15-药剂学-缓释、控释制剂和迟释制剂

• 半衰期短，治疗指数窄，可设计每12小时服一次
• 半衰期长，治疗指数宽，可24小时服一次
常用骨架材料
①惰性无毒塑料 聚氯乙烯 polyvinyl chloride 聚乙烯 polyethylene 聚乙酸乙烯酯 polyvinyl acetate 聚甲綦丙烯酸酯 polymethacrylate
离子交换型缓控释系统
缓释、控释制剂的设计
• 影响口服缓释、控释制剂设计的因素 • 缓释、控释制剂的设计 • 缓释、控释制剂处方和制备工艺
缓控释制剂设计因素
适合制成口服缓控释的药物
• 吸收和排泄速度不能太快也不能太慢 • 能在胃肠道均匀地吸收 • 给药剂量应相对小 • 应具有大地安全治疗窗
• 用于治疗慢性病而不是急性病
p Q [ DS (2 A SP )t ]
1 2
• 假设方程右边除外都保持恒定，上式可简化：
1
Q k Ht 2
利用扩散原理的缓控释技术
• 包衣
• 制成微囊 • 制成不溶性骨架片
• 增加粘度已减少扩散速率
• 制成植入片 • 制成乳剂
不同包衣小丸血药浓度－时间示意图
• 治疗指数2～4，消除半衰期短的药物，血药浓度波动性产生毒副作用
剂量间隔和治疗指数之间的关系
线性、单隔室模型特性的药物:
ln TI ) t1 ( ln 2 2
治疗指数：therapeutic index TI
药物的半数致死量（LD50）和半数有效量（ED50）的 比值，代表药物的安全性，此数值越大越安全。
粒子，30％无定性粉 末。作用 时间18～24小时 • 特慢胰岛素锌混悬液 最大晶体10～40微米。作用时间 近30～36小时
（二）扩散原理
药物
药物 溶液
溶液 扩散
液体 体液
扩散原理的技术方法
• 贮库型（a）
水不溶性包衣膜
含水性通道的包衣膜
• 骨架型（b）
不溶性骨架
亲水性凝胶 蜡质类
水不溶性包衣膜
不适合制成口服缓控释的药物
• 给药剂量 ＞ 1g • 半衰期 ＜ 1h • 半衰期 ＞ 24h • 不能在小肠下端有效吸收
• 溶解度 ＜ 0.1 mg / ml
影响口服缓释、控释制剂设计的因素
• 理化因素
剂量大小 pKa、解离度和水溶性
分配系数
稳定性 • 生物因素 生物半衰期 吸收 代谢
缓释、控释制剂的设计
A. 不包衣小丸 B. 包较薄衣层的小丸 C. 包较厚衣层的小丸 T. A、B、C相加的血药浓度－时间曲线示意图
（三）溶蚀与扩散、溶出结合的原理
• 不仅药物可从骨架中扩散出来，而且 骨架本身也处于溶蚀过程。聚合物溶 解时，药物扩散的路径长度改变，形
成移动界面扩散系统。释药动力学较
难控制。 • 整体溶蚀、表面溶蚀 • 生物溶蚀型骨架系统（巴西棕榈蜡、 硬脂醇、甘油三酯等） • 亲水凝胶骨架系统（羟丙基甲基纤维 素 、壳聚糖）
dm dV Cs K Cs dt dt
药物从细孔释放的速率
只要膜内药物保持饱和溶液，释药速率恒速，零级释药过程
改进型渗透泵装置
离子交换作用
树脂＋药物－ ＋ X－
→
树脂－药物＋ ＋ X＋
树脂＋X－＋药物－
树脂－X＋＋药物+
→
含药树脂包衣控释示意图
包衣含药树脂示意图
改进型包衣含药树脂示意图
第十七章 缓释、控释制剂和迟释制剂
四种给药系统
• 普通释药系统
片剂、胶囊剂、注射剂等
• 缓释给药系统
茶碱缓释片、肠溶片剂、肠溶胶囊剂
• 控释给药系统
渗透泵、脉冲释药、柱塞型胶囊
• 靶向给药系统
脂质体、微囊、磁性微球等
药物在体内的一般变化过程
药物剂型
K1
溶解吸收
K2
K3
血液体液 组织
K5
代谢
K4
K6
普通片仅在胃内留下过痕
滞留片悬浮在胃中直到完全溶解
胃内滞留片组成
• 主要材料： 骨架材料 亲水性凝胶 H P M C 滞留材料 脂肪酸 (醇 )类 单硬脂酸甘油脂、鲸蜡酯
亲水凝胶骨架药物释放机理
• 亲水性凝胶骨架遇水性介质后，表
面药物先溶解 • 然后在骨架与水性介质交界处，由
于水合作用形成凝胶，在骨架周围
形成一道稠厚的凝胶屏障，内部药 物缓慢扩散至表面而溶于介质中
• 凝胶层继续水化，骨架溶胀，延缓
药物释放 • 骨架溶蚀，水分向片芯渗透至骨架
完全溶蚀，药物全部释放
亲水凝胶骨架药物释放机理
常用骨架材料
②亲水性聚合物 羟丙基甲基纤维素 hydroxypropyl methylcellulose 羧甲基纤维素 carboxymethylcellulose 甲基丙烯酸亲水胶 methacrylate hydrogels 聚乙二醇 polyethylene glycols 藻酸钠 sodium alginate ③溶蚀性基质 蜂蜡 beewax 单硬脂酸甘油酯 glyceryl monostearate 软脂酸甘油酯 glyceryl palmito stearate 蔗糖酯 sucrose stearate 蓖麻蜡 castor wax 巴西棕榈蜡 carnauba wax 十八烷醇 stearyl alcohol 聚合磷酸酯 gelucires(polyphosphoester) 三酸甘油酯 triglyceride
• 药物扩散动力来自于骨架中药物的浓度梯度，表现为先快后慢，可用 Higuchi方程描述 • 释药过程是骨架溶蚀和药物扩散的综合效应的过程 • 水溶性药物取决于药物通过凝胶层的扩散速度
• 疏水性药物的释放速率由凝胶层的逐步溶蚀速度所决定
• 凝胶骨架全部溶解，药物全部释放
阿米替林缓释片（50mg/片）
缓控释制剂的特点
• 减少服药次数，提高病人顺应性，使用方便。
• 使血液浓度平稳，避免峰谷现象，有利于降低药物的 毒副作用。
• 可减少用药的总剂量，因此可用最小剂量达到最大药
效。
• 剂量调整缺乏灵活性
• 工艺与设备昂贵
第二节 缓释、控释制剂的制备和评价
一、缓释、控释制剂释药原理 (一) 溶出原理 (二) 扩散原理 (三) 溶蚀与扩散、溶出结合
《中华人民共和国药典》2015年版
缓释与控释的比较
• 释药过程服从一级动力学速 率或Higuchi的释放方程
• 释药速率不稳定 • 主要是延缓释药，对难溶性 药物没有考虑 • 对血药浓度和有效持续时间 要求不严 • 骨架系统
• 释药速率复合零级动力学 方程或Fick`s定律
• 释药速率稳定，无峰谷现 象 • 能控制药物释放系统，如 难溶性药物 • 血药浓度受给药系统控 制，不受体内吸收等因素 干扰 • 膜控和渗透压系统
(四) 渗透压原理
二、缓释、控释制剂的设计
三、缓释、控释制剂体内、体外评价
（一）溶出原理
• 根据Noyes-Whitney溶出速率原理
dc KS (C s C ) dt
⑴ 制成溶解度小的盐或酯 ⑵ 与高分子化合物生成难溶性 盐 ⑶ 控制粒子大小
制成溶解度小的盐或酯
• 青霉素普鲁卡因盐
溶解度极微
油溶性注射液
混悬型注射液
• 睾丸酮丙酸酯
油溶性注射液
混悬型注射液
与高分子化合物生成难溶性盐
• 阿托品鞣酸盐 • 鞣酸小檗碱 ( 无味黄连素 ) • 海藻酸毛果芸香碱 • 鞣酸维生素B12
控制粒子大小
• 半慢胰岛素锌混悬液
晶粒一般在2微米，持续时间 12～16小时
• 慢胰岛素锌混悬液 70％结晶性
加患者的顺应性。
《中华人民共和国药典》2005年版
一级缓释、零级释药和普通片剂 血药浓度－时间图
迟释制剂
迟释制剂 Delayed-release preparations 系指在给药后不立即释放药物的制剂
பைடு நூலகம்
肠溶制剂：pH 6.8磷酸盐缓冲液释放药物
结肠定位制剂：pH7.5磷酸盐缓冲液释放药物 脉冲制剂：一定时间、pH 值、某些酶的作用下
排泄
内容提要
• 缓控释制剂的概念、设计、制备方法及相关的体内外评价
方法。
骨架型、膜控型、膜控骨架型、渗透泵型
• 口服定时和定位释药系统
脉冲型、柱塞型，胃定位、小肠定位、结肠定位系统
• 靶向制剂
被动靶向、主动靶向、物理化学靶向
第一节 概 述
• 释药原理和方法
• 设计、制备方法
• 体内、体外评价
普通释药系统
原理
体液通过包衣半透膜，进入片芯溶解药物，产生与体内高 渗透压差，使得药物由细孔持续流出
片芯的吸水速度决定于膜的渗透性和片芯的渗透压
渗透压释药原理图
半透膜：醋酸纤维素、乙基纤维素等 渗透压：膜内 5000kPa±100 体液760kPa
渗透泵型释药原理
dV
dt

KA
L
( p )
水渗透进入膜内的流速 dV dt K
乙基纤维素 ethylcellulose
甲基丙烯酸甲酯 methylmethacrylate 2-羟乙基丙烯酸甲酯 2-hydroxyethyl methacrylate
1,3-丁二醇，二丙烯酸甲酯1,3-butylene glycol dimethacrylate
乙烯醇二丙烯酸甲酯 ethylene glycol dimethacrylate 乙烯吡咯烷酮 vinyl pyrrolidone
• 药物的选择 • 设计的要求 生物利用度 峰浓度与谷浓度之比
缓释、控释制剂的剂量计算
⑴仅含缓释或控释部分，无速释部分 ⑵既有缓释或控释部分，又有速释部分 缓释、控释制剂的辅料
设计的要求
• 生物利用度(bioavailability) 应在普通制剂的80—120%的范围内 • 吸收部位在胃小肠，设计每 12小时服一次 • 结肠有吸收，可考虑24小时服一次 • 峰谷浓度之比 缓控释制剂峰与谷浓度之比应小于普通制剂。
血药浓度的累积变化
缓释、控释制剂系指有
目的地控制药物释放以
达到理想治疗效果的一 类给药剂型，使人体获 得平稳的治疗血药浓 度，使疗效剂量最佳化
缓释制剂
缓释制剂 Sustained-release preparations
系指在规定释放介质中，按要求缓慢地非恒速 释放药物，其与相应的普通制剂比较，给药频率
骨架材料 羟丙基甲基纤维素（HPMC）
【处方】 阿米替林 枸橼酸 HPMC（K4M） 乳糖 硬脂酸镁 50mg 10mg 160mg 180mg 2mg
【制法】 将阿米替林与HPMC混匀，枸橼酸溶于乙醇中作润湿剂制成软材，制 粒，干燥，整粒，加硬脂酸镁混匀，压片即得
胃内滞留片
用密度低于胃液的释药系统可使其在胃中停留长时间并释放药物
缓释、控释制剂处方和制备工艺
• 骨架型缓释、控释制剂 骨架片 胃内滞留片 • 膜控型缓释、控释制剂 缓释、控释颗粒压制片 生物粘附片 骨架型小丸
微孔膜包衣片 肠溶膜控释片
• 渗透泵片 • 植入剂
膜控释小片 膜控释小丸
1. 骨架型缓释控释制剂
• 亲水凝胶骨架片 • 腊质骨架片 • 不溶性骨架片 • 骨架型小丸 • 胃内滞留片 • 生物黏附片
比普通制剂减少一半或给药频率比普通制剂有所
减少，且能显著增加患者的顺应性。
《中华人民共和国药典》2005年版
控释制剂
控释制剂 Controlled-release preparations
系指在规定释放介质中，按要求缓慢地恒速或接近
恒速释放药物，其与相应的普通制剂比较，给药频
率比普通制剂减少一半或给药频率比普通制剂有所 减少，血药浓度比缓释制剂更加平稳，且能显著增
• 乙基纤维素包制的微囊或小丸 • 释放速率符合Fick第一定律：
dM ADK C dt L
• 若A、L、D、K、△C保持恒定，释放速度为零级过程
含水性孔道的包衣膜
• 乙基纤维素与甲基纤维素混合膜材
dM AD C dt L
• 这类制剂的释放接近零级过程
骨架型的药物扩散
• 药物的释放速率取决于药物在骨架材料中的释放速率，而不是固体药 物的溶解速率 • 药物释放符合Higuchi方程：
溶胀型控释骨架
• 溶胀型控释骨架 药物溶于溶胀
型聚合物中，溶胀速率取决于聚 合物的膨胀速率、药物溶解度、
骨架中可溶部分的大小
• 见图中的 b 类型
（四）渗透压原理
此释药体系以渗透压为释药动力，可产生恒速零级释放药物
组成 片芯：水溶性药物与水溶性高分子盐类混合物
包衣：水不溶性聚合物半透膜性材料 释药小孔（激光或高速机械钻）
• 控释缓释颗粒压制片
亲水性凝胶骨架片
• 骨架材料：羟丙甲基纤维素（HPMC） 规格： ＞ 4000 mPa · s K4M（4000 mPa · s）；K15M（15000 mPa ·s ） • 优点 制备简单方便（直接压片、制粒压片） 药物释放完全，生物利用度高
释放速率可调性强
属于一级和Higuchi释放