度为零。又药量随时间的变化率即为中心室吸收药物的速率减去排除药物的速率，可计算出血药浓度表达式，由此得到血药浓度的变化规律。

口服或肌肉注射时，药物经吸收室到达中心室，中心室初始血药浓度为零。经过分析可知中心室的药量变化率等于吸收室的药物剂量转化率减去中心室药物剂量的排出率，则可计算出血药浓度表达式，由此可得到血药浓度的变化规律。

根据不同给药方式的特点，搜集注射药物后一定时间内的血药浓度数据，可根据最小二乘法用MATLAB拟合出固定给药剂量和血药排除速率这两个参数，将其代入表达式，可绘制出拟合曲线。同样可用MATLAB可绘制出由计算得到的表达式曲线，将两曲线进行比较，来判断参数拟合效果是否良好。

针对问题二和问题三：

利用一次给药的血药浓度表达式与时间间隔叠加出多次给药的血药浓度表达式，可以运用MATLAB作图。根据医学知识给定血药浓度的合理范围，即在任意时刻人体内的血药浓度应在这个范围之内，从而根据其最大值和最小值列方程组可求出时间间隔和固定给药剂量。 2 三、模型假设

1.在任意时刻中心室容积不变。

2.给药后药物立即且均匀分布至全身各体液和组织中，并以一定速率从该室消除

3.药物从机体排除时，排除速率与中心室内的血药浓度成正比。

4.口服或肌肉注射时，药物从吸收室到中心室的转移速率与吸收室内的血药浓度成正比。

5.存在血药浓度的最大最小值，能够保证人体安全、副作用小、不造成浪费且具有良好的疗效。

四、符号表示

表一 各变量在t时刻的含义

符号表达式 含义

()ft 给药速率

V 中心室的容积

m 药物的初始剂量

()ct 中心室的血药浓度

()xt 中心室药物剂量

k 药物排出速率系数

y()t 吸收室的药物剂量

 药物浓度由吸收室到中心室的转化系数

T 多次重复给药方式下的时间间隔

M 多次重复给药方式下的固定剂量

0M 首次加大的剂量

()ciT 第i次给药时，血药的初始浓度

(iT)c 第i次给药后，血药下降的最低浓度

2ic 快速静脉注射第i次后，血药下降阶段的血药浓度变化

1ic 快速静脉注射第i次后，血药上升阶段的血药浓度变化

maxic 快速静脉注射第i次后，血药浓度的最大值

minic 快速静脉注射第i次后，血药浓度下降阶段的最小值

3

五、模型建立与求解

本问题实际上是一个微分方程问题，利用血药浓度变化速率等于中心室吸收速率减去排除速率，可建立微分方程模型，分别求解下述三个问题。

5.1问题一的模型建立与求解

考虑在机体内仅有一个中心室用来吸收和排除药物。

5.1.1对快速静脉注射方式的求解

kx(t)f(t)V c(t) x(t)中心室

图1 药物以快速静脉注射方式注入人体时的过程示意图

如图1所示，当药物以快速静脉注射方式注入人体时，相当于给药瞬间完成，此时不考虑给药速度。由药物浓度变化率等于药物排出率，得

(0)m()()()c(t)xdxtkxtdtxtV （1）

求解（1）式得

()ktmcteV （2）

该解的图像如下

图2 血药浓度随时间变化的图像

对（2）式取对数得

ln(())ln()ktmctV （3）

令 4 ln()ln(())akmbVyct （4）

即有

yatb （5）

现查得某药物的实际数据（见附录一表1）

根据上述数据，利用最小二乘法由MATLAB拟合数据，可得参数的值为

2.9943a（舍去0.2347a）

0.2347k

19.9709mV

故在此数据下血药浓度随时间变化的关系式为

0.2347()19.9709tcte （6）

其图像为

图3 由实际数据得到的血药浓度随时间变化的图像

5.1.2对恒定速度静脉注射方式的求解

如图4所示，当药物以恒定速度静脉注射方式注入人体时，考虑给药速度，且由题知该速度为一恒定的常数，记为f（常数）。

kx(t)f(t)V c(t) x(t)中心室 图4 药物以恒定速度静脉注射方式注入人体时的过程

（1）若t，由于药物是慢慢注射人体，知初始药物浓度为零（因为是慢速注射，刚开始时人体内还没有药物）。由药物浓度变化率=给药速率-药物排出率，得 5 (0)0()()()()xdxtfkxtdtxtctV （7）

求解得

()ktffcteVkVk （8）

（2）若t，此时模型仍为5.1.2（1）的模型，但由于药物在体内已经有了一定的积累，故该情况的初始浓度应该为5.1.2（1）在t时刻的剂量，由（8）式得

()kffceVkVk （9）

则药物浓度变化率=药物排出率，故有

()()()c(t)(0)kdxtkxtdtxtVffceVkVk （10）

求解得

()()(1)ekktfcteVk （11）

故由（1）和（2）知

(),()(1)e,ktkktffetVkVkctfetVk （12）

该解的图像如下

图5 血药浓度随时间变化的图像

现查得某药物的实际数据（见附录一表2）

令 6 12faVka （13）

根据上述数据，利用非线性拟合法，由MATLAB拟合t时数据，可得参数的值为

36.6605fV

34.3961k

故在此数据下血药浓度随时间变化的关系式为

34.3961()1.605834.3961tctet （14）

图6 拟合曲线与由解析式得到曲线的比较

5.1.3对口服和肌肉注射方式的求解

吸收室kx(t)y(t)f(t)=αy(t)V c(t) x(t)中心室 图7 药物由口服和肌肉注射方式进入人体时的过程示意图

由图7可知吸收室的药物剂量变化率=吸收室药物的转化率，故有

()()dytytdt （16）

中心室的药物剂量变化率=吸收室的药物剂量转化率-中心室药物剂量的排出率，故有

()()kx(t)dxtytdt （17）

由于口服和肌肉注射，药物先进入吸收室，则初始时刻中心室的药物剂量为零，即

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迭代法求取一室模型血管外给药药物动力学的参数

迭代法求取一室模型血管外给药药物动力学的参数

Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｍａｔｈｅｍａｔｉｃａ１　Ｍｅｄｉｃｉｎｅ　Ｖｏ１．２５　Ｎｏ．３　２０１２　

文章编号：１００４—４３３７（２０１２）０３—０２５６—０２　中图分类号：Ｒ９６９．１　文献标识码：Ａ　・医学数学模型探讨．　

迭代法求取一室模型血管外给药药物动力学的参数　

李可群　

（同济大学化学系上海２０００９２）　

摘要：　提出给一种新的求取一室模型血管外给药动力学参数的方法，该法首先用残差法求取参数的初值，再使用迭代法求取　参数的准确值。本法原理和计算较非线性最小二乘法更为简单方便，且例子的计算结果优于参数法和非线性最小二乘拟合法。　关键词：一室模型；血管外给药；药物动力学；参数；残数法　ｄｏｉ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１００４—４３３７．２０１２．０３．００２　

血管外给药是药物动力学的一种重要给药方式。一次血　

管外给药的药物动力学数据处理一般采用残数法和非线性最　

小二乘法Ｅ　等。这两种方法中，残数法只能给出血管外给药　

的药物动力学参数的近似值，而非线性最小二乘法原理和计　

算复杂，需使用商品软件或进行计算机编程，且该法对初值要　

求较严。为此，本文将提出一种新的求取一室模型血管外给　

药药物动力学参数的新方法，本法首先由残数法获取参数的　

初值，再进行简单迭代即可得到血管外给药的药物动力学参　

数的准确值，其原理和计算均较非线性最小二乘法更为简便。　

１基本原理　

１．１残数法求取一室模型血管外给药的药物动力学参数的　初值［　

一室模型血管外给药的药物动力学中，药物浓度与时间　

的关系式可表达为：　

Ｌ　ｃ（　）一　！　！　（　一Ｐ　）　（１）　“——足　式（１）中ｋ　为吸收速率常数，是为消除速率常数，Ｃｏ为药　

物的最初浓度。为了表述的方便，我们将式（１）改写为：　

ｆ（ｆ）一ｎ（ｅ　一　“　（２）　

若考虑到滞后时间，式（２）应改写为：　

ｃ（￡）一口１　ｅ　－（２２　一　“　（３）　

由于血管外给药的药物动力学研究中一般有吸收速率常　

药理学名词解释整理

药理学名词解释整理

名词解释:

１、药物:用于治疗、预防与诊断疾病得化学物质。

2、药理学:研究药物与机体间相互作用规律得一门学科。

3 药效学:药物效应动力学,主要研究机体对药物得作用及其作用规律,阐明药物防治疾病得机制。

4 药动学:药物代谢动力学,主要研究机体对药物得处置得动态变化。

5 治疗作用:能达到防治效果得作用。

6 不良反应:由于药物得选择性就是相对得,有些药物有多方面得作用,一些与治疗无关得作用有时会引起对病人不利得反应。

7 受体:就是一类介导细胞信号传导得蛋白质,能识别周围环境中得某些微量化学物质,首先与之结合,并通过中介得信息放大系统,触发后续得生理反应或药理效应、

8 治疗指数:治疗指数(TI)= LD50／ＥＤ5０半数致死量(LD５0):50%得实验动物死亡时对应得剂量,半数有效量(ED50):5０%得实验动物有效时对应得剂量。

９ 效价强度:效价即效价强度,就是指药物达到一定效应时所需得剂量(通常以毫克计)、

１０。1兴奋药:凡能使机体生理生化功能加强得药物。

１０.2抑制药:凡能引起功能活动减弱得药物、

11、1激动药:既有亲与力又有内在活性得药物,能与受体结合激动受体产生效应、

11、2拮抗药:能与受体结合,具有较强得亲与力而无内在活性得物质、

12 肝药酶:肝细胞得平滑内质网脂质中得微粒体酶就是药物代谢最重要得酶系统,称为“肝药酶”,影响药物得药效、

1３ 生物利用度:药物制剂中得活性药物被全身利用得程度,包括进入全身血液循环得剂量与速度、

14 半衰期:血药浓度降低一半所需要得时间。

1５ 首过(关)效应:又称第一关卡效应。口服药物在胃肠道吸收后,经门静脉到肝脏,有些药物在通过粘膜及肝脏时极易代谢灭活,在第一次通过肝脏时大部分被破坏,进入血液循环得有效药量减少,药效降低得现象。

1７ 耐受性:指药物连续多次应用于人体,其效应逐渐减弱,必须不断地增加用量才能达到原来得效应、

18 耐药性:又称抗药性,系指微生物、寄生虫以及肿瘤细胞对于化疗药物作用得耐受性,耐药性一旦产生,药物得化疗作用就明显下降。

药物代谢动力学公式计算总结

药物代谢动力学公式计算总结

HST.151 1

Harvard-MIT 卫生科学与技术部

HST.151: 药理学原理

授课教师: Carl Rosow 博士

药物代谢动力学公式计算总结

下列公式来自Steven Shafer博士的药理学讲义，对药物代谢动力学有关概念进行了总

结和描述。

1. 一室模型注射用药时体内药量变化（降低）的速率（公式为一级消除动力学）

2. 瞬时药物浓度C(t)，其中 C0为0时刻时的药物浓度

3. 半衰期t½，为血浆药物浓度下降一半所需的时间

4. 根据半衰期可以得到速率常数K

5. 药物浓度定义为药物剂量与体积的比值， 其中X为剂量，V为体积

6. 一次静脉注射给药中药物的浓度以下式表示，其中X0/V为起始药物浓度

7. 如果一室模型中药物总清除率以ClT表示，则药物清除速率可以下式计算

8. 将第7项和第8项的公式合并为

将半衰期的公式带入，可得到更为有意义的公式

从公式中可以得到。当清除率（ClT）增加，k值增加，半衰期降低；容积（V）增大，

k值降低，半衰期增加。

HST.151 2

9. 如果药物以k0的速率滴注，则达到平衡是药物的浓度以下式表示，其中Css表示稳态

浓度

10. 稳态浓度Css可以通过滴注速率和清除率计算

11. 半衰期为给药后浓度下降一半所需的时间，同样也可理解为静脉滴注达到稳态浓度的

50%时的时间。一次用药，药物浓度降至起始浓度的25%、13%、6%和3%时分别需经

历2、3、4、5个半衰期；恒速静脉滴注，药物浓度达到稳态浓度的45%、88%、94%

和97%时分别需经历2、3、4、5个半衰期。

应用这些公式有何意义？

1. 如果知道注射剂量和药物浓度，则可以计算药物分布体积

2. 如果知道注射剂量X0、药物分布体积V和速率常数k，则可以计算出任意时刻的药物浓

度

3. 如果知道两个时间点t1和t2，以及相应的浓度C1和 C2，则可以计算出速率常数k

4. 如欲求清除率（一室模型），可以根据速率常数k和分布体积V求得，但若是多室模型，

药物的体内过程及药物代谢动力学

药物的体内过程及药物代谢动力学

1 / 31 __来源网络整理，仅作为学习参考 药物的体内过程及药物代谢动力学

1药物的体内过程

1.1吸收

药物的吸收是它从用药部位转运至血液的过程。其吸收快、慢、难、易，可受多种因素的影响：

（1）药物本身的理化性质：脂溶性物质因可溶于生物膜的类脂质中而扩散，故较易吸收；小分子的水溶性物质可自由通过生物膜的膜孔而扩散而被吸收；而如硫酸钡，它既不溶于水又不溶于脂肪，虽大量口服也不致引起吸收中毒，故可用于胃肠造影。非解离型药物可被转运，故酸性有机药物如水杨酸类、巴比妥类，在酸性的胃液中不离解，呈脂溶性，故在胃中易于吸收。而碱性有机药物如生物碱类，在胃液中大部分离解，故难以吸收，到肠内碱性环境中才被吸收。改变吸收部位环境的ph，使脂溶性药物不离解部分的浓度提高时，吸收就会增加，例如用碳酸氢钠使胃液ph升高时，可使碱性药物在胃2 / 31 __来源网络整理，仅作为学习参考 中的吸收增加，而酸性药物的吸收则减少。

（2）给药的途径：在组织不破损不发炎的情况下，除静脉给药（直接进入血流）外，吸收的快慢顺序如后：肺泡（气雾吸入）——肌内或皮下注射——粘膜（包括口服、舌下给药）——皮肤给药。

（3）药物浓度、吸收面积以及局部血流速度等，一般地说，药物浓度大，吸收面积广，局部血流快，可使吸收加快。胃肠道淤血时，药物吸收就会减慢。

1.2分布

药物吸收入血后随血液循环向全身分布，有的分布均匀，有的分布并不均匀。有些药物对某些组织有特殊的亲和力，例如碘浓集于甲状腺中；氯喹在肝中浓度比血浆中浓度约高数百倍；汞、锑、砷等以及类金属在肝、肾中沉积较多，故在中毒时这些器官常首先受害。

药物分布至作用部位，必须透过不同的屏障，如毛细血管壁、血脑屏障、胎盘等。对于毛细血管壁，脂溶性或水溶性小分子易于透过；非脂溶性药物透过的速度与其分子大小成反比（大分子药物如右旋糖3 / 31 __来源网络整理，仅作为学习参考 酐，通过毛细血管很慢，停留在血液中的时间较长，故可作为血浆代用品）；解离型药物较难透过。对于血脑屏障，水溶性化合物难以通过，脂溶性物质如乙醚、氯仿等则易于通过。青霉素不易通过血脑屏障，进入脑脊髓液的比率很小，故用它治疗流脑时，必须加大剂量，才能保证脑脊液中有足够的浓度。对于胎盘，非解离型的高脂溶性药物，例如某些全身麻醉药、巴比妥类，易于通过，而高度离解或脂溶性低的药物，如季铵类、右旋糖酐，透过率则很低。孕妇用药时，必须考虑药物会不会通过胎盘进入胎儿体内而造成不良后果。