一室模型9.

药物在体内分布与排除的一室建模与分析摘要本文通过建立一室模型和微分方程模型，研究在药物动力学领域，三种不同的给药方式下，药物在体内的吸收、分布和排泄消除过程中血药浓度随时间变化情况。

针对问题一，根据一级药物动力学中的原理，血药浓度与消除速率成正比，建立三种不同给药方式下的微分方程模型并求解，运用MATLAB软件拟合得出该模型的相关系数，并画出曲线血药浓度随时间变化的曲线图。

图(1)曲线呈现出快速递减的趋势,图(2)、(3)、(4)中曲线分别先递增后趋于平稳、先递增再趋于平稳最后递减、先递增后递减的趋势,图(5)中曲线呈现出先递增后递减的趋势。

针对问题二，运用问题一中快速静脉注射一次给药方式下的结论，通过“叠加法”计算在相同给药方式的多次重复给药条件下，血药浓度与时间的关系表达式，运用MATLAB软件绘制其曲线变化图。

通过观察，当多剂量静脉注射的药物浓度积累到一定程度时，存在一个稳态血药浓度，根据平均血药浓度来确定给药时间间隔、固定给药剂量，从而设计给药方案。

针对问题三，延续问题二的做法，根据问题一中的结论，在恒速静脉注射和口服（或肌肉注射）的多次重复给药条件下，通过“叠加法”得到血药浓度与时间的函数关系，分别运用MATLAB软件绘制两种方式下血药浓度随时间变化的曲线图，通过定性和定量分析得出给药时间间隔、固定给药剂量与稳态血药浓度之间的关系，由此讨论得到最佳给药方案。

关键词血药浓度；微分方程模型；一室模型；叠加法一、问题重述药物动力学(pharmacokinetics)([1])是研究各种途径给药后生物体内的药量或药物浓度随时间变化而变化的规律，也即应用动力学的原理，采用数学处理的方法定量地研究药物在体内的吸收(absorption)、分布(distribution)、生物转化或代谢(biotransformation or metabolism)和排泄(excretion)诸过程动态变化规律的一门科学。

发现药物在体内的动态过程，弄清药物在血液中的浓度即血药浓度与药物疗效和毒性的关系，为临床安全用药和合理用药提供依据和指导，对于新药研发、剂量确定、给药方案设计等药理学也有重要价值。

为了描述一个复杂的体内过程，需要对药物的体内动态变化过程进行模拟假设，赋予一定模型，房室模型就是药物动力学研究上述过程的基本模型。

对于“房室”([2])可视为是描述药物短时间内在其中处于一种动态平衡状态的身体体腔这样一个理论体积。

而给药的途径不同，药物的体内过程也存在差异。

讨论按固定时间，每次给予固定剂量的多次重复给药方式，为了保证药品的疗效和机体的安全，要求血药浓度控制在一定范围内，建立适当的数学模型讨论如下的问题：（1）建立一室模型（只有中心室），在快速静脉注射、恒速静脉滴注（持续时间为 ）和口服或肌肉注射三种给药方式下求解血药浓度，并画出血药浓度曲线的图形。

（2）在快速静脉注射的多次重复给药方式下，写出血药浓度表达式并作用，讨论怎样确定时间间隔和给予固定剂量，使血药浓度的变化满足上述要求（实际上为简化起见，常采取加大首次剂量给药的方式，给出这种方式下的给药方案）。

（3）在恒速静脉滴注和口服（或肌肉注射）的多次重复给药方式下，给出血药浓度变化的简图，并选择一种方式讨论确定时间间隔和每次给予固定剂量的问题。

二、问题分析2.1 问题一这一问需要解决的问题是三种给药方式下血药浓度与时间的关系。

针对问题一建立一室模型([1])，就是将人体看做一个均匀的整体,药物短时间内在人体中均匀分布达到动态平衡，不考虑药物进入血液循环时在各组织器官的分布差异。

（1）快速静脉注射是将药物直接注射到静脉血管内的一种给药方式。

因为吸收是指药物由给药部位进入体内静脉血液循环的过程，静脉给药时药物直接进入血液循环，所以这个一室模型中不存在吸收过程。

假设c为静脉注射初始血药浓度，c表示t时刻的体内血药浓度，由于静脉注射只有消除过程，且药物的消除速率与体内的血药量成正比，所以根据数据拟合得到参数k，再根据表观分布容积V,建立微分方程模型，得到血药浓度与时间的关系，用MATLAB画出曲线图。

（2）恒速静脉滴注的血药浓度变化情况分为两个阶段考虑，静脉滴注期间与静脉滴注结束后。

在静脉滴注期间，一方面药物恒速进入血液循环，另一方面存在药物消除过程。

按照一级药物动力学原理，消除速度与体内药量成正比，同样建立微分方程模型。

根据模型将要考虑三种情况，滴注时间足够长，则滴注达到稳态；达到稳态且持续一段时间后停止滴注；在未达到稳态就停止滴注。

而在停止静脉滴注之后，只存在消除过程，故与快速静脉注射情况相同，建立微分方程模型，运用MATLAB画出血药浓度与时间的曲线图。

（3）口服（或肌肉注射）存在吸收、分布与消除过程，可将其理想化为带有滤网膜的容器，在吸收过程中，药物需通过给药部位的生物膜吸收进入血液循环，此时根据药物的生物利用度([1])，得到进入血液循环的血药浓度值，得到进入血液循环的血药浓度值，再经历消除过程。

与快速静脉注射、恒速静脉滴注情况相类似，建立微分方程模型，运用MATLAB画出血药浓度与时间的曲线图。

2.2 问题二这一问需要研究的问题是快速静脉注射的多次重复给药时，体内血药浓度随时间的变化情况，由此确定时间间隔和给药剂量。

（1）运用叠加法得到快速静脉注射的多次重复给药下血药浓度变化规律。

假设药物按一级动力学消除，不考虑对机体多次给药时消除速率的改变，在第一次静脉注射的情况下，运用叠加法考虑第二次、第三次，以此类推，得到静脉注射的多剂量函数。

每一次用药的血药浓度变化情况的分析、计算方法与问题一快速注射中的相同。

（2）讨论静脉注射多次给药方式下，给药剂量与给药时间，需讨论静脉注射的稳态情况。

每次注射后血液浓度有个突跃，因此稳态区间的血药浓度仍然有峰谷现象。

稳态血药浓度有两项特征参数，即稳态最大浓度和最小浓度，根据这两项参数及表观分布容积得出给药时间间隔和给药剂量。

2.3 问题三这一问需要研究的是恒速静脉滴注和口服（或肌肉注射）的多次重复给药方式的血药浓度变化规律，恒速静脉滴注在多次重复给药方式下确定时间间隔和每次给药固定剂量。

（1）恒速静脉滴注和口服（或肌肉注射）的多次给药问题与问题二中静脉注射多次注射情况相类似。

对于静脉滴注需要在每次给药时考虑达到稳定阶段，而对于口服（或肌肉注射）需要考虑每次给药时吸收过程的生物利用度，根据叠加法将得出血药浓度变化规律，并运用MATLAB画出血药浓度与时间的曲线图。

（2）恒速静脉滴注的多次给药问题与问题二中静脉注射多次给药情况相类似。

静脉滴注多次重复存在稳态的血药浓度，其有两项参数即最大浓度与最小浓度，两者的差即为每次给药剂量的浓度，从而得到固定给药剂量，根据两者的比值得到给药间隔时间。

三、模型假设1. 药物进入血液循环后，很快达到动态平衡即血药浓度与各个组织器官的药物浓度完全相同。

2. 静脉滴注速率恒定。

3. 人体内的物质和自身因素不引起血药浓度的变化。

4. 药物在人体内的动态变化过程是理想化的物理过程，即只存在吸收、消除和分布过程。

5. 在房室模型中，药物在血液中的分布是完全均匀的。

6. 药物在体内的吸收与消除都是按一级动力学速率进行的。

7. 体内药物动力学规律不会因多次给药而发生改变。

8. 药物在体内的吸收和消除不存在非线性过程。

四、符号表示c 体内血药浓度 t 时间k 消除速率常数 τ 持续滴注的时间 x 体内药量或所给剂量 1v 静脉滴注的的速率 0x固定剂量0c 初始浓度 2t 恒速静脉注射时一次给药达到稳态的时间 1k 药物吸收的速率 1c 吸收部位的浓度 2c 问题二中稳定范围的最大下界 3c 问题二中稳定范围的最小上界 4c 问题三中稳定范围的最大下界 5c 问题三中稳定范围的最小上界 2k 药物消除的速率 f 药物的生物利用度 V 表观分布容积 T 时间间隔S 药时曲线下面积 nc min n 次重复给药的最小浓度 nc max n 次重复给药的最大浓度五、模型建立与求解为了解决下面的问题，按照一级药物动力学的原理，建立相应的微分方程模型，通过求解模型，得到血药浓度与时间的函数关系式，并画出对应的图像。

根据图像的变化趋势来确定多次重复给药时的固定间隔时间和固定剂量。

5.1 问题一根据题设，应分为三种情况来研究其对应的血药浓度与时间的关系。

5.1.1 快速静脉注射下的血药浓度与时间的关系由于一室模型药物静脉注射不存在吸收过程，并且很快在体内达到分布平衡，因此药物的体内过程基本上只有消除过程。

由一级药物动力学相关知识可知，在快速静脉注射下，体内血药浓度具有如下模型：()⎪⎩⎪⎨⎧=-=00c c kcdtdc其中，k 为消除速率常数，表示消耗速率与血药浓度的比值。

通过求解得到 ()kt e c t c -=0 (1)通过查找数据来计算(1)式中的参数k ，下表1是某一室模型快速静脉注射下的血药浓度数据（0=t 时注射mg 300）表1 快速静脉注射的药时数据t(h) 0.25 0.5 1 1.5 2 3 4 6 8 c(mg/mL) 1.92 1.82 1.54 1.41 1.29 0.93 0.75 0.52 0.30通过MATLAB 软件拟合（见附录程序1），可以得到9709.19,2347.00==c k 。

进一步运用MATLAB 软件画出静脉注射下血药浓度随时间变化的曲线图（见附录程序2），如图1所示：图1 快速静脉注射下血药浓度随时间的变化曲线由图可知，快速静脉注射下血药浓度随时间的变化曲线呈递减趋势，且最终血药浓度趋于零。

5.1.2 恒速静脉滴注下的血药浓度与时间的关系首先根据查找的恒速静脉滴注药时数据，如下表2，用MATLAB 软件拟合出参数h mg v k /15,3.21==。

表2 快速静脉注射的药时数据t(h) 0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5 4.0 4.5 5.0 c(mg/L) 0 0.15 0.29 0.43 0.56 0.69 0.81 0.93 1.05 1.16 1.27在此过程中，根据滴注期间浓度以及滴注结束后浓度的变化，将其分为三种情况。

若τ足够长，那么血药浓度必然在开始时，随着时间的延长而变大，最后趋于一个稳定值。

用模型表示为⎪⎩⎪⎨⎧=+-=001c v kc dtdc(2) 求解得到()()ke v t c kt --=11血药浓度时间利用MATLAB 画出血药浓度与时间的关系图（见附录程序3），如图2所示：图2 恒速静脉滴注下血药浓度随时间的变化曲线由图可知，若τ足够长，恒速静脉滴注下血药浓度随时间的变化曲线呈递增的趋势且最后达到平衡。

若τ不是足够长，则又分为两种情况：（1）如果在滴注结束前就达到稳态，那么模型应为()()()⎪⎩⎪⎨⎧≥-<≤<<+-=ττt kct t t t v kc dt dc 11100 求解得到()()()()()()⎪⎪⎪⎩⎪⎪⎪⎨⎧≥<≤-<<-=---ττt e c t t k e v t t k e v t c kt kt kt011111101利用MATLAB 画出血药浓度与时间的关系图（见附录程序4），如图3所示：图3 恒速静脉滴注下血药浓度随时间的变化曲线由图可知，若在滴注结束前就达到稳态，血药浓度随时间的变化曲线呈先递增后趋于平衡，最终递减趋于零。