第十二章缓释与控释制剂
第一节概述
一、基本概念
片剂、注射剂等普通制剂，常常需一日给药数次，不仅使用不便，而且血药浓度波动很大，有“峰谷”现象（图）。血药浓度高时，可能产生副作用，甚至中毒；低时可在治疗有效浓度以下，以致不能呈现疗效。缓（控）释制剂可以比较持久地释放药物，减少给药次数，降低血药浓度峰谷现象，提供平稳持久的有效血药浓度，降低毒副作用，提高药物的安全性和有效性。这对于需长期用药的患者，如糖尿病和心血管疾病患者，临床意义尤为显著。
缓释制剂系指用药后能在较长时间内持续释放药物以达到延长药效目的的制剂。一般应在规定的释放介质中，按要求缓慢地非恒速释放药物，与相应的普通制剂比较，给药频率比普通制剂减少一半或给药频率比普通制剂有所减少，且能显著增加患者的顺应性。缓释制剂中药物的释放主要是一级速度过程。口服缓释制剂的持续时间根据其在胃肠道的滞留时间及药物的吸收特征，一般以小时计算，不超过24小时。对于注射型缓释制剂，药物释放可达数天至数月。
控释制剂系指药物能在设定的时间内自动地以设定速度释放的制剂。一般应在规定的释放介质中，按要求缓慢地恒速释放药物，与相应的普通制剂比较，给药频率比普通制剂减少一半或给药频率比普通制剂有所减少，血药浓度比缓释制剂更加平稳，且能显著增加患者顺应性。
迟释制剂系指在给药后不立即释放药物的制剂，如避免药物在胃内灭活或对胃的刺激，而延迟到肠内释放或在结肠定位释放的制剂，也包括在某种条件下突然释放的脉冲制剂。由于迟释制剂在释药原理、制备工艺、辅料选择、体外释放度和体内药动学研究方法等方面与缓（控）释制剂有许多相同性，本章未将迟释制剂单独列出。
广义地讲，控释制剂包括控制药物的释放速度、方向和时间，肠溶制剂、靶向制剂、透皮吸收制剂等都属于缓（控）释制剂的范围（本指南另有专门章节讨论）。缓（控）释制剂可用于多种剂型和给药途径，如口服制剂、注射剂、皮下植入剂、以及眼内、直肠内、子宫内缓（控）释制剂，本章主要介绍口服缓释和控释制剂。
图普通制剂、缓释制剂与控释制剂的血药浓度-时间曲线
近年来，缓（控）释制剂发展很快，随着缓（控）释技术和产业化水平不断提高，出现了很多新剂型和新品种。口服缓（控）释制剂与普通口服制剂相比其主要特点是：
（1）对于半衰期短的或需要频繁给药的药物，可以减少给药次数，方便使用，从而大大提高患者的顺应性，特别适用于需要长期服药的慢性病患者。
（2）血药浓度平稳，避免或减小峰谷现象，有利于降低药物的不良反应。
（3）减少用药的总剂量，因此可用最小剂量达到最大药效。
在选择药物研制缓（控）释制剂时，还需考虑其不利的方面。临床应用缓（控）释制剂时，如果遇到某些特殊情况需要调整剂量或停止治疗时，往往无法立即调整。有些国家通过增加缓（控）释制剂的品种规格，改善这种缺点，如硝苯地平缓释片有20mg、30mg、40mg、60mg等规格。另外，缓（控）释制剂的设计基于健康人群的平均药物动力学数据，而在疾病状态，药物体内动力学参数发生变化时，不能灵活调节给药方案。除此以外，制备缓（控）释制剂的设备和工艺费用较常规制剂复杂，产品成本较高。
二、缓（控）释制剂的处方设计
（一）影响口服缓（控）释制剂设计的因素
1.药物的理化因素
（1）剂量大小一般0.5～1.0g的单剂量是口服常规制剂的最大剂量，这也同样适用于缓（控）释制剂。此外，对于治疗指数窄的药物还必须考虑服用剂量太大可能会产生安全问题。
（2）pKa、解离度和水溶性大多数在体内通过被动转运方式吸收的药物都是弱碱或弱酸，一般说来，非解离型的，脂溶性大的药物易通过脂质生物膜，胃肠道pH值和药物的pKa直接影响药物在胃肠道中的解离程度。由于口服缓（控）释制剂一般需在胃肠道pH改变的环境中释放药物，因此了解pK和吸收环境之间的关系十分重要，必须研究pH对药物释放过程的影响。
对于溶解度很小的药物（<0.01mg/ml），其在胃肠道中的吸收速度受溶出速度限制，本身已具有内在的缓释作用。文献报道设计缓（控）释制剂对药物溶解度的要求下限为0.1mg/ml。
（3）分配系数分配系数高的药物脂溶性大，这类药物能集中于细胞的脂质膜中，通常能在体内滞留较长时间。分配系数小的药物透过膜较困难，通常生物利用度较差。保持适当的油水分配系数可以得到理
想的生物膜透过量。
（4）稳定性口服药物在胃肠道中要同时经受酸碱的水解和酶降解作用。对于固态药物，其降解速度减慢。因此，对于存在稳定性问题的药物，制剂采用固体状态较好，或者选择其他给药途径。
2.生物因素
（1）生物半衰期：对于半衰期很短的药物，要维持足够的缓释作用，每剂量单位的药量必须很大，结果使药物剂型本身增大。一般，半衰期短于1小时的药物不宜制成缓（控）释制剂。半衰期长的药物
（t1/2>24h），本身药效已较持久，一般也不采用缓（控），释制剂。
（2）吸收：本身吸收速度常数很低的药物，不太适宜制备成缓（控）释制剂。
如果药物系通过主动转运吸收，或吸收局限于小肠的某一特定部位，则制成缓（控）释制剂不利于药物的吸收。如核黄素主要通过主动转运吸收，而且主要在小肠上端吸收，虽然核黄素在多种维生素缓释制剂中存在，但已有人证明其缓释制剂与普通制剂相比并不具备任何优越性。
（3）代谢：在吸收前有代谢作用的药物，制成缓（控）释制剂生物利用度一般都会降低。如果药物能
左旋多巴与多巴-脱羧酶抑制剂一起制成缓释制剂，可使药物吸收量增加，同时延长其治疗作用。
（二）缓（控）释制剂的设计
1.药物的选择缓（控）释制剂一般适用于半衰期较短的药物，如t1/2=2～8h，5-硝酸异山梨醇
（t1/2=5h）、茶碱（t1/2=3～8h）、伪麻黄碱（t1/2=6.9h）、吗啡（t1/2=2.28h）等药物适宜制成缓（控）释制剂。半衰期小于1h或大于12h的药物，一般不宜或不需制成缓（控）释制剂。
其他如剂量很大、药效很剧烈以及溶解吸收很差的药物、剂量需要精密调节的药物，一般不宜制成缓（控）释制剂。适用于制备缓（控）释制剂的药物有：抗心率失常药、抗心绞痛药、降压药、抗组胺药、支气管扩张药、抗哮喘药、解热镇痛药、抗精神失常药、抗溃疡药、铁盐、氯化钾等。
2.设计要求
（1）生物利用度：缓（控）释制剂应与相应的普通制剂生物等效，即相对生物利用度为普通制剂的80%～120%。若药物主要在胃和小肠吸收，宜设计成12h口服一次，若药物在大肠也有一定吸收，则可考虑24h
口服一次。为了保证缓（控）释制剂的生物利用度，除了根据药物在胃肠道中的吸收速率，控制适宜的释药速度外，还应选用合适的材料以达到较好的生物利用度。
（2）峰浓度与谷浓度之比：缓（控）释制剂稳态时的峰浓度与谷浓度之比（也可用波动百分数表示）应小于或等于普通制剂。一般半衰期短、治疗指数窄的药物，可设计为每12h给药一次，而半衰期长或治疗指数宽的药物，可24h给药一次。若设计成零级释放剂型如渗透泵，其峰谷浓度比可显著小于普通制剂。
3.缓（控）释制剂的剂量计算缓（控）释制剂的剂量计算，一般可根据经验，参考该药物普通制剂的剂量换算。例如某药普通制剂每日服用3次，每次100mg，改为缓（控）释制剂，则可每日1次，每次300mg。也可采用药物动力学方法计算，但涉及因素很多，如人种等因素，计算结果仅供参考。
4.缓（控）释制剂的辅料辅料是调节药物释放速度的重要物质。
缓释制剂中能够起缓释作用的辅料多为高分子化合物，包括阻滞剂、骨架材料和增黏剂。
阻滞剂指一大类疏水性强的脂肪、蜡类材料。常用动物脂肪、蜂蜡、巴西棕榈蜡、氢化植物油、硬脂醇、单硬脂酸甘油酯等，主要用作溶蚀性骨架材料，也可用作缓释包衣材料。可用以延缓水溶性药物的溶解-释放过程。
肠溶性包衣材料亦为一类包衣阻滞剂，主要利用其溶解特性产生缓释作用。常用醋酸纤维素酞酸酯（CAP）和丙烯酸树脂Eudragit L、S型（相当于国产肠溶Ⅱ号、Ⅲ号丙烯酸树脂），此外，较新的肠溶包衣材料羟丙甲纤维素酞酸酯（HPMCP）和醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯（HPMCAS），性能优于CAP。
骨架材料包括不溶性骨架材料、溶蚀性骨架材料和亲水胶体骨架材料三大类。脂肪、蜡类可作用溶蚀性骨架材料。常用的不溶性骨架材料有乙基纤维素、聚甲基丙烯酸酯、无毒聚氯乙烯、聚乙烯、乙烯-醋酸
乙烯共聚物、硅橡胶等。亲水胶体骨架材料有甲基纤维素（MC）、羧甲基纤维素钠（CMC-Na）、羟丙甲纤维素（HPMC）、聚维酮（PVP）、卡波普（Carbopol）、海藻酸钠盐或钙盐、脱乙酰壳多糖等。
增黏剂是一类水溶性高分子材料，溶于水后，其溶液黏度随浓度而增大，可以减慢药物的扩散速度，延缓吸收，主要用于延长液体药剂如滴眼剂等的药效。常用的有明胶、PVP、CMC-Na、PVA、右旋糖酐等。
控释材料亦多为高分子材料，就材料而言，与缓释材料有许多相同之处。但它们与药物结合或混合的方式或制备工艺不同，可表现出不同的控制释药速度的特性。不同给药途径所要求的控释制剂的形式不同，所需控释材料的种类、特性也有所不同。
第二节缓（控）释制剂的释药原理和方法
一、溶出原理
根据Noyes-Whitney方程式，药物的溶出速度受药物的溶解度，药物粒子的表面积等因素影响。利用溶出原理达到缓释作用的方法很多，包括制成溶解度小的盐或酯、控制粒子大小、以及将药物包藏于具有缓释作用的骨架材料中等。具体的方法有下列几种：
（一）制成溶解度小的盐或酯
青霉素制成普鲁卡因盐或二苄基乙二胺盐后，溶解度减小，疗效比青霉素钾（钠）盐显著延长；醇类药物经酯化后水溶性减小，药效延长，如睾丸素丙酸酯一般制成油溶液供肌内注射，药物由油相扩散至水相，然后水解为母体药物而产生治疗作用，药效约延长2～3倍。
（二）与高分子化合物生成难溶性盐
高分子化合物鞣酸，能够与生物碱类药物形成难溶性盐，其药效比母体药物延长。例如N-甲基阿托品鞣酸盐、丙咪嗪鞣酸盐等；聚丙烯酸、磺酸或磷酸化多糖类化合物、多糖醛酸等高分子化合物，可与链霉素、新霉素等结合成盐，对淋巴系统具有亲和力，由于淋巴系统循环缓慢，故这些盐类在体内药效持续较长；碱性蛋白如鱼精蛋白可与胰岛素结合成溶解度小的鱼精蛋白胰岛素，维持药效时间延长，再加入锌盐生成鱼精蛋白锌胰岛素，药效可持续18～24h以上。
（三）控制粒子大小
药物的溶出速度与其表面积有关，难溶性药物的颗粒直径增加，吸收速度减慢。例如超慢性胰岛素中所含胰岛素锌晶粒大部分超过10μm，其作用时间可达30h。半慢性胰岛素锌晶粒不超过2μm，作用时间则为12～14h。
（四）将药物包藏于溶蚀性骨架中
以脂肪、蜡类等疏水性阻滞剂材料为主要基质制成的缓释片，称为溶蚀性骨架片。药物一般溶于或混悬于骨架材料中，其释放速度受基质溶蚀速度控制，与脂肪酸酯被水解的难易程度有关。例如三棕榈酸甘油酯最不易水解，因此棕榈酸甘油酯对磺胺释放速度的影响，依单、双、三酯的顺序而递降。
（五）将药物包藏于亲水性高分子材料中
以亲水性高分子材料为骨架制成的片剂，在体液中逐渐吸水膨胀，形成高黏度的凝胶屏障层，药物必须首先通过该屏障层，才能进一步逐渐扩散到表面而溶于体液中，由于高黏度凝胶的存在，药物释放速度降低。常用的亲水性高分子材料有甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙甲纤维素、聚维酮、卡波普、海藻酸钠等。
二、扩散原理
药物释放以扩散作用为主的有以下几种情况：
（一）水不溶性材料包衣的制剂
如乙基纤维素包衣的微囊或小丸，释放时药物先进入聚合物衣膜内，然后扩散进入周围介质。其释药速率符合Fick’s第一扩散定律：
式中，dM/dt为释药速度，A为释药面积，D为扩散系数，K为药物在膜与囊心之间的分配系数，L为包衣层厚度，△C为膜内外药物的浓度差。
若A、L、D、K与C保持恒定，则释放速度就是常数，即为零级释放过程。若其中一个或多个参数发生变化，则为非零级过程。
（二）包衣膜中含有部分水溶性聚合物
如乙基纤维素与甲基纤维素混合组成的膜材，就具有这种性质，其中MC属于水溶性聚合物，在体液中水溶性聚合物溶解形成膜孔。药物的溶出速度除受上述水不溶性膜包衣制剂各项参数影响外，还受膜孔直径、孔道的弯曲因素和孔隙率大小影响，一般说来，这类制剂释放接近零级过程。
（三）水不溶性骨架片
这类制剂中药物是通过骨架中许多弯弯曲曲的孔道进行扩散释放的，该过程符合Higuchi方程：Q=[DS（P/λ）（2A-SP）t]1/2
式中，Q为单位面积在t时间的释放量，D为扩散系数，P为骨架中的孔隙率，S为药物在释放介质中的溶解度；λ为骨架中的弯曲因素，A为单位体积骨架中的药物含量。
以上公式基于以下的假设：①药物释放时保持伪稳态；②A>>S，即保持过量的溶质；③理想的漏槽状态；④药物颗粒比骨架小得多；⑤D保持恒定，药物与骨架没有相互作用。
假设方程式右边各项除t外都保持恒定，则上式可简化为：
Q=kHt1/2
式中，kH为常数，即药物的释放量与时间的平方根（t1/2）成正比。
利用扩散原理达到缓（控）释作用的方法包括增加黏度以减小扩散系数、包衣、制成微囊、不溶性骨架片、植入剂、药树脂、乳剂等。
1.包衣将药物小丸或片剂用阻滞剂材料包衣。可以一部分小丸包衣，另一部分不包衣或分别包不同厚度的衣层。包衣材料有肠溶材料和阻滞剂。
2.制成微囊使用微囊化技术制备缓（控）释制剂是较新的方法。囊膜为半透膜，在胃肠道中，水分可渗透进入囊内溶解药物，然后通过扩散作用使药物释放于囊外胃肠液中。囊膜的厚度、微孔的孔径和弯曲度等决定药物的释放速度。
3.制成不溶性骨架片骨架材料为不溶性塑料如无毒聚氯乙烯、聚乙烯、聚乙烯乙酸酯、聚甲基丙烯酸酯、硅橡胶等，水溶性药物较适于制备这种类型片剂，难溶性药物因释放太慢，一般不用该法。药物释放完后，骨架随粪便排出体外。
4.增加黏度以减小扩散速度增加溶液黏度以延长药物作用的方法主要用于注射剂、滴眼剂或其他液体制剂。如明胶用于肝素、维生素B12、ACTH，PVP用于胰岛素、肾上腺素、皮质激素等。1%浓度的CMC-Na 用于盐酸普鲁卡因注射液（3%）可使作用时间延长至约24h。
5.制成植入剂植入剂为固体灭菌制剂，系将不溶性药物熔融后倒入模型中成形，或将药物密封于硅橡胶等高分子材料制成的小管中，通过外科手术埋植于皮下，药效可长达数月甚至数年。如孕激素的避孕植入剂。
6.制成乳剂可将水溶性药物制成水/油型乳剂。在体内，水相中的药物先向油相扩散，再由油相分配到体液，因此可发挥长效作用。
三、溶蚀与扩散、溶出相结合
严格地讲，释药系统不可能只取决于溶出或扩散，但在实际上，一种缓（控）释制剂在释药过程中，某种主要的释药机制往往大大超过其他过程，以致可以归属于溶出控制型和扩散控制型。
制备生物溶蚀型缓释制剂的另一种方法是通过化学键将药物与聚合物直接结合。在体内，药物通过水解或酶解从聚合物中释放出来。该系统载药量高，释药速度较易控制。
结合溶蚀和扩散的第三种方法是采用膨胀型控释骨架。药物溶解在膨胀型的聚合物骨架中，首先水进入系统中，使骨架膨胀，药物溶解，药物从膨胀的骨架中扩散出来，骨架同时溶蚀，其释药速率很大程度上取决于聚合物的膨胀速率、药物溶解度和骨架中可溶部分的大小。
四、渗透泵原理
利用渗透泵原理制成的控释制剂，能均匀恒速地释放药物，其释药速率不受胃肠道可变因素如蠕动、pH、胃排空时间等的影响，比骨架型缓释制剂更优越。
现以口服单室渗透泵片为例说明其原理和构造：片芯由水溶性药物、具高渗透压的渗透促进剂或其他辅料制成，外面用水不溶性的聚合物如醋酸纤维素、乙基纤维素或乙烯-醋酸乙烯共聚物等包衣，形成半渗透膜，即水可渗透进入膜内，而药物不能透过此膜。然后用激光或其他适宜方法在包衣膜一端壳顶开一个或一个以上细孔。
当与水接触后，水即通过半透膜进入片芯，使药物溶解成饱和溶液，加之片芯内具高渗透压的辅料的溶解，渗透压可达4053～5066kPa（体液渗透压为760kPa）。由于膜内外渗透压的差别，药物由细孔持续流出，其流出量与渗透进入膜内的水量相等，直到片芯内的药物全部溶解为止。
片芯中药物未完全溶解时，释药速率按恒速进行。当片芯中药物浓度逐渐低于饱和溶液，释药速率也逐渐下降。控制水的渗入速率即可控制药物的释放速率，而水的渗入速率又取决于膜的渗透性能和片芯的渗透压。下式表示水分子通过半透膜向片内渗透的速率。
式中，dV/dt为水渗透进入膜内的流速，K、A和L分别为膜的渗透压、面积和厚度，△π为渗透压差，若上式右边保持不变，则
（12-5）
故药物以零级速率释放。
由于胃肠液中的离子不会进入半透膜，故渗透泵片的释药速率与pH无关，在胃中与肠中释药速率相等。
半透膜的厚度、渗透性、片芯的处方以及释药小孔的直径，是制备渗透泵型片剂的成败关键。由于难溶性药物不适用于用上述单室渗透泵片来达到控释作用，片芯中可加入具有渗透驱动作用的水溶性聚合物（如聚氧乙烯），称为促渗透聚合物，利用聚合物溶解时吸水后体积膨胀，产生推动力，可使药物最大限度地释放出来。
此类系统的优点在于其可传递体积较大，药物释放在理论上与药物性质无关，缺点是价格较贵。
五、离子交换作用
由水不溶性交联聚合物组成的树脂，其聚合物重复单元上含有成盐基团，药物可结合于树脂上形成药树脂。在胃肠道中，带有电荷的离子与药树脂接触时，可通过离子交换作用将药物游离释放出来。
如阿霉素羧甲基葡聚糖微球，在水中不释放，在体内到达靶组织后，可与体液中的阳离子进行交换，阿霉素逐渐释放，发挥栓塞与化疗双重作用。
第三节缓（控）释制剂的处方和制备工艺
一、骨架型缓（控）释制剂
（一）骨架片的分类、特点与骨架材料
骨架片是药物与一种或多种骨架材料以及其他辅料，通过制片工艺而成型的片状固体制剂。在此类释药系统中，根据骨架材料的性质可分为不溶性骨架片、生物溶蚀性骨架片和亲水凝胶骨架片。
1.不溶性骨架片
骨架材料有不溶于水或水溶性极小的高分子聚合物或无毒塑料等。如聚乙烯、聚氯乙烯、甲基丙烯酸-丙烯酸甲酯共聚物、乙基纤维素等。此类片剂在胃肠道中不崩解，胃肠液渗入骨架孔隙后，药物溶解并通过骨架中的极细通道缓慢向外扩散。药物释放后完整骨架随粪便排出。
制备方法可以将缓释材料粉末与药物混匀后直接压片。如用乙基纤维素则可用乙醇溶解，然后按湿法制粒。此类片剂有时释放不完全，药物宜水溶性，大剂量药物也不宜制成此类骨架片。故这类骨架片现应用不多。
2.生物溶蚀性骨架片
这类片剂由不溶解但在体内可溶蚀水解的蜡质、脂肪酸及其酯类物质制成，如巴西棕榈蜡、硬脂酸、硬脂醇、单硬脂酸甘油酯等。这类骨架片通过孔道扩散与溶蚀控制药物释放，可加入亲水性表面活性剂或水溶性材料调节释药速度。通常将巴西棕榈蜡与硬脂酸或硬脂醇合用。熔点过低或过软的材料不易制成物理性能优良的片剂。
此类骨架片的制备方法有三种：①溶剂蒸发技术，将药物与辅料的溶液或分散体系加入熔融的蜡质相中，然后将溶剂蒸发除去，干燥，混合制成团块，再制成颗粒；②熔融技术，将药物与辅料直接加入熔融的蜡质中，温度控制在略高于蜡质熔点（约90℃），将熔融的物料铺开冷凝、固化、粉碎，或者倒入一旋转的盘中使成薄片，再粉碎过筛形成颗粒；在未加附加剂的情况下，药物释放延长成为非线性，若加入PVP 或聚乙烯月桂醇醚，则呈表观零级释放；③药物与十六醇在60℃混合，所得团块用玉米朊醇溶液制粒，此法制得的片剂释放性能稳定。
3.亲水凝胶骨架片此类骨架片主要骨架材料为羟丙甲纤维素（HPMC），其规格应在4000cPa·S以上。常用的HPMC为K4M（4000cPa·S）和K15M（15000cPa·S）。其他亲水凝胶骨架材料有甲基纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、海藻酸钠、壳多糖和聚羧乙烯等。此类材料遇水或消化液骨架膨胀，形成凝胶屏障而具控制药物释放的作用。
对于水溶性不同的药物，释放机制也不同，水溶性药物主要以药物通过凝胶层的扩散为主；难溶性药物则以凝胶层的逐步溶蚀为主。不管哪种释放机制，凝胶最后完全溶解，药物全部释放，故生物利用度较高。
（二）缓（控）释颗粒（微囊）压制片
缓释颗粒压制片在胃中崩解后类似于胶囊剂，并具有缓释胶囊的优点，同时也保留片剂的长处。
方法一是将几种不同释放速度的颗粒混合压片。
方法二是微囊压制片，如将阿司匹林结晶以阻滞剂为囊材制成微囊，再压片。此法特别适合于处方中药物含量高的情况。
方法三是将药物制成小丸，然后压成片，最后包薄膜衣。
（三）胃内滞留片
胃内滞留片系指一类能滞留于胃液中，延长药物在消化道释放时间，改善药物吸收，提高药物生物利用度的片剂。它一般可在胃内滞留达5～6小时，并具有骨架释药的特性。此类片剂由药物、一种或多种亲水胶体及其他辅助材料制成，又称胃漂浮片，实际是是一种不崩解的亲水性骨架片。
亲水性胶体材料多用HPMC，加入疏水性而且相对密度较小的酯类、脂肪醇类、脂肪酸类或蜡类，可提高滞留能力；加入乳糖、甘露糖等可以加快释药速率；加入聚丙烯酸Ⅱ、Ⅲ号树脂，可减缓释药；加入十二烷基硫酸钠等表面活性剂可增加制剂的亲水性。
例硫酸庆大霉素缓释片（胃内滞留型）
处方硫酸庆大霉素 8000万U
羟丙基甲基纤维素（HPMC）80g
丙烯酸树脂Ⅱ号80g
十八醇240g
硬脂酸镁8g
制成2000片
（四）生物黏附片
生物黏附片由具有生物黏附性的聚合物与药物混合组成片，然后由此聚合物围成外周，再加覆盖层而成。此类片剂可应用于口腔、鼻腔、眼眶、阴道及胃肠道的特定区段，通过该处上皮黏膜细胞输送药物。剂型的特点是加强药物与黏膜接触的紧密性及持续性，因而有利于药物的吸收。而且容易控制药物吸收的速率及吸收量。生物黏附片既可安全有效地用于局部治疗，也可用于全身。口腔、鼻腔等部位给药可使药物直接进入大循环而避免首过效应。
例丁卡因口腔黏附片
采用卡波普934（CP 934）与低取代羟丙基纤维素（L-HPC）或羟丙甲基纤维素（HPMC E-15）以1：2的比例磨碎混合为生物黏附材料制备的丁卡因口腔黏附片（含药5毫克/片）在1～2min内起效，口腔内的黏附时间大于3h，夜间使用可达10h以上。主要用于黏膜麻醉，作用迅速，自口腔黏附开始，1～2min起效，且药效可维持数小时。
（五）骨架型小丸
采用骨架型材料与药物混合，或再加入一些其他成型辅料如乳糖等；或加入调节释药速率的辅料如PEG 类、表面活性剂等，经适当方法制成小丸，即为骨架型小丸。骨架型小丸材料与骨架片所用材料相同，同样有三种不同类型的骨架型小丸。亲水胶体材料制成的小丸，常可通过包衣获得更好的缓（控）释效果。
骨架型小丸与包衣小丸相比制备简单，可采用挤压-滚圆法和热熔挤压法制备。
二、膜控型缓（控）释制剂
利用缓（控）释包衣技术制备的口服缓（控）释制剂种类很多。包衣膜依据选择的包衣材料不同有亲水薄膜衣、不溶性薄膜衣、微孔膜衣和肠溶衣等。对于这类释药系统，不同性质包衣材料的选择、包衣膜中各种添加组分的选择以及膜控制型制剂的制备方法等都会对释药系统的释药行为产生极大的影响。以下介绍的微孔膜包衣片、膜控释小片、肠溶膜控释片和膜控释小丸等。它们的共同特点是药物释放速率主要由包衣膜控制，称为膜控型缓（控）释制剂。
（一）微孔膜包衣片的衣膜材料和致孔剂
微孔膜控释剂型通常是用胃肠道中不溶解的聚合物如醋酸纤维素、乙基纤维素、乙烯-醋酸乙烯共聚物、聚丙烯酸树脂等作为衣膜材料，在其包衣液中加入少量水溶性物质（如PEG、PVP、PVA、十二烷基硫酸钠、糖和盐等）作为致孔剂，亦有加入一些水不溶性粉末如滑石粉、二氧化硅等，甚至将药物加在包衣膜内既作致孔剂又是速释部分，用这样的包衣液在普通方法制成的片剂上包衣即成微孔膜包衣片。水溶性药物的片芯应具有一定的硬度和较快的溶出速率，以使药物的释放速率完全由微孔包衣膜来控制。
（二）膜控释小片、肠溶膜控释片和膜控释小丸的特点
膜控释小片系将药物与辅料按常规方法制粒，压制成小片，其直径约为3mm，用缓释膜包衣后装入硬胶囊使用。每粒胶囊可装几片至20片不等，在同一胶囊内的小片可包上具不同缓释作用的包衣或不同厚度的包衣。此类制剂无论在体外还是体内均可获得恒定的释药速率，生产工艺也比控释小丸简便，质量也易于控制。
肠溶控释片可将药物压制成片芯，外包肠溶衣，再包上含药的糖衣层而得。含药糖衣层在胃液中释药，起速效作用。当片剂进入肠道后，肠溶衣膜溶解，片芯中的药物释出，因而延长了释药时间。
膜控释小丸由丸芯与芯外包裹的控释薄膜衣两部分组成。丸芯含药物、稀释剂、黏合剂等辅料，所用辅料与片剂大致相同。包衣膜亦有亲水薄膜衣、不溶性薄膜衣、微孔膜衣和肠溶衣。
三、渗透泵型控释制剂
渗透泵片由药物、半透膜材料、渗透压活性物质和推动剂等组成。
常用的半透膜材料有醋酸纤维素、乙基纤维素等。
渗透压活性物质起调节室内渗透压的作用，当药物本身的渗透压较小时，加入这些渗透压活性物质用来产生较高的渗透压，作为释放的动力，其用量多少往往关系到零级释放时间的长短。常用氯化钠、乳糖、果糖、葡萄糖、甘露醇的不同混合物。
推动剂亦称促渗透聚合物或助渗剂。主要用于多层或多室渗透泵控释制剂。这类物质，具有遇水膨胀或溶胀的特性，膨胀后体积可增加2～50倍，对药物的释放产生较大的推动力，将药物层的药物推出释药小孔。常用相对分子质量为3000万到500万的聚羟甲基丙烯酸烷基酯、相对分子质量为1万到36万的PVP、相对分子质量为20万到500万的聚氧乙烯等。药室中除上述组成外，还可加入助悬剂、黏合剂、润滑剂、润湿剂等。
渗透泵片有单室和双室渗透泵片。单室渗透泵适合于大多数水溶性药物，可将药物与适宜的渗透压活性物质制成片芯后，用醋酸纤维素等不溶性聚合物材料包衣，形成半透性的刚性外膜，然后用激光或机械方式在膜上制成孔径适宜的释药小孔，即得单室渗透泵片。双室渗透泵片适于制备水溶性过大或难溶于水的药物的渗透泵片，片芯制备比较复杂。以双层渗透泵片为例，其片芯为双层结构，一层由药物与适当的辅料构成，简称为含药层，另一层主要由促渗透聚合物构成，简称为推动层或助动层，它是药物释放的主要动力。
第四节缓（控）释制剂的体内外评价方法
一、体外释放度试验
体外释放度试验是在模拟体内消化道条件下（如温度、介质的pH值、搅拌速度等），对制剂进行药物释放度试验，最后制订出合理的体外药物释放度，以监测产品的生产过程并对产品进行质量控制。
1.仪器装置缓（控）释制剂的体外释放度试验可采用溶出度测定仪进行。贴剂可采用释放度测定方法（《中国药典》2010年版二部附录Ⅹ D第三法）检查，应符合规定。
2.温度缓（控）释制剂模拟体温应控制在37℃±0.5℃，但贴剂应在32℃±0.5℃模拟表皮温度。
3.释放介质以脱气的新鲜纯化水为常用释放介质，或根据药物的溶解特征、处方要求、吸收部位，使用0.001～0.1moL/L的稀盐酸，或pH3～8的磷酸盐缓冲液，对难溶性药物不宜采用有机溶剂，可加入少量表面活性剂（如十二烷基硫酸钠等）。
释放介质的体积应符合漏槽条件。
4.取样时间点的设计除迟释制剂外，体外释放速率试验应能反映出受试制剂释药速率的变化特征，且能满足统计学处理的需要，释药全过程的时间不应低于给药的间隔时间，且累积释放百分率要求达到90%
以上。除另有规定外，通常将释药全过程的数据作累积释放百分率-时间的释药曲线图，制订出合理的释放度检查方法和限度。
缓释制剂从释药曲线图中至少选出3个取样时间点，第一点为开始O.5～2小时的取样时间点，用于考察药物是否有突释，第二点为中间的取样时间点，用于确定释药特性，最后的取样时间点，用于考察释药是否基本完全。此3点可用于表征体外缓释制剂药物释放度。
控释制剂除以上3点外，还应增加2个取样的时间点。此5点可用于表征体外控释制剂药物释放度。释放百分率的范围应小于缓释制剂。如果需要，可以再增加取样时间点。
多于一个活性成分的产品，要求对每一个活性成分均按以上要求进行释放度测定。
5.工艺的重现性与均一性试验应考察3批以上、每批6片（粒）产品批与批之间体外药物释放度的重现性，并考察同批产品6片（粒）体外药物释放度的均一性。
6.药物释放曲线的拟合对于各种药物释放曲线，可以用有关方程进行拟合，求出符合该曲线的方程。有时可对某一段时间内的曲线进行拟合，或分段拟合，求出相应的方程。对于缓释制剂，常用一级释药方程和Higuchi方程进行拟合：
对于控释制剂，常用的模型有零级释药方程：Mt/M∞=Kt
式中Mt为t时间释药量，M∞为t∞时的释药量，Mt/M∞为t时间的累积释放百分率。拟合时以相关系数（r）最大而均方差（MSE）最小的拟合结果最好。
二、体内生物利用度和生物等效性研究
缓释与控释制剂的生物利用度和生物等效性研究方法见本书“药物动力学”有关内容。
三、体内外相关性
体内外相关性，指的是由制剂产生的生物学性质或由生物学性质衍生的参数（如tmax、Cmax或AUC），与同一制剂的物理化学性质（如体外释放行为）之间，建立了合理的定量关系。
缓（控）释制剂要求进行体内外相关性试验，它应反映整个体外释放曲线与血药浓度-时间曲线之间的关系。只有当体内外具有相关性，才能通过体外释放曲线预测体内情况，即用体外溶出或释放试验结果作为制剂产品体内生物利用度特性的指示。同时，也可用于筛选处方，保证制剂产品体内外性能的一致性。
体内外相关性可归纳为三种情况：①体外释放曲线与体内吸收曲线上对应的各个时间点分别相关，这种相关简称点对点相关。②应用统计矩分析原理建立体外释放的平均时间与体内平均滞留时间之间的相关。
③单点相关关系，即一个释放时间点（如t50%、t90%等）与一个药物动力学参数（如AUC、Cmax或tmax）之间的单点相关，它只说明部分相关。
第十二章缓释、控释制剂
一、A
1、主要在胃、小肠吸收的药物，若在大肠也有一定吸收，则可考虑将制成的口服缓、控释制剂的服用间隔设计为
A、6h
B、12h
C、24h
D、36h
E、48h
2、口服缓控释制剂的特点不包括
A、可减少给药次数
B、可提高患者的服药顺应性
C、可避免或减少血药浓度的峰谷现象
D、有利于降低肝首过效应
E、有利于降低药物的不良反应
3、关于缓、控释制剂，叙述错误的为
A、缓、控释制剂的相对生物利用度应为普通制剂的80％～120％
第十六章缓控迟释制剂 教学目的：通过介绍缓控释制剂的定义、特点及应用，学习缓释、控释制剂的类型、释药原理，熟悉缓释、控释制剂的处方设计原理和制备工艺、常用辅料及体内外评价方法。 教学要求： 1、掌握缓释、控释制剂的定义、特点。 2、熟悉缓释、控释制剂的类型和原理。 3、熟悉缓释、控释制剂的处方设计原理和制备工艺、常用辅料。 4、掌握缓（控）释制剂的体内外评价方法。 5、了解口服定时和定位释药系统。 6、掌握靶向制剂的定义、分类、特点、结构及体内作用机制、靶向性评价。 7、了解主动靶向制剂和前体药物；物理化学靶向制剂。 §1概述 背景： 剂型的发展经历四个阶段：第一代为普通制剂；第二代为缓释制剂、肠溶制剂等；第三代为控释制剂，以及靶向制剂；第四代为基于体内反馈情报靶向于细胞水平的给药系统。其中第二代至四代药物制剂，统称为药物传递系统。药物传递系统分为速度控制型给药系统，方向控制型给药系统，应答式给药系统。 对于TI值为2-4的药物以及消除半衰期短的药物在以普通释药系统给药时常出现以下三种情况： ①小剂量频繁给药以维持血药浓度； ②剂量较大，峰浓度达到有效治疗浓度但给药间隔超过药物消除时间，血药浓度长时间低于有效治疗浓度。 ③剂量大，给药次数减少，有效治疗浓度的维持时间长，但峰浓度超出治疗窗，导致副反应。 (1)缓释制剂：指用药后能在较长时间内持续释放药物以达到长效作用的制剂。 控释制剂：指药物能在预定的时间内自动以预定速度释放，使血药浓度长时间恒定维持在有效浓度范围的制剂。广义的讲,控释制剂包括控制药物的速度、方向和时间，靶向之际、透皮吸收制剂均属此列。狭义的控释制剂则一般是指在预定时间内以零级或接近零级速度释
缓释、控释制剂和口服定时、定位给药系统 练习题： 1．缓释制剂 2．控释制剂 3．迟释制剂 4．脉冲制剂 5．结肠定位制剂6．肠溶制剂 7．释放度 8．生物粘附 二、选择题 （一）单项选择题 1．渗透泵片控释的基本原理是 A.片剂膜内渗透压大于膜外，将药物从小孔压出 B.药物由控释膜的微孔恒速释放 C.减少药物溶出速率 D.减慢药物扩散速率 E.片外渗透压大于片内，将片内药物压出 2．以下可用于制备亲水凝胶骨架片的材料是 A.海藻酸钠 B.聚氯乙烯 C.脂肪酸 D.硅橡胶 E.蜂蜡 3．以下对渗透泵片的叙述中，错误的是 A.释药不受胃肠道pH的影响 B.当片芯中药物浓度低于饱和溶液浓度时，药物以非零级速率释放 C.当片芯中的药物未被全部溶解时，药物以一级速率释放 D.药物在胃与肠中的释药速率相等 E.药物的释放与半渗透性衣膜的厚度有关 4．下列数学模型中，不是作为拟合缓（控）释制剂的药物释放曲线的是 A.零级速率方程 B.一级速率方程 C. Higuchi方程 D.米氏方程 E. Weibull分布函数5．下列关于骨架型缓控释片的叙述中，错误的是 A.亲水凝胶骨架片中药物的释放比较完全 B．不溶性骨架片中要求药物的溶解度较小 C.药物从骨架片中的释放速度比普通片剂慢 D.骨架型缓控释片一般有三种类型 E.骨架型缓控释片应进行释放度检查，不进行崩解时限检查 6．可作为渗透泵制剂中渗透促进剂的是 A.氢化植物油 B.脂肪 C.淀粉浆 D.蔗糖 E.邻苯二甲酸醋酸纤维素 7．下列不是缓、控释制剂释药原理的为 A.渗透压原理 B.离子交换作用 C.溶出原理 D.扩散原理 E.毛细管作用 8．可作为溶蚀性骨架片的骨架材料是 A.硬脂酸 B.聚丙烯 C.聚硅氧烷 D.聚乙烯 E.乙基纤维素 9．最适合制备缓(控)释制剂的药物半衰期为 A．15h B．24h C．48h D．＜1h E．2～8h 10．可作为不溶性骨架片的骨架材料是 A.聚乙烯醇 B.壳多糖 C.果胶 D.海藻酸钠 E.聚氯乙烯 （二）配伍选择题（备选答案在前，试题在后；每组均对应同一组备选答案，每题可能有一个或多个正确答案；每个备选答案可重复选用，也可不选用。） 【1-5】 A.聚乙二醇 B.乙基纤维素 C.羟丙甲纤维素 D.单硬脂酸甘油酯 E.硅橡胶 1．可作为不溶性骨架材料的是 2．可作为控释膜材料的是 204
药剂学笔记：缓释、控释制剂 缓释制剂：指有药后能在较长时间内持续释放药物以达到延长药效的目的的制剂。一级控释制剂：指药物能在设定的时间内自动以设定速度释放，使血药浓度长时间恒定地维持在有效浓度范围内的制剂。包括控制释药的速度、方向、时间，靶向，透皮制剂都是。零级 缓释、控释制剂释药原理和方法 一、溶出原理：减少药物溶解度，降低药物的溶出速率。 1、制成溶解度小的盐或酯 2、与高分子化合物生成难溶性盐 3、控制粒子大小 4、将药物包藏于溶蚀性骨架中 5、将药物包藏于亲水性高分子骨架中 二、扩散原理：药物释放以扩散作用为主有以下几种： 1、水不 2、溶性膜材包衣的制剂， 3、零级释放。 4、包衣膜中含有部分水溶性聚合物， 5、接近零级。 6、水不 7、溶性骨架片：符合higuchi方程缓控释方法： 1、增加粘度2、包衣 3、制成微囊4、制成不溶性骨架片剂 5、制成植入剂 6、制成药树脂7、制成乳剂 三、溶蚀与扩散、溶出结合 四、渗透压原理：渗透泵型片剂的释药速率与ph无关，在胃中与在肠中的释药速率相等。接近零级五、离子交换作用 缓释、控释制剂的设计 一、影响口服缓释、控释制剂设计的因素： （一）理化性质：1、剂量：一般05.-1.0g 2、pka、解离度和水溶性3、分配系数 4、
稳定性 （二）生物因素：1、生物半衰期：1-12h 2、吸收3、代谢 二、缓释、控释制剂的设计： （一）药物的选择： 2-8h为宜 （二）设计要求： 1、生物利用度：胃与小肠 12h，大肠24h 2、峰浓度与谷浓度 （三）、缓控释剂辅料：阻滞剂、骨架材料、增粘剂 缓释、控释制剂的处方和制备工艺 一、骨架型缓、控释制剂： （一）骨架片的处方与工艺：1、凝胶骨架片 2、蜡质类骨架片 3、不溶性骨架片 （二）缓、控释颗粒（微囊）压制片 （三）胃内滞留片 （四）生物粘附片 （五）骨架型小丸 二、膜控型缓释、控释制剂：1、微孔膜包衣片 2、膜控释小片 3、肠溶膜控释片 4、膜控释小丸 三、渗透泵片：由药物、半透膜材料、渗透压活性物质和推动剂组成。 四、植入剂第五节缓释、控释制剂体内、体外 评价 一、体外释放度试验：1、溶出度试验 2、释放度试验 二、体内生物利用度研究 三个取样点：第一个：0.5-2.h，30%以下，有无突释；第二个：4-6h，50% 第三个：7-10h 75%.
口服固体缓控释制剂的开发概述 缓控释制20世纪60年代开发至今，无论在理论研究还是生产实践等方面都取得了很大的发展。对药物释放机理、控释方法和技术、质量控制以及生物等效性等的研究日趋成熟。据预测2010年整个释药系统的市场份额为1290亿美元，其中口服的将占46%。其中2007年单个品种超过10亿美元有埃索美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑钠、雷贝拉唑钠肠溶制剂，文拉法辛控释胶囊、盐酸羟考酮控释片、混合苯丙胺盐控释片、盐酸哌甲酯控释片等品种。目前在国内市场上销售较好的品种有康泰克缓释胶囊、芬必得缓释胶囊、泰诺缓释片等。我国对缓控释的研究开始于80年代中后期，在开发中主要以仿制为主，研究内容以实验室规模为主，基础研究相对薄弱，在实验室成果向生产的转化方面也存在不少问题，因此，缓控制剂在国内尚有很大的发展空间。 一、基本概念及特点 中国药典2005年版对缓控释制剂的定义做了严格的区分，缓释制剂是指口服药物在规定释放介质中，按要求缓慢的非恒速释放，且每24小时用药次数与相应的普通制剂比较从3~4次减少至1~2次制剂；而控释制剂系指口服药物在规定的释放介质中，按要求缓慢的恒速或接近恒速释放，且且每24小时用药次数与相应的普通制剂比较从3~4次减少至1~2次制剂。而在美国药典中，对缓释和控释制剂未做区分，而是将缓释（sustained release）、控释（controlled release）、长效（prolonged release）等视同为延释（extended release），即比普通制剂的给药次数至少减少1/2或者显著提高病人顺应性或治疗效果的制剂。 因此，缓控释制剂的主要优点有：药物缓慢释放使血药浓度平稳，避免峰谷现象，有利于降低药物的毒副作用。如降糖药或降压药的缓控释制剂与普通制剂相比不易造成低血糖或者低血压。另外，缓控释制剂与普通制剂相比，减少了给药次数，对于需要长期服药病人来说，提高了顺应性。缓控释制剂属于5类新药，可享有3年的市场监测期，并享有定价优势。 二、模型药物的选择 并非所有的药物都适合开发成缓控释制剂，因此，在选择药物时一般需考虑以下几个方面 1、根据临床需要
第十九章缓释、控释制剂和迟释制剂 一、概念与名词解释 1．controlled-release preparations 2．生物利用度 3．生物等效性 4．sustained release formulations 5．靶向制剂 6．主动靶向制剂 7．EPR效应 二、判断题(正确的划√，错误的打×) 1．药物制剂的发展可将制剂分为5代。( ) 2．缓控释制剂以静脉注射剂作标准参比制剂，两者血中药物浓度不呈现明显差别时，即认为生物等效。( ) 3．抗菌素类药物宜于制成缓控释制剂。( ) 4．剂量大于l克的药物不宜制成缓控释制剂。( ) 5．半衰期小于1小时或大于12小时的药物，一般不宜制成缓、控释制剂。( ) 6．半衰期很长的药物不宜制成缓、控释制剂。( ) 7．缓、控释制剂在获得预期疗效的同时，可以减小药物的毒副作用。( ) 8．缓、控释制剂主要有骨架型和贮库型两种类型。( ) 9．减小药物的粒径，降低药物的溶出速度，可使药物缓慢释放，达到长效。( ) 10．缓释制剂可以通过适当的制备手段使得所有药物都可以缓释。( ) 11．邻苯二甲酸酞酸酯(CAP)、Eudragit E、L和S都为肠溶性材料。( ) 12．缓、控释制剂的生物利用度应为普通制剂的譬80％一120％。( ) 13．渗透泵片中药物的释放速率为零级，并与pH无关。( ) 14．某些药物需包肠溶衣，这是为了防止其在胃内分解或对胃有刺激。( ) 15．制成塑料骨架片形式长效制剂，药物必须是易溶于水。( ) 16．在胃肠分解的药物应包肠溶衣。( ) 17．缓控释制剂与普通制剂相比可减少用药的总剂量，因此可用最小剂量达到最 大药效。( ) 18．药物以分子或微晶、微粒的形式均匀分散在各种载体材料中，形成贮库型缓、 控释制剂。( ) 19．青霉素普鲁卡因盐的溶解度比青霉素钾盐的溶解度小，因此有可能延长药效。( ) 20．药物在胃、小肠和结肠都有吸收时，可以考虑设计24小时服用一次的缓释制剂。( ) 21．华法林不适于制成缓释制剂是由于其半衰期很长。( ) 22．核黄素(维生素B2)通过主动转运吸收，可制成缓释制剂，提高在小肠的吸收。( ) 23．作用剧烈的药物为了安全，减少普通制剂给药的峰谷现象，可制成缓、控释制剂。( ) 24．若药物在胃、小肠、大肠均有一定的吸收，可制成12小时服一次的缓释制剂。( ) 25．最适于制备缓、控释制剂的药物半衰期为小于12小时。( ) 26．控释小丸或膜控型片剂的包衣中加入PEG的目的是成膜剂。( ) 27．渗透泵片控释基本原理是片外渗透压大于片内，将片内药物压出。( ) 28．测定缓、控释制剂释放度时，至少应测定5个取样点。( ) 29．药物的靶向从到达的部位可以分为三级。( )
缓释控释药物市场和研究现状 1．概述： 目前新化学结构药物的研究和开发越来越需要更大的投资并且越来越艰难。有关资料表明，近年来国外开发一个新药的周期一般需要八九年时间，资金投入七八亿美元，开发风险越来越大。面对这种情况，业内人士认为对已经上市的药品进行剂型改革，将其开发成服用方便、附加值较高的控缓释制剂，不失为新药开发的一种补充和有效手段。 控缓释制剂的研究始于50年代末,1965年开始有文献发表,70年代被医药界认可，近20多年来受到制药领域的普遍重视，发展较快,上市的药物品种和制剂类型逐渐增多,发展成各具特点又相互结合的三种类型:定时、定速、定位释药。1999年度全球此类产品销售额接近100亿美元，2002年，全球口服控缓释制剂市场销售额为216亿美元，据预测，2005年全球释药技术市场销售额可望达到1000亿美元（中国医药报） 2．研究热潮： ?决策资源（Decision Resources）公司的新报告《新涌现的生物药物释放系统》研究报告，论述了目前采用的主要的新的药物释放系统，认为在以后的10年中，药物释放技术的最新的创新将成为全球医药公司新的增长点之一。 ?强生公司2002年巨资收购了国际最著名的释药技术公司ALZA，很多著名跨国公司也都有缓控释产品上市或临床研究。 ?缓控释给药系统是国内最著名的沈阳药科大学，南京药科大学以及多个医科大学的药学院的重点学科，多年都有多个缓控释药的研究项目 ?在2004年，郑筱萸特别提出希望利用释药技术，对中药原料精加工，提高其附加值，以提高中国在这一领域的地位。 ?中国药典从１９９０年版开始收载“控释片”,２个品种(即为盐酸地尔硫卓控释片、茶碱控释片。１９９５年版及其增补本收载了８个缓释制剂、７个肠溶制剂,共计１５个品种。由于国内外缓释／控释制剂开发研究的势头正旺,因此,该类制剂的质量控制自然成为不可忽视的环节。２０００年版美国药典(ＵＳＰ２４)共收载４５种缓释／控释制剂。２０００年版中国药典将在１９９５年版的基础上增订４个缓释制剂品种,共计１９个品种。该版药典还增订“缓释、控释制剂指导
常用的作亲水凝胶骨架片的材料为：（） A.硅橡胶 B.蜡类 C.羟丙甲纤维素 D.氯乙烯 药物从控释制剂释放的速度，在一定时间内随时间的变化，在动力学上往往体现为：（） A.零级动力学 B.一级动力学 C.Weibll分布 D.Higuchi方程 药物从缓释制剂释放的速度，在一定时间内随时间的变化，在动力学上往往体现为：（） A.零级动力学 B.一级动力学 C.Weibll分布 D.二级动力学 缓、控释制剂的相对生物利用度一般应在普通制剂的：（） A.80%~100% B.100%~120% C.80%~120% D.80%~125% 以下中枢镇痛药，其缓控制释制剂的类型属于生物溶蚀性骨架的是：（） A.硫酸吗啡缓释片 B.盐酸羟考酮控释片 C.双氯芬酸钠缓释片 D.盐酸曲马多缓释片 根据药物的生物半衰期设计缓控释制剂时，最适宜的药物生物半衰期是：（） A.t1/2＞12h B.t1/2为2～8h C.t1/2＜1h D.t1/2为1～12h 以下缓控释制剂可以掰开服用的是：（） A.硝苯地平控释片 B.琥珀酸美托洛尔缓释片 C.非洛地平缓释片 D.阿司匹林肠溶片 以下治疗心血管疾病常用的缓控释药物，能将片剂掰开服用的是：（） A.硝苯地平控释片 B.硝苯地平缓释片 C.琥珀酸美托洛尔缓释片 D.非洛地平缓释片 单渗透泵片控释的基本原理是：（） A.减小药物的溶出速率 B.片剂膜内渗透压大，将片剂压裂，使药物释放出来 C.片剂外面包上控释膜，使药物恒速释放 D.片剂膜内渗透压大于膜外，将药物从细孔中压出 以减小溶出速率为主要原理制备缓控释制剂的工艺是：（） A.制成药树脂 B.制成溶解度较小的盐类 C.制成不溶性骨架片 D.制成微囊 下列高分子材料中，不是肠溶包衣材料的是：（） A.虫胶 B.HPMCP C.CAP D.PVP 常用的溶蚀型骨架材料有：（） A.聚维酮 B.卡波姆 C.氢化植物油 D.聚乙烯 以减慢扩散速率为主要原理制备缓控释制剂的理论依据是：（） A.Noyes-Witney方程 B.Fick’s第一扩散定律 C.Stocke’s定律 D.Want-Hoff规则
缓、控释制剂的特点及临床应用注意事项 1、缓释、控释制剂的特点 1.1优点 （1）降低给药频次 普通制剂一般需要每天多次给药，因此常会造成漏服药现象，一些患者甚至会擅自改变给药方案，从而达不到预期的治疗目的。而缓释制剂的载药量高于传统剂型药物的单剂量，且能在较长时间内保持有效的血药浓度，因此为了达到方便用药，提高患者的顺应性，开发每日一次给药的缓释或控释是今后的重要趋势，特别适用于长期服药的慢性病患者，如心血管疾病、哮喘等。地尔硫卓.茶碱.硝苯地平.非洛地平.双氯芬酸钠等均有一天给药一次的产品。 (2)方便给药，提高患者的顺应性 缓控释制剂具有普通制剂不能提供的可以提高病人用药的顺应性的特点。如减少用药次数。随着缓释制剂给药频率的降低，患者漏服的现象很少发生，同时也方便了患者的白天和夜间用药。 （3）吸收完全提高药物疗效 普通制剂的血药浓度处于“波合”时很可能低于有效治疗浓度而不能发挥疗效。而峰浓度时又可能高于最低中毒浓度而产生毒性作用。缓控释制剂在一定程度上避免了“峰合现象”。且与普通制剂相比，药物在吸收部位滞留的时间较长，吸收较为完全。因此具有较高的生物利用度，从而起到增加药物疗效的作用。 (4)降低毒副作用
普通药物制剂血药浓度处于“波峰”时可能会高于“最小中毒浓度”因而容易产生不良反应甚至中毒，缓控释制剂可以克服这一点，降低了药物的毒副作用，提高了用药的安全性。另外，一些缓控释制剂具有局部定位作用，在提高了局部治疗效果的同时，还可以降低全身吸收带来的毒副作用。 （5）降低药物对胃肠道的刺激 普通制剂口服后迅速在胃肠中崩解、溶出，对胃肠产生较大的刺激作用。若制成缓控释制剂可降低药物溶出过快所造成的对胃肠的刺激。如普通的阿司匹林在体内水解生成水杨酸后对胃肠道粘膜有较大的刺激作用，而将其制成缓释片后，药物缓慢释放，在很大程度上可缓冲对胃肠道粘膜的刺激性。 （6）全程治疗费用降低 虽然应用缓控释制剂花费与普通制剂相比较高，但从全程治疗花费看，缓控释制剂具有很大的优越性，这也要基于疗效的提高，毒副作用减少及陪护人员护理时间、疗程缩短，等多方面原因。 1.2缺点 （1）临床应用中对剂量调节的灵活性降低，如果遇到某种特殊情况，往往药物作用不能立刻或较快停止。 （2）缓控释制剂往往是基于健康人群的平均动力学参数而设计。疾病状态时药物动力学参数会有所改变，不能具体情况灵活调整给药方案。 （3）缓控释制剂因设备和技术、工艺高精价格较昂贵。
缓控释制剂介绍 This model paper was revised by the Standardization Office on December 10, 2020
第十六章缓控迟释制剂 教学目的：通过介绍缓控释制剂的定义、特点及应用，学习缓释、控释制剂的类型、释药原理，熟悉缓释、控释制剂的处方设计原理和制备工艺、常用辅料及体内外评价方法。教学要求： 1、掌握缓释、控释制剂的定义、特点。 2、熟悉缓释、控释制剂的类型和原理。 3、熟悉缓释、控释制剂的处方设计原理和制备工艺、常用辅料。 4、掌握缓（控）释制剂的体内外评价方法。 5、了解口服定时和定位释药系统。 6、掌握靶向制剂的定义、分类、特点、结构及体内作用机制、靶向性评价。 7、了解主动靶向制剂和前体药物；物理化学靶向制剂。 §1概述 背景： 剂型的发展经历四个阶段：第一代为普通制剂；第二代为缓释制剂、肠溶制剂等；第三代为控释制剂，以及靶向制剂；第四代为基于体内反馈情报靶向于细胞水平的给药系统。其中第二代至四代药物制剂，统称为药物传递系统。药物传递系统分为速度控制型给药系统，方向控制型给药系统，应答式给药系统。
对于TI 值为2-4的药物以及消除半衰期短的药物在以普通释药系统给药时常出现以下三种情况： ① 小剂量频繁给药以维持血药浓度； ② 剂量较大，峰浓度达到有效治疗浓度但给药间隔超过药物消除时间，血药浓度长时 间低于有效治疗浓度。 ③ 剂量大，给药次数减少，有效治疗浓度的维持时间长，但峰浓度超出治疗窗，导致 副反应。 (1)缓释制剂：指用药后能在较长时间内持续释放药物以达到长效作用的制剂。 控释制剂：指药物能在预定的时间内自动以预定速度释放，使血药浓度长时间恒定维持在有效浓度范围的制剂。广义的讲,控释制剂包括控制药物的速度、方向和时间，靶向之际、透皮吸收制剂均属此列。狭义的控释制剂则一般是指在预定时间内以零级或接近零级速度释放药物的制剂。 (2) ① ② 血压浓度平稳，避免峰谷现象，降低药物的毒副作用，尤其适合治疗指数窄的药物。 2 ln TI ln ≤ τ，治疗指数(TI)指产生副反应的血药浓度与最低有效治疗浓度的比值，反映药物的相对安全性。 血药浓血药浓
缓释、控释制剂和口服定时、定位给药系统练习题：1．缓释制剂2 ．控释制剂3 ．迟释制剂4 ． 肠定位制剂 6．肠溶制剂7 ．释放度8 ．生物粘附 二、选择题 （一）单项选择题 1．渗透泵片控释的基本原理是 A. 片剂膜内渗透压大于膜外，将药物从小孔压出 B. 药物由控释膜的微孔恒速释放 C. 减少药物溶出速率 D. 减慢药物扩散速率 E. 片外渗透压大于片内，将片内药物压出2．以下可用于制备亲水凝胶骨架片的材料是 A. 海藻酸钠 B. 聚氯乙烯 C. 脂肪酸 D. 硅橡胶3．以下对渗透泵片的叙述中，错误的是 A. 释药不受胃肠道pH的影响脉冲制剂5 ．结E. 蜂蜡
B. 当片芯中药物浓度低于饱和溶液浓度时，药物以非零级速率释放 C. 当片芯中的药物未被全部溶解时，药物以一级速率释放 D. 药物在胃与肠中的释药速率相等 E. 药物的释放与半渗透性衣膜的厚度有关4．下列数学模型中，不是作为拟合缓（控）释制剂的药物释放曲线的是 A. 零级速率方程 B. 一级速率方程 C. Higuchi 方程 D. 米氏方程 E. Weibull 分布函数 5．下列关于骨架型缓控释片的叙述中，错误的是 A. 亲水凝胶骨架片中药物的释放比较完全B ．不溶性骨架片中要求药物的溶解度较小 C. 药物从骨架片中的释放速度比普通片剂慢 D. 骨架型缓控释片一般有三种类型 E.骨架型缓控释片应进行释放度检查，不进行崩解时限检查 6．可作为渗透泵制剂中渗透促进剂的是 A. 氢化植物油 B. 脂肪 C. 淀粉浆 D. 蔗糖 E. 邻苯二甲酸醋酸纤维素 7．下列不是缓、控释制剂释药原理的为 A. 渗透压原理 B. 离子交换作用 C. 溶出原理 D. 扩散原理 E. 毛细管作用 8．可作为溶蚀性骨架片的骨架材料是 A. 硬脂酸 B. 聚丙烯 C. 聚硅氧烷 D. 聚乙烯 E. 乙基纤维素
第十二章缓释与控释制剂 第一节概述 一、基本概念 片剂、注射剂等普通制剂，常常需一日给药数次，不仅使用不便，而且血药浓度波动很大，有“峰谷”现象（图）。血药浓度高时，可能产生副作用，甚至中毒；低时可在治疗有效浓度以下，以致不能呈现疗效。缓（控）释制剂可以比较持久地释放药物，减少给药次数，降低血药浓度峰谷现象，提供平稳持久的有效血药浓度，降低毒副作用，提高药物的安全性和有效性。这对于需长期用药的患者，如糖尿病和心血管疾病患者，临床意义尤为显著。 缓释制剂系指用药后能在较长时间内持续释放药物以达到延长药效目的的制剂。一般应在规定的释放介质中，按要求缓慢地非恒速释放药物，与相应的普通制剂比较，给药频率比普通制剂减少一半或给药频率比普通制剂有所减少，且能显著增加患者的顺应性。缓释制剂中药物的释放主要是一级速度过程。口服缓释制剂的持续时间根据其在胃肠道的滞留时间及药物的吸收特征，一般以小时计算，不超过24小时。对于注射型缓释制剂，药物释放可达数天至数月。 控释制剂系指药物能在设定的时间内自动地以设定速度释放的制剂。一般应在规定的释放介质中，按要求缓慢地恒速释放药物，与相应的普通制剂比较，给药频率比普通制剂减少一半或给药频率比普通制剂有所减少，血药浓度比缓释制剂更加平稳，且能显著增加患者顺应性。 迟释制剂系指在给药后不立即释放药物的制剂，如避免药物在胃内灭活或对胃的刺激，而延迟到肠内释放或在结肠定位释放的制剂，也包括在某种条件下突然释放的脉冲制剂。由于迟释制剂在释药原理、制备工艺、辅料选择、体外释放度和体内药动学研究方法等方面与缓（控）释制剂有许多相同性，本章未将迟释制剂单独列出。 广义地讲，控释制剂包括控制药物的释放速度、方向和时间，肠溶制剂、靶向制剂、透皮吸收制剂等都属于缓（控）释制剂的范围（本指南另有专门章节讨论）。缓（控）释制剂可用于多种剂型和给药途径，如口服制剂、注射剂、皮下植入剂、以及眼内、直肠内、子宫内缓（控）释制剂，本章主要介绍口服缓释和控释制剂。
缓控释药物制剂的研究和开发 中国药科大学平其能 一、缓控释制剂的现状与进展 口服药物缓释及控释药物制剂是国内外医药产品发展的重要方向。由于开发周期短、投入少、经济风险低、技术含量增加而附加价值显著提高等而被制药工业看重。国外上市的该类制剂品种达200余种，500多个规格。2002年，全球口服缓控释制剂的市场规模为216亿美元，年增长率为9%。国内缓释、控释药物制剂也在不断增加，中国药典收录的缓控释制剂也在逐版增加。近年来我国缓释及控释制剂的研发和生产得到很大发展，无论从生产的品种、数量还是从剂型和释放机理的研究等多方面已经大大缩短了与先进国家的距离，还有一些中药有效成分或部位正在开发缓控释制剂。但是，作为一类新剂型和新制剂，其生产水平、质量控制和重现性等方面有待提高，方便临床用药的不同剂量和规格还有待发展。 缓控释制剂发展的趋势是，从延长药物作用时间、方便用药、平稳血药浓度、减小毒副作用为目标进而以提高病人在疾病状态下的药效为目标。根据这一目标，设计缓控释制剂具有治疗需要的释药速度（并非恒释就好）、释药时间（并非延长释放时间就好）及释药部位或靶位。从剂型而言，近几年研发较多的是根据疾病治疗时辰药理学的定时脉冲缓释系统和一天一次用药的缓控释系统。从药物而言，则有更多不同类型的药物进入了口服缓释及控释选择的范围，如一些抗菌素药物开发了缓控释制剂。 二、缓控释药物制剂的设计原则 1、设计目的 （1）适应症及治疗需要主要适用于长期性及慢性疾病如高血压、抑郁、过敏、糖尿病、抗菌、慢性疼痛、关节炎、高胆固醇和癫痫等，但没有严格的限制。 （2）方便用药方便用药是开发缓控释制剂的重要目的之一。缓控释制剂提高病人用药顺应性，减少用药次数。液体口服缓控释制剂方便儿童、老人和吞咽困难病人用药。 复方缓控释制剂可以减少漏药率、提高效果、减少花费等。
缓控释制剂的研究发展 随着科学的发展，由于普遍制剂的名吸收特性造成血药浓度的峰谷现象，使其在血药浓度较大或生理条件变化时超过药物中毒的剂量，故人们逐渐大目光投到缓控释制剂上来。所谓的缓释制剂系指的是：用药后能在较长时间内持续释放药物以达到延长药效目的德制剂；药物释放主要是一级速度过程。控释制剂系指药物能在设定的时间内自动以设定速度释放，使血药浓度长时间恒定地维持在有效浓度范围内的制剂，其药物释放主要是在预定的时间内以零级或接近零级速率释放。现在我们主要讨论缓控释制剂的研究发展。 缓控释制剂是国外从20世纪50年代末开始研究，70年代以后，国外一些大公司取得一些突破，至今有着40多年的历史了。口服缓释和控释固体剂型的研究和开发已成为当今医药工业发展的一个重要方向。可以用多种技术制备口服缓释和控释制剂。目前的缓控释制剂的分类。 缓释，控释制剂的分类； （一）骨架型缓，控制剂 1）凝胶骨架片这类骨架片主要的材料为羟丙甲纤维素（HPMC)，甲基纤维素，羟乙基纤维素，疏甲基纤维素纳，海藻酸钠等。凝胶骨架片中凝胶最后完全溶解，药物全部释放，故生物利用度挺高 （二）蜡质类骨架片这类由不溶解但可以溶蚀的蜡质材料制成 （三）不溶性骨架片这类片剂药物释放后骨架材料整体从粪便排出，在胃肠中不崩解 膜控型缓控释制剂： （一）微孔膜包衣片通常是胃肠道中不溶解的聚合物如醋酸纤维素，乙基纤维素等作为衣膜材料，在包衣中加入少量致孔道剂的物质如PEG类，PVP、PV A 等水溶性物质，也有一些加入水不溶性的粉末如滑石粉，二氧化硅等甚至将药物加在包衣膜内既作致孔剂又作速效部分。 （二）膜控释小片将药物压制成片，外包肠溶衣，再包上含药的糖衣层而得。含药糖衣层在胃液中释药，当肠溶片芯进入肠道后，衣膜溶解、片 芯药物释出，而延长释药时间。 （三）肠溶膜控释片这类控释片是药物片包肠溶衣，当肠溶衣片芯进入肠道后，衣膜溶解，片芯中的药物释出，因而延长释药的时间 （四）膜孔释小丸由丸芯和芯外包裹的控释薄膜衣两部分组成 渗透片泵渗透泵片简称 OROS ，它最大的特点是释药均匀恒定，而且释药速度不受胃肠道可变因素的影响，是迄今为止口服控释制剂中最理 想的一种。 国内开发的缓控释口服制剂主要有：双氯芬酸钠缓释胶囊，扑尔敏控释胶囊，氢溴酸右旋美沙芬缓片，氨茶碱缓释片，复方苯丙醇右旋胺胶囊 国外上市的品种还有心律平缓释片，沙丁胺醇（舒喘灵）渗透泵片，伪麻黄碱渗透泵片，卡马西平缓释片，甲基多巴缓释片，丙戊酸缓释片 发展前景：缓控释制剂无论在国内外的发展前景都是广阔的，因其技术较新，门槛相对见高，因此产品的毛利率相对较高。另外，缓控释制剂以其药物生理上的
缓释药品汇总(超全) 一、基本概念 缓释制剂：系指用药后能在长时间内持续放药以达到长效作用的制剂，其药物释放主要是一级速率过程。(缓慢非恒速）控释制剂：系指药物能在预定的时间内，以预定的速度释放，使血药浓度长时间恒定维持在有效浓度范围之内的制剂，其药物释放主要是零级或接近零级速率释放。(恒速或接近恒速）缓控制释药物一般适用于半衰期较短的药物，其半衰期一般在 2~8h 之间。 骨架型缓控释制剂：美施康定；渗透泵型缓控释制剂：拜新同；膜控型（包衣型）缓控释制剂：倍他乐克；植入型缓控释制剂：醋酸戈舍瑞林缓释植入剂（诺雷得）。 二、缓控释制剂特点 1、三大优点 延长给药间隔，减少服药频率，提高服药顺应性，如单硝酸异山梨醇酯缓释片； 血药浓度平稳，避免峰谷现象，降低毒副作用，如非洛地平缓释片；
降低胃肠道刺激，如硫酸亚铁缓释片。 2、三大缺点 基于健康人群平均动力学参数设计的，当药物在疾病状态的体内动力学特征有所改变时，不能灵活调整给药方案； 剂量调节的灵活性降低，如遇到特殊情况，不能立即停止治疗；
缓控释药品成本较高，制造过程复杂，生产易出现质量问题（特别是膜控型） 三、典型缓控释制剂的比较 1、硝苯地平控释片 在24小时内近似恒速释放硝苯地平，通过膜调控的推拉渗透泵原理，使药物以零级速率释放。它不受胃肠道蠕动和pH值的影响。 服药后，药片中的非活性成份完整地通过胃肠道，并以不溶的外壳随粪便排出。 2、硝苯地平控释片降压更平稳 硝苯地平缓释片：每服用一次能维持最低有效血药浓度（10ng ／m1）以上时间约12小时，降压谷∶峰比值为21.4%。
硝苯地平控释片：多剂量给药后的血药浓度相对恒定，24小时内血药浓度的峰谷波动很小（0.9-1.2），降压谷峰比值高达85%以上。 3、硝苯地平控释片的不良反应发生率稍低 硝苯地平控释片水肿的发生率约为9.9%，头痛的发生率约为3.9%（来源：药品说明书）。 硝苯地平缓释片的不良反应发生率不详。但临床研究结果提示，缓释片所引起的外周水肿、头痛、面部潮红、心悸的发生率都高于控释片。 温馨提示： 由于平稳降压可减少高血压对重要器官的损害，并可降低脑卒中等心脑血管事件风险，在经济条件许可的情况下，建议服用氨氯地平、替米沙坦等真正的长效降压药物，或硝苯地平控释片等。 四、口服缓控释制剂的注意事项和误区 1、注意事项 不能掰开、碾碎或咀嚼，应整片(粒)吞服，以免剂量突释后药效过强或发生严重毒副作用。
缓释、控释制剂和口服定时、定位给药系统 （一）单项选择题 1．渗透泵片控释的基本原理是 A. 片剂膜内渗透压大于膜外，将药物从小孔压出 B. 药物由控释膜的微孔恒速释放 C. 减少药物溶出速率 D. 减慢药物扩散速率 E. 片外渗透压大于片内，将片内药物压出 2．以下可用于制备亲水凝胶骨架片的材料是 A. 海藻酸钠 B. 聚氯乙烯 C. 脂肪酸 D. 硅橡胶 E. 蜂蜡 3．以下对渗透泵片的叙述中，错误的是 A. 释药不受胃肠道pH 的影响 B. 当片芯中药物浓度低于饱和溶液浓度时，药物以非零级速率释放 C. 当片芯中的药物未被全部溶解时，药物以一级速率释放 D. 药物在胃与肠中的释药速率相等 E. 药物的释放与半渗透性衣膜的厚度有关 4．下列数学模型中，不是作为拟合缓（控）释制剂的药物释放曲线的是 A. 零级速率方程 B. 一级速率方程 C. Higuchi 方程 D. 米氏方程 E. Weibull 分布函数 5．下列关于骨架型缓控释片的叙述中，错误的是 A. 亲水凝胶骨架片中药物的释放比较完全 B ．不溶性骨架片中要求药物的溶解度较小 C. 药物从骨架片中的释放速度比普通片剂慢 D. 骨架型缓控释片一般有三种类型 E. 骨架型缓控释片应进行释放度检查，不进行崩解时限检查 6．可作为渗透泵制剂中渗透促进剂的是 A. 氢化植物油 B. 脂肪 C. 淀粉浆 D. 蔗糖 E. 邻苯 二甲酸醋酸纤维素 7． 下列不是缓、控释制剂释药原理的为 A. 渗透压原理 B. 离子交换作用 C. 溶出原理 D. 扩散原理 E. 毛细管作用 8． 可作为溶蚀性骨架片的骨架材料是 A. 硬脂酸 B. 聚丙烯 C. 聚硅氧烷 D. 聚乙烯 E. 乙基纤维素 9． 最适合制备缓 （控）释制剂的药物半衰期为 A .15h B . 24h C . 48h D .v 1h E . 2 ? 8h 10 ． 可作为不溶性骨架片的骨架材料是 A. 聚乙烯醇 B. 壳多糖 C. 果胶 D. 海藻酸钠 E. 聚氯乙烯 （二）配伍选择题（备选答案在前，试题在后；每组均对应同一组备选答案，每题可能有一个或多 个正确答案；每个备选答案可重复选用，也可不选用。） 【1-5】 A. 聚乙二醇 B. 乙基纤维素 C. 羟丙甲纤维素 D. 单硬脂酸甘油酯 E. 硅橡胶 1．可作为不溶性骨架材料的是 2．可作为控释膜材料的是 练习题： 1．缓释制剂 2 6．肠溶制剂 7 二、选择题 ．控释制剂 3 ．释放度 8 ．迟释制剂 ．生物粘附 4 ．脉冲制剂 ．结肠定位制剂
缓控释制剂药物动力学实验的研究现状摘要：分析缓控释制剂的类型和特点，探究其在大鼠、兔、犬三种动物体内进行药物动力学实验的方法。阐明了药物动力学实验在缓控释制剂研究中的重要性，展望了药物动力学实验研究的前景。 关键词：缓控释制剂；药物动力学；血药浓度 随着药学技术的日新月异，药物研究已经进入制剂创新时期，新型的给药系统，如缓控释制剂等越来越备受人们的青睐，其巨大的市场潜力，广阔的发展前景，推动着我国医药产业的迅猛发展。 药物动力学是一门较年青的新兴药学与数学间的边缘科学，是近20年来才获得的迅速发展的药学新领域。药物动力学有着极为广泛的实用意义，它的发展将对现有的药物的客观评价、新药的能动设计、改进药物剂型、提供高效、速效、长效、低毒副作用的药剂，特别是对于临床指导合理用药，通过药物动力学特征的研究，为临床治疗所需有效血药浓度选择最适剂量，给药周期，负荷剂量的计算，以及连续用药是否会在体内发生蓄积，设计最优给药方案等具有重大的实用价值。近年来随着制药工业的快速发展和原辅材料的不断创新, 进入临床的新药品种越来越多。缓控释制剂具有使血药浓度平稳, 避免峰谷现象, 有利于降低药物的毒副作用,特别是对于治疗窗窄的药物, 可保证其安全性及有效性; 使血药浓度在较长时间内维持在有效冶疗浓度范围内, 对于半衰期短的药物, 可降低给药频率, 使用更方便等特点而越来越受到临床重视[1]。本文针对缓控释制剂，综述了其在动物体内药物动力学实验研究现状。 1 缓控释制剂的类型及特点[2] 1.1 骨架片 骨架缓控释制剂是目前临床上使用较多的口服缓控释制剂之一，系指将高分子辅料与药物混合制备缓控释骨架达到控制药物释放的一类技术，主要采用凝胶型、溶蚀型和不溶型高分子材料。 1.2 渗透泵制剂 渗透泵制剂是口服缓控释制剂中释药行为最理想的给药系统之一，其释药速度不受胃肠道pH值影响，且个体差异的影响较小。目前开发的制剂多是以水溶性药物为主的单室渗透泵，这和渗透泵的释药原理有关。难溶性药物通常采取双层渗透泵（或称推拉型渗透泵）技术，使药物与含药层高分子以混悬液形式被助推层高分子推出释药孔，以达到恒速释药的目的。口服渗透泵制剂以零级释药过程为基本特征，能够以恒定的释药速率释放出一定量的治疗药物，体内药物动力学研究表明，它能够避免普通口服片剂必然造成的血药浓度波动较大的现象，减少用药次数与全身副作用，提高药物的安全性和有效性。
第十二章缓释与控释制剂 ★一、定义： 1、缓释制剂：系指用药后能在较长时间内持续释放药物以达到长效作用的一类制剂。 2、控释制剂：系指药物在预定时间内，以预定速度恒定释放，使血药浓度长时间恒定维持在有效浓度范围的制剂。广义上包括靶向制剂、透皮制剂等。 ★二、缓控释制剂的特点： 1、减少给药次数，提高病人的顺应性，方便应用； 2、使血药浓度平稳，避免峰谷现象，有利于降低药物的毒副作用； 3、可减少用药剂量。 ★三、缓释、控释原理的方法： （一）溶出原理： 控制溶出的方法： 1、制成溶解度小的盐或酯：青霉素的普鲁卡因盐、丙酸睾丸素 2、与高分子化合物生成难溶性盐：N－甲基阿托品鞣酸盐、鱼精蛋白锌胰岛素
3、控制粒子大小：超慢性胰岛素 4、将药物包埋于溶蚀性骨架中：以脂肪、蜡类为缓释骨架，以脂肪、蜡类为骨架材料，药物以溶解或混悬形式分散 5、将药物包藏于亲水性胶体中： （1）亲水凝胶骨架片：在体液中逐渐吸水膨胀，药物逐渐扩散到表面而溶解于体液中 （2）骨架材料：MC、HPMC、PVP、Carbomer、PVA、羟丙基淀粉、海藻酸钠等 （二）扩散原理： ★控制扩散的方法：包衣、微囊化、制成不溶性骨架片、增加粘度以减少扩散速度、制成植入剂、制成药物树脂、制成乳剂 1、通过包衣膜扩散（贮库型）：药物组成的芯即贮库，周围由聚合物膜包围，膜的性质决定药物从系统中的释放速度。此种系统的优点为可以达到零级释放。扩散过程可用Fick’s第一定律来描述。 2、通过骨架扩散（骨架型）：骨架型是药物均匀分散在聚合物骨架中，药 物在外层溶液中溶解，然后扩散出骨架，使固体药物不断溶出。此种骨架片中药物释放是通过骨架中许多弯弯曲曲的孔道扩散进行的，该过程符合 Higuchi方程。