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降钙素原应用研究进展及对合理应用抗菌药物的指导意义中国医科大学附属第一医院感染病科张静萍1、降钙素原Procalcitonin（PCT）是什么？2、PCT与Calcitonin降钙素有什么关系？它们是同样的物质吗？After P. Linscheid, Endocrinology 2003N-Pro Calcitonin KatacalcinC57 6091 96116在细菌感染诱导下，PCT可在全身产生并释放入血液循环健康人的降钙素水平细菌感染时的PCT 降钙素PCTMüller B. et al., JCEM 2001PCT 的生成PCT何时升高？细菌感染& 病毒感染全身感染& 局部感染快速升高& 缓慢升高特异性& 非特异性致病微生物•革兰阴性菌–肠杆菌科：大肠埃希菌肺炎克雷伯菌–非发酵杆菌：假单胞菌属不动杆菌属–脑膜炎球菌致病微生物•革兰阳性菌–葡萄球菌–肺炎链球菌致病微生物•病毒–汉坦病毒致病微生物病毒感染时释放的IFN-γ抑制PCT生成，因此病毒感染时PCT 水平正常或仅轻微上升由于细菌感染，PCT的生成和释放具高度特异性细菌感染• 感染 局部感染(器官) 系统型感染• 系统性感染的定义及分级？系统性感染的分级• 全身炎症反应（SIRS）• The systemic response to a wide range of stresses. – Temperature >38℃or <36℃ – Heart rate >90 beats/min. – Respiratory rate >20 breaths/min or PaCO2 <32 mmHg. – White blood cells > 12,000 cells/ml or < 4,000 cells/ml or >10% immature (band) forms.• Note– Two or more of the following must be present. – These changes should be represent acute alterations from baseline in the absence of other known cause for the abnormalities.系统性感染的分级• 脓毒症Sepsis感染病原体与宿主免疫系统、炎症反应、凝血反应之间 相互作用，造成机体器官功能损害的复杂临床综合征， 存在感染和全身炎症反应的表现• 严重脓毒症Severe Sepsis脓毒症伴有脓毒症诱导的器官功能障碍或组织低灌注系统性感染的分级• 脓毒性休克尽管适当的液体复苏仍然存在脓毒症诱发的组织低 灌注 收缩压<90mmHg 平均动脉压<70mmHg 在没有其他低血压诱因时收缩压下降>40mmHg系统感染的发展过程SIRS Sepsis Severe Sepsis Septic Shock• A clinical response arising from a nonspecific insult, with ≥2 of the following:T >38oC or <36oC HR >90 beats/min RR >20/min WBC >12,000/mm3 or <4,000/mm3 or >10% bandsSIRS with a presumed or confirmed infectious processSepsis with organ failureRefractory hypotensionSIRS = systemic inflammatory response syndromeChest 1992;101:1644.ParasiteVirusInfectionFungusSevere SepsisshockSepsisSIRSSevere SIRS TraumaBacteriaBSIBurnsAdapted from SCCM ACCP Consensus Guidelines• 局部细菌感染时，局部组织仍然会产生PCT，但是，由于 机体免疫功能的限制，这些PCT几乎不进入血液循环，因 此血中PCT不/轻微升高 • 只有当发生系统性细菌感染时，全身多器官组织生成PCT ，此时免疫功能已不能组织PCT释放入血，此时，PCT会 明显升高PCT的血液动力学快速：感染开始后3小时即可测得，6-12小时后达到峰值 峰值最高可达1000 ng/ml 半衰期: 接近24 hrs 不受肾功能状态的影响Brunkhorst FM et al., Intens. Care Med (1998) 24: 888-892如何检测PCT ?• 检测原理：免疫分析 • 检测方法 – 半定量 – PCT-Q – 定量 – 手动，半自动，全自动免疫分析仪*此部分内容见专题详述PCT的临床意义？诊断与鉴别诊断的价值判断病情及预后的价值指导抗菌治疗的价值早期发现肝移植后感染–与排异反应鉴别16例没有并发症的肝移植病人的PCT连续检测结果术后并发感染，及排异反应的病人的PCT连续检测结果Kuse ER et al., Crit Care Med 2000; 28: 555-559发热，细菌感染发热，病毒感染或不明原因发热无感染不发热，无感染P<0.0012PCT 显著提高诊断正确率Harbarth S. Am J Respir Crit Care Med2001把PCT 加入诊断标准后，诊断正确率从0.77提高到0.94PCT 快速反应治疗效果F. Stüber, University Bonn, Lecture at ISICEM, Brussels 2001几种临床典型抗生素使用后情况的PCT 反应(n=109)Stüber ISICEM 2001发热，细菌感染发热，病毒感染或不明原因发热无感染不发热，无感染P<0.0012连续监测PCT可以更清楚地判断病情进展腹膜炎，死亡病例多发创伤, 存活病例M. Meisner: Prpcalcitonin (PCT) Thieme (Stuttgart, New York), 20007%SIRS 16%Sepsis20%Severe Sepsis*46%Septic Shock*Rangel-Frausto et al. (JAMA 1995)不同阶段的死亡率:*= Dx. includes Organ DysfunctionThe Golden Hours死亡率随病情严重程度加重而上升连续监测PCT 可以更清楚地判断病情进展腹膜炎，死亡病例多发创伤, 存活病例M. Meisner: Prpcalcitonin (PCT) Thieme (Stuttgart, New York), 2000儿科的棘手问题-如何鉴别3岁以下发热患儿中的严重细菌感染?不明原因发热(FWS) / 严重细菌感染(SBI)儿童细菌感染的鉴别诊断全身细菌vs. 病毒vs. 局部细菌侵袭性（全身性）局部病毒PCT CRP IL-6 Gendrel, Pediatr Infect Dis J. 1999PCT超过0.5 ng/ml 与严重细菌感染相关CRP 对于细菌感染的特异性低PCT 与严重细菌感染相关(病毒感染和下尿路感染仅产生轻度PCT 升高)Fernandez Lopez A. et al, Ped Infect Dis J, 2003, 22(10):895-904西班牙儿科学会急诊分会多中心研究, Luaces et al 2010USEFULNESS OF PROCALCITONIN (PCT) IN INFANTS WITH FEVER WITHOUT A SOURCE PCT在不明原因发热儿童中的应用目的: PCT 在36月以下的FWS儿童中诊断侵袭性细菌感染的作用.多中心(7 家医院) 前瞻性研究,共入组847例36个月以下的急诊发热原因不明,T≥38ºC 儿童AUCPCT 0.87 ( 对于267 例，发热小于8小时的婴儿，其判断INV 的AUC 达到0.97)CRP 0.79WBCC 0,62结论: PCT是判断FWS儿童是否存在INV 的最有效的指标的最有效的指标。
降钙素原PCT检查意义、正常参考值、细菌感染指示、临床应用及病原学鉴别诊断和需启、停抗生素时机降钙素原（PCT）检查已经成为细菌感染性疾病诊断和治疗的重要参考指标。
其与感染所致的炎症反应综合征、脓毒症、脓毒症休克等全身感染情况的严重程度和预后具有明确的相关性。
PCT定义降钙素原是分子量为 13 KDa 糖蛋白，正常生理条件下由甲状腺旁 C 细胞生产，故又被称为甲状腺降钙素。
同时 PCT 还是无激素活性降钙素的前体，经特异性肽链内切酶裂解而产生降钙素。
在细菌感染时，肝脏的巨噬细胞和单核细胞、肺及肠道组织的淋巴细胞和内分泌细胞可在内毒素、α-肿瘤坏死因子和白介素-6 等的作用下合成并分泌降钙素原，导致血清降钙素原水平显著升高。
与其他感染标志物相比，PCT 对细菌感染特异性更强，可以帮助我们更好的评估是否感染及感染的严重程度。
正常参考范围健康人血浆 PCT浓度低于 0.05 ug/L；老年人、慢性疾病患者以及不足10%健康人血浆 PCT浓度高于0.05ug/L，最高可达0.1ug/L，但一般不超过0.3ug/L。
PCT升高指示细菌感染尽管 PCT 对细菌感染的诊断具有较高的特异性，但 PCT 升高不一定都是细菌感染，有很多的非感染因素也会引起 PCT 的增高，以下为引起 PCT 增高的非感染因素：引起降钙素原（PCT）升高非感染因素PCT 临床中应用（一）PCT 达到多少时考虑启动及停用抗生素人感染后外周血中的降钙素原水平会快速升高，3 h 后即可在外周血中检出，6—12 h 后达到峰值，降钙素原水平升高的发生早于其他感染标志物水平的变化，可用于感染的早期快速诊断，不同降钙素原水平时的抗生素使用建议PCT 在非重症成人下呼吸道感染性疾病患者中指导抗菌药物应用PCT 在重症成人下呼吸道感染性疾病（LRTI）患者中指导抗菌药物应用[5]（二）PCT 如何评估抗菌治疗效果？使用抗菌药物治疗 72 小时后，我们需完善 PCT 及其他相关检查对抗菌药物使用进行评估，PCT 持续升高或治疗后不下降一般提示治疗效果不佳，需调整抗菌药物。
降钙素原（PCT）的5大临床应用1、PCT的生物学特征降钙素原（PCT）是一种分子量为13 KDa的糖蛋白，正常生理条件下由甲状腺旁C细胞生产，故又被称为甲状腺降钙素。
但在细菌感染时，肝脏的巨噬细胞和单核细胞等也可以合成并分泌PCT，导致PCT 水平显著升高。
与其他感染标志物相比，PCT对细菌感染的特异性更好，可以帮助医生更好地区分细菌和非细菌性感染。
正常情况下，PCT产生后仅有少量进入外周血，因此其在健康成年人外周血中的含量很低＜0.05μg/L，以常用的检测手段无法有效地检出。
但人感染后外周血中的PCT水平会快速升高，3 h后即可在外周血中检出，6~12 h后达到峰值（可高达1 000μg/L），且几乎不受肾功能状态的影响。
此外，PCT水平升高的发生早于其他感染标志物水平的变化，可用于感染的早期快速诊断。
2、PCT的检测方法及特点PCT无激素活性，其检测过程几乎不受外界干扰，敏感性和特异性都很高，广泛地用于感染的诊断。
PCT检测手段多种多样,有放射免疫法、酶联免疫荧光法、胶体金比色法、免疫化学发光法、电化学发光法和免疫层析法等（见于表1）。
表1降钙素原检测方法比较3、PCT的临床应用1、导致PCT升高的常见疾病导致PCT升高的常见疾病见于表2。
表2导致PCT异常的常见疾病2、感染性疾病2.1细菌感染2.1.1呼吸系统感染：引起肺炎的病原微生物种类较多，包括病毒、细菌、真菌和不典型病原体。
因此PCT水平在肺炎患者中呈现多样性，主要与病原体的类型、肺炎的严重程度以及全身炎症反应的严重程度有关。
细菌性肺炎患者的PCT水平高于病毒、不典型病原体（军团菌除外）和结核菌导致的肺炎，但PCT正常或轻度增高不能排除细菌性肺炎。
初始PCT水平高并且在治疗过程中持续升高或不降是预后不良的标志。
《降钙素原在成人下呼吸道感染性疾病分级管理中的应用专家共识（2021）》推荐：依据成人下呼吸道感染性疾病(LRTI)不同感染类型和严重程度，应采用不同PCT阈值进行感染分级管理。
降钙素原检测可指导急诊抗菌药使用据世界卫生组织统计数据显示，感染是造成人类死亡的最重要因素，约占全球每年总体死亡率的25.5%（约1500万人）。
其中呼吸道感染是导致患者死亡最主要的感染性疾病，每年造成约430万人死亡。
如何早期诊断感染，鉴别病原体类型，评估感染程度并有效指导抗菌药物的使用成为感染临床诊疗所面临的重要挑战。
依靠血常规、胸部影像等检查可能漏诊疑似病例，无法快速鉴别致病菌。
因此，急诊科迫切需要理想的生物标志物能实现感染早期诊断、快速鉴别病原体类型、及时评估感染程度、准确有效地指导抗菌药的使用，从而提高治疗成功率，降低死亡率。
根据这些要求，生物标志物降钙素原（Procalcitonin,PCT）的临床应用越来越受到关注，特别是越来越受到急诊临床的广泛关注。
健康人血液中的PCT浓度非常低，小于0.05纳克/毫升。
PCT在感染开始后的最初3小时即可测得，6~12小时后可达到最高峰值，与传统的生物标志物相比，PCT的半衰期接近24小时，且几乎不受肾功能状态、激素治疗的影响。
经过近20年的研究和实践，PCT作为一种理想的生物标志物，已被推荐用于细菌感染性脓毒症的诊断、分层、治疗监测和预后评估。
2012年9月《中华急诊医学杂志》发表的《降钙素原PCT急诊临床应用的专家共识》（以下简称《共识》）指出：脓毒症患者的PCT水平明显高于非脓毒症患者。
且PCT 升高对细菌感染导致的脓毒症特异性很高，可作为诊断脓毒症和鉴别严重细菌感染的生物标志物。
《共识》还指出：PCT与病情的严重度呈正相关，动态监测PCT水平的变化趋势可以判断病情进展情况。
此外，采用PCT监测疾病治疗的疗效，指导抗菌药的应用，可以减少临床非必需抗菌药的使用和抗菌药的使用时间，降低耐药率和不良反应发生率，从而减少脓毒症患者的住院时间。
当PCT<0.1纳克/毫升，不建议使用抗菌药；若PCT>0.5纳克/毫升，则提示存在严重的细菌感染或脓毒症，排除其他导致PCT增高的原因，则需要开始抗菌药治疗。
降钙素原
一、临床意义：
1.鉴别细菌感染和非细菌感染
2.反映感染程度
3.指导抗生素使用
4.监测治疗效果
二、临床应用科室：
急诊怀疑感染或不明原因发热患者的鉴别诊断
重症监护室（ICU）脓毒症诊断，治疗效果监测等
儿科/新生儿科不明原因发热的患儿，疑似感染的鉴别诊断呼吸科感染鉴别诊断，治疗监测，抗生素使用管理肾内科肾功能不全首先考虑合并脓毒症
血液科是否感染引起的发热，白细胞异常的鉴别诊断肿瘤科放疗，化疗后是否感染引起发热的鉴别诊断风湿免疫科自身免疫性疾病与感染的鉴别诊断
外科（妇产科）术后细菌感染的检测
三、临床参考值
参考值（ng/ml）说明
PCT<0.1无细菌感染，避免用抗生素
0.1≤PCT<0.25可能无细菌感染，不鼓励用抗生素0.25≤PCT<0.5可能有细菌感染，建议用抗生素PCT≥0.5存在细菌感染，强烈建议用抗生素
四、应用
1.PCT在脓毒症中的应用
2.PCT在常见感染性疾病的应用。
降钙素原（PCT）临床应用指导一、 指导抗生素应用 （1）普通病房抗生素应用建议PCT 水平（ng/ml）细菌感染抗生素使用指导与建议PCT≥0.5极可能强烈建议使用0.25≤PCT＜0.5 可能 建议使用 应在抗感染治疗开始后第3天、第5天、第7天复测PCT： 如果PCT水平低于0.25ng/ml,停止使用抗生素；如果PCT 峰值水平很高，则当PCT 水平下降超过峰值水平的80%-90%时停止使用抗生素；如果PCT 一直维持在高水平，考虑治疗失败，应调整抗生素治疗。
0.1≤PCT＜0.25不太可能不鼓励 使用 PCT＜0.1 极不可能不建议使用对于下呼吸道感染的患者，以下情况应结合临床考虑使用抗生素： 1、 呼吸或血流动力学不稳定；存在严重的合并症；入住ICU。
2、 虽然PCT＜0.1ng/ml,但为社区获得性肺炎（CAP）PSI V 或CURB>3的患者，或慢性阻塞性肺疾病（COPD)GOLD IV 的患者。
3、虽然PCT＜0.25ng/ml,但为社区获得性肺炎（CAP）PSI IV 和V 或CURB>2的患者，或慢性阻塞性肺疾病（COPD)GOLD III 和IV 的患者。
（2）重症病房抗生素应用建议二、细菌感染/脓毒症的诊断及病情监测（1）诊断标准德国重症学会脓毒症诊断指导方针PCT参考范围 PCT＜0.5 0.5≤PCT＜2 2≤PCT＜10 PCT≥10 全身性细菌感染 可能性小 可能 较有可能 极有可能升级到重度脓毒症或脓毒败血症休克低风险 中度风险 高风险 极高风险临床评估6-24小时后监测，确定低PCT值 6-24小时后监测PCT，然后是每日监测6-24小时后监测PCT，然后是每日监测每日监测PCT（2）脓毒症诊断和监测流程诊断流程 监测流程三、PCT检测的局限性（1）假阳性（非细菌感染，PCT水平升高）的可能原因：创伤后炎症综合症：大创伤、严重烧伤、大手术后的前两天小细胞肺癌、支气管癌和甲状腺髓样细胞癌致炎细胞因子治疗后 (OKT3,TNFa,IL-2)血液透析长时间循环衰竭：持续性或重症心源性休克，或持续性器官灌注异常的病人出生48小时以內的新生儿（2）假阴性（细菌感染，PCT水平不升高）的可能原因：局部感染之前进行过有效的抗生素治疗非典型性肺炎(肺炎支原体、肺炎衣原体)感染早期 (6-12 小時后重新检测)四、常见问题讨论1、临床已有白细胞计数和C-反应蛋白检测，为什么还需要开展PCT检测？白细胞计数在细菌性感染时可升高、降低或正常；C-反应蛋白（CRP）作为急性时相反应的一个极灵敏的指标，血液中CRP浓度在急性心肌梗死、创伤、感染、炎症、外科手术、肿癌浸润时均会迅速显著地增高，因此其诊断细菌感染的特异性差。
降钙素原指导重症感染患者抗生素应用的临床效果简介近年来，随着抗生素的广泛使用，很多细菌对抗生素产生了耐药性，导致了抗生素治疗的失败和严重感染的增多。
因此，寻找新的治疗方法是非常必要的。
降钙素原（Procalcitonin，PCT）是一种生产于甲状腺C细胞的前体激素，它可以在细菌、病毒和真菌等病原体感染时被激活并释放。
因此，测定降钙素原水平是临床诊断和治疗感染性疾病的重要参考依据。
本文将探讨降钙素原指导重症感染患者抗生素应用的临床效果。
降钙素原的生理作用降钙素原通过下述方式调控机体免疫反应，从而在感染时具有一定的生理作用：1. 抗炎作用：降钙素原可以抑制细胞因子的产生，如IL-1、IL-6、TNF-α、IL-8等，从而减轻炎症反应。
2. 免疫抑制作用：降钙素原可以抑制T细胞的活化和增殖，从而减弱机体的免疫反应。
3. 细胞保护作用：降钙素原可以抑制细胞凋亡和坏死等细胞死亡途径，从而保护细胞免受感染损伤。
4. 血管扩张作用：降钙素原可以促进血管扩张和血流量增加，增加氧和养分供应，从而提高组织代谢和修复。
1. 诊断感染疾病降钙素原是一种敏感性和特异性较高的指标，可以帮助区分感染性和非感染性疾病。
研究表明，降钙素原水平与感染程度密切相关，随着感染程度的加深而逐渐升高，因此，临床上可以根据降钙素原水平来判断感染疾病的程度和预后。
同时，降钙素原还可以协助诊断细菌感染和真菌感染。
2. 指导抗生素应用降钙素原可以用于指导抗生素的应用和停止时间。
研究表明，降钙素原水平在治疗感染后可以迅速下降，因此，可以通过监测降钙素原水平来确定抗生素的疗效和停止时间，从而避免过度使用抗生素和抗生素滥用所导致的副作用和抗药性。
3. 指导临床治疗方案降钙素原不仅可以用于诊断感染疾病和指导抗生素应用，还可以用于评估和指导临床治疗方案。
研究表明，通过降钙素原水平的监测可以调整输液量、氧疗、营养支持、机械通气等治疗措施，从而更好地保护患者的生命功能和预防并发症的发生。
