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恩替卡韦治疗慢性重症乙型肝炎的疗效观察【摘要】目的探讨恩替卡韦治疗慢性重症乙型肝炎的临床疗效。
方法将我院2008年6月至2010年6月收治的60例慢性重症乙型肝炎的患者随机分为对照组和观察组，每组30例，对照组采用综合治疗，观察组在对照组的基础上采用恩替卡韦治疗，两组均以6周为一个疗程，比较两组患者的治疗效果、肝功能指标以及血清hbv-dna的变化。
结果观察组治疗后的血清hbv-dna、总胆红素(tb)显著优于对照组，p0.05。
结论恩替卡韦可迅速降低慢性重症乙型肝炎患者病毒载量，促进胆红素下降，改善肝功能，显著提高重症乙型肝炎患者的生存质量，且无明显不良反应，值得临床推广。
【关键词】恩替卡韦；慢性重症乙型肝炎；血清hbv-dna；肝功能；疗效乙型病毒性肝炎是一种世界性传染性疾病，其起病缓慢，多无症状，病毒携带者较多，严重危害人们的身体健康。
我国是乙肝大国，乙型肝炎的防治工作迫在眉睫。
重症乙型肝炎占慢性乙型肝炎的80%以上，并发症较多，患者病死率较高，其主要的生理性改变是肝细胞的大量坏死及机体免疫功能改变。
就目前而重症乙型肝炎缺乏特效治疗，营养支持、抑制炎症反应、改善微循环等综合治疗，效果欠佳。
有研究表明，早期的运用抗病毒药，快速改善肝功能和抑制hbv以减缓病情的变化，挽救患者的生命[1]。
恩替卡韦是核苷(酸)类似物，它的出现为乙型肝炎的治疗开拓了新局面。
近年来有研究表明，恩替卡韦可以抑制病毒复制，快速降低hbv水平[2]，用于治疗慢性重症乙型肝炎有较好的疗效。
我院2008年6月至2010年6月采用恩替卡韦治疗慢性重症乙型肝炎疗效满意，现报告如下。
1 资料与方法1.1 一般资料 60例均为我院收治的慢性重症乙型肝炎的患者，所有病例均符合2000年《病毒性肝炎防治方案》中的诊断标准，排除合并感染的患者，均为入选标准：⑴乙肝表面抗原（hbsag）阳性，e抗体阳性≥于6个月；⑵hbv dna水平≥105copies／ml）；⑶出现丙氨酸转氨酶(alt)和总胆红素(tb)升高；⑷未接受过核苷类似物或干扰素抗病毒治疗。
不可忽视的重症肝病——缺血性肝炎
祝凯;许红梅
【期刊名称】《临床肝胆病杂志》
【年(卷),期】2022(38)10
【摘要】缺血性肝炎在ICU临床日益多见,预后往往较差。
其发病机制复杂,临床表现缺乏特异性,辅助检查方法有限,诊断标准及治疗方法尚未统一。
早期识别和治疗
对缺血性肝炎尤为重要。
本文总结了缺血性肝炎的流行病学、发病机制、临床表现、辅助检查、诊断、治疗及相关研究进展,以期提高临床医师对该病的认识,促进对该
病的及时诊断和治疗。
【总页数】6页(P2416-2421)
【作者】祝凯;许红梅
【作者单位】重庆医科大学附属儿童医院感染科
【正文语种】中文
【中图分类】R47
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中级卫生专业资格传染病学主治医师（中级）模拟题2021年(42) (总分88.72, 做题时间120分钟)A1/A2题型1.确诊流行性脑脊髓膜炎最重要的依据是SSS_SINGLE_SELA突起高热，全身中毒症状明显，血白细胞及中性粒细胞升高B剧烈头痛，频繁呕吐，意识变化C皮肤黏膜出血点，脑膜刺激征D脑脊液检查呈颅压升高及化脓性改变E细菌学检查阳性分值: 1.3答案:E2.肾综合征出血热低血压休克期，下列哪项是错误的SSS_SINGLE_SELA持续4～6天B可因继发感染所致C急性起病，体温增加至40℃D血液浓缩引起血容积正常或轻度升高E此期可与少尿期重叠同时出现分值: 1.41答案:B不是因继发感染而出现低血压休克期。
3.有关病毒性肝炎的描述哪一项是正确的SSS_SINGLE_SELA急性肝炎不需抗病毒治疗B急性重型肝炎存活者多发展为肝硬化C不同肝炎病毒引起病理改变不同D血清肝纤维化的指标具有高特异性E凝血酶原活动度是判断重型肝炎预后最敏感的指标分值: 1.41答案:E4.男性，25岁。
厌食、乏力、恶心、呕吐1周，门诊化验：总胆红素46μmol/L，ALT200U，HAV-IgM(+),HAV-IgG(+),HBsAg(+),HBeAg(+)，抗HBc(+)。
此病人诊断为SSS_SINGLE_SELA急性黄疸型乙型肝炎B急性黄疸型甲型肝炎C甲型肝炎合并乙型肝炎D急性无黄疸型甲型肝炎E急性无黄疸型乙型肝炎分值: 1.41答案:C5.某肾综合征出血热患者进入少尿期1周，尿量100ml/24小时，出现脉洪大，血压23.0/13.3kPa，伴气促，头痛、喷射性呕吐。
最大可能是SSS_SINGLE_SELA血尿素氮及肌酐过高所致B高血容量综合征表现C颅高压引起D高钠血症引起E高血钾的表现分值: 1.41答案:B6.下面哪一项不是诊断为慢性肝炎的依据SSS_SINGLE_SELA病程超过半年B面色晦暗、肝掌、蜘蛛痣C脾大D乏力、食欲缺乏、恶心EA/G比值异常分值: 1.41答案:D乏力、食欲缺乏、恶心可见任何一型的肝炎患者，故不能作为慢性肝炎的诊断依据。
重症肝炎的诊断治疗 §1. 概念 病毒性肝炎发生急性肝衰竭（acute hepatic failure）称为重型肝炎。急性肝衰竭的定义是迅速发生的严重肝功能不全，凝血酶原活动度降低至40％以下，血清胆红素迅速上升而ALT迅速下降（酶-疸分离）、胆碱脂酶活性显著降低。在发病10日内出现明显肝性脑病的急性肝衰竭，称为暴发性肝衰竭（急性重型肝炎），在发病10日至8周出现明显肝性脑病的急性肝衰竭，称为亚暴发性肝衰竭（亚急性重型肝炎）。慢性活动性肝炎、乙肝表面抗原携带者或肝硬化基础上出现类同亚急性重型肝炎临床表现的病例，我国学者称为慢性重症肝炎。
§2. 病因 FHF最见的病因是肝炎病毒感染所致，其次为药物性或中毒性，其它病因罕见。FHF的病因一般分为①感染；②药物、毒物等化学物质；③肝缺血缺氧；④代谢异常；⑤其它。
急性甲型引起的FHF约为0.1%～0.01%，1988年上海甲肝暴发流行时，在发病的数万名患者中，22例为FHF。急性戊型肝炎的流行病学与急性甲肝相似，但它引起的FHF较甲型多见。我国新疆地区1986～1988年曾有戊肝流行，在有临床与病原学研究的199例中，16例为急性FHF（8.04％），全部均有肝昏迷，孕妇17例中，发生重肝者6例（35.3％），非孕妇68例中，发生重肝者2例（2.9％），这提示孕妇感染HEV后病情重，发生FHF者远较非孕妇多。HBV单独感染及与HDV协同感染引起的FHF及亚暴肝，据国外报告，分别占25％，60％及65％。现已确认HBV与HDV协同感染患者发生FHF的危险性比单纯HBV感染者要高的多。在欧洲所见的FHF及亚FHF患者，由HCV引起者占23～44%。此外，非肝炎病毒为CMV和HSV与HBV协同感染亦可致FHF。
§3. 病理 急性重型肝炎 组织学上分坏死型和水肿型。 ㈠坏死型：以急性大块坏死为特点，坏死的新旧程度一致，肝细胞溶解消失，仅存小叶周边残存少量肝细胞，肝窦扩张、充血，炎症细胞稀疏，可见较多嗜中性白细胞浸润，早期肝小叶网状支架及门管区结构保存，残存肝细胞及小胆管有胆汁瘀积。
㈡水肿型 肝实质除有灶性坏死外，更突出的是肝细胞广泛呈极显著的气球样变，相互挤压，形成植物细胞样。 亚急性重型肝炎 可见新旧不等的亚大块、大块坏死和架桥样坏死，坏死区淋巴细胞等浸润密集，网状支架塌陷，有明显的门管区集中现象，小胆管大量增生，残存的肝细胞增生成团，肝细胞及小胆管显著淤胆，肝组织结构高度变形。
慢性重型肝炎 在慢性活动型肝炎或肝硬化的基础上继发性亚大块或大块肝坏死者，即新鲜亚大块或大块坏死有慢性陈旧病变的背景。炎症细胞浸润密集，淤胆显著，肝组织结构高度变形。
§4. 发病机理 FHF发生于特异性免疫亢进的个体。强烈的T细胞毒反应，迅速破坏大量HBV感染的肝细胞；或由于早期产生大量特异性抗体充斥门静脉血，在肝血窦与肝细胞释放的HBV特异性抗原结合成免疫复合物，沉积于肝细胞血窦面，激活补体，导致肝脏局限性第三型超敏反应（Arhus），破坏大量肝细胞。在此基础上，由于肝内屏障受损，肠源性内毒素侵入体循环而形成内毒素血症。内毒素可激发Shwartzman反应，促进肝实质缺血性坏死，还可刺激单核巨噬细胞释放a-肿瘤坏死因子（TNFa ）、IL1和白三烯（Leucotrienes）等细胞因子，能直接或间接促进肝细胞损害，HBV感染的肝细胞先受TNF致敏后，对TNF溶解细胞作用敏感性增强。由于本病IFN生成很少，不能建立抗病毒状态，大量肝细胞被感染并大量被TNF破坏。这此原发和继发因素共同导致急性大块肝坏死。TNF也与本病晚期发生多器官衰竭有关。（所谓二次打击的发病机制）。
§5.临床特点 FHF实际上是多脏器功能衰竭（MOF），故其临床表现相当复杂。 ⑴ 一般症状 FHF起病酷似急性肝炎，但也有与其不同之处，全身乏力极度明显，且进行性加重，常卧床不起，生活不能自理，反映了全身能量代谢障碍。现有研究证明：FHF血清中以检出一种Na-K-ATP酶的抑制因子，它除影响细胞内外电解质分布异常外，必然影响细胞的能量代谢。另有人认为，由于神经肌肉间的信息传递失常，也是极度乏力原因之一。
⑵消化道症状 消化道症状不断加重，食欲低下，甚至发展为厌食、频繁恶心，呕逆或呕吐，腹胀甚或发展为鼓胀。黄疸出现后，消化道症状不仅不为之缓解，而且日趋加重，这是与一般急性黄疸性肝炎显然不同之处。消化道症状加重有多种因素，但最为重要的是全身中毒症状的反应。FHF患者偶见剧烈腹痛，酷似外科急腹症，有时误诊为胆囊炎，但无外科急腹症的体征，这种腹痛发生的原因，与伴随的胆道运动障碍有关，肝胆同属一神经节支配，大块肝坏死时，神经反射失常，大多表现为胆道运动失弛缓，从而发生剧烈腹痛。
⑶黄疸 黄疸前驱期后，在一般急性肝炎，黄疸徐徐上升，每日上升的幅度，一般低于10umol/L，但在FHF患者黄疸出现后呈迅速上升，每日上升的幅度往往超过34～51 umol/L。正常肝脏对胆红素清除有很大的储备能力，即使在急性溶血很明显时，其血清胆红素一般也不超过85umol/L，但FHF患者，由于肝细胞广泛坏死，清除正常胆红素代谢的储备能力急剧下降，故短期内黄疸急剧上升。偶见FHF无明显黄疸时，即出现意识障碍，常误诊为精神病，或于尸检时，才发现明显黄疸。
⑷肝臭与肝脏缩小 在未出现意识障碍时，FHF患者常呼出一种特征气味，叫做肝臭，这是由于含硫氨基酸在肠道被细菌分解生成硫醇，不能被肝脏代谢而从呼气中排泄所致。肝脏进行性缩小提示肝细胞已呈广泛溶解坏死是FHF预后不良的体征，难以叩出浊音界的患者罕见存活者。
⑸肝性脑病 这是FHF必具有的临床表现之一。肝性脑病分为四期： Ⅰ期(前驱期) 轻度性格改变和行为异常，如欣快，激动或沉默寡言。常无神经系统体征，脑电图正常。 Ⅱ期（昏迷前期） 以睡眠障碍、行为反常和精神错乱为主。计算、定向及理解力减退。神经系统体征明显，如腱反射亢进、肌张力增强、踝阵挛及Babinski征阳性，出现肝臭/和扑翼样震颤。脑电波呈普遍慢波。
Ⅲ期（昏睡期） 以昏睡和严重精神错乱为主，各种神经系统体征持续或加重。或神志不清但能唤醒，脑电图异常。 Ⅳ期（昏迷期）神志完全丧失，不能唤醒，对各种刺激失去反应，瞳孔常散大，肌张力降低，常出现过度换气。 §6 诊断 1990年我国学者制定了重型肝炎的诊断标准： ⑴ 急性重型肝炎 以急性黄疸性肝炎起病，2周内出现极度乏力，消化道症状明显，迅速再现Ⅱ度以上的肝性脑病，凝血酶原活动度低于40％，排除其它原因者。肝浊音界进行性缩小，黄疸急剧加深；黄疸很浅，甚至尚未出现黄疸，但有上述表现者均应考虑本病。
⑵亚急性重型肝炎 以急性黄疸性肝炎起病，15天至24周内出现极度乏力，消化道症状明显，同时凝血酶原时间明显延长，凝血酶原活动度低于40％，并排除其它原因者。黄疸迅速加深，每天上升>17.1 umol/L，或血清胆红素大于正常值10倍，首先出现Ⅱ度以上肝性脑病者，称为脑病型（包括脑水肿、脑疝等），首先出现腹水及其相关症侯（包括胸水等）者，称为腹水型。
⑶慢性重型肝炎 其发病基础有：①慢性肝炎或肝硬化病史；②慢性乙型肝炎病毒携带史；③无肝病史及无HBsAg携带史，但有慢性肝病体征（如肝掌、蜘蛛痣等），影像学改变（如脾脏增厚等）及生化检验改变者（如丙种球蛋白升高、白球蛋白比值下降或倒置等）；④肝穿刺检查支持慢性肝炎；⑤慢性乙型或丙型肝炎，或慢性HBsAg携带者重叠甲型、戊型或其它病毒感染时要具体分析，应除外由甲型、戊型和其它型肝炎病毒引起的急性或亚急性重型肝炎。
慢性重型肝炎起病时的临床表现同亚急性重型肝炎，随着病情发展而加重，达到重型肝炎诊断标准（凝血酶原活动度低于40％，血清总胆红素大于正常10倍）。
为便于判定疗效及估计预后，亚急性重型和慢性重型肝炎，可根据其临床表现分为早、中、晚三期： ①早期： 符合重症肝炎基本条件，如严重乏力及消化道症状，黄疸迅速加深，血清胆红素>正常10倍，凝血酶原活动度低于40％>30%，或经病理证实。但未发生明显的脑病亦未出现腹水。
②中期 有Ⅱ度肝性脑病或明显腹水、出血倾向（出血点或瘀斑），凝血酶原活动度低于30％>20% ③晚期 有难治性并发症如肝肾综合征、消化道大出血，严重出血倾向（注射部位瘀斑等），严重感染，难以纠正的电解质紊乱或Ⅱ度以上肝性脑病、脑水肿、凝血酶原活动度低于20％。
§7 鉴别诊断 一． 深度黄疸的急性肝炎 血清胆红素在171umol/L，但全身中毒症状如乏力、全身不适及消化道症状较轻，肝脏不缩小，无腹水及出血倾向，PT延长不超过对照值3秒，PTA在正常范围或略低于正常值。
二． 淤胆型肝炎 症状轻而黄疸深，ALT增高，PTA正常，血清胆红素增高以直接胆红素为主。AKP、胆固醇和胆汁酸浓度异常升高。因淤胆而致肝肿大。
三． 妊娠急性脂肪肝 本病主要发生于妊娠晚期（26～40周），绝大多数发生于初产妇，但亦可见于经产妇。常以消化吸收道症状开始，继之发热，全身不适。亦有高血压、下肢浮肿及蛋白尿类似先兆子痫，数日后出现黄疸、神志不清或昏迷腹水等，其特征性改变是黄疸虽深，但尿胆红素可阴性。B超声检查可见脂肪肝波型。
四． 药物性肝损害 药物性肝损害，严重者可致急性或慢性肝坏死。导致药物性肝损害的常见药物有四环素、扑热息痛及利福平等。详细询问病史及服药史有助于鉴别诊断。
五． 化学性毒剂致肝坏死 化学性毒剂有碱、砷等制剂，曾有服灭药、DDV等引起肝坏死及中枢神经系统症状而误诊为重症肝炎者。 六． 其它 如毒蕈中毒，急性溶血性黄疸致脑水肿昏迷，低血糖昏迷者亦须鉴别。 §8 治疗 重症肝炎的营养管理 重症肝炎由于多器官衰竭（MOF），内环境严重紊乱，营养不足问题突出，又反过来影响肝细胞再生。 ㈠ 营养学原则 国外重症肝炎患者均存在肝性脑病，营养维持主要通过静脉。据估计FHF患者大致与术后患者相似，处于轻度分解亢进的代谢状态，每日氮需要约0.2g/KG，以每克氮相当于175千卡计每日热量为35千卡/KG。以成人体重60KG计，中心静脉营养供给葡萄糖相当于2100千卡，如出现高热感染高分解状态时，宜进一步增加热量。
㈡不同类型和病期重症肝炎的营养管理 1.急性重症型： 此型不存在Ⅱ度以上肝性脑病，意识状态基本正常，营养管理以食物疗法为主，基本原则为高蛋白和高热量摄入，热量为354千卡/KG，氮为0.2g/KG（相当于蛋白1.3g/KG）。食欲低下者可予以外周血管输液，但应注意如输液中热量过高可抑制食欲，宜适当减少。本型中约30％患者可发展为重症肝炎，肝性脑病的预防措施较为重要，如予以乳果糖或硫酸新霉素以调整肠道菌丛，同时监测意识，精神及血氨水平。疑有肝性脑病时暂停进食，建立中心静脉通道和以葡萄糖为主的输液疗法。
