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2024婴儿胆道闭锁诊治专家总结要点胆道闭锁是婴儿期特有疾病，发病率在欧美国家为0.5/10000-0.7/10000,亚洲发病率稍高，可达1/1OOOO o由于肝内外胆道的进行性炎症，导致其狭窄、闭锁，胆汁排泄障碍，患儿最终可进展为胆汁淤积性肝硬化。
那么，临床上该如何对胆道闭锁患儿进行及时诊断和治疗呢？本期，这份来自首都医科大学附属北京儿童医院普外科王凯医生的精彩讲座，将从一例实战病例出发，带我们一同探索婴儿胆道闭锁的诊治要点，快来看看〜病例信息2月龄，女，生后2天出现皮肤巩膜黄染，生后1月出现大便颜色变浅。
大便颜色呈白陶土色。
母孕期妊高症，否认其他疾病、家族遗传病、放射线和药物毒物接触史等病史。
查体：皮肤巩膜黄染，腹部略膨隆，左侧肋下、剑突下约4cm可及肿大"肝脏"，质韧，边缘顿。
余查体无明显异常。
血生化：谷草转氨酶(AST)294.8U/1↑,谷丙转氨酶(A1T)177.5U/1↑,谷氨酰转肽酶(GGT)165.5∪∕1↑,血清总胆红素(TBI1)212.8μmo1/1T,直接胆红素(DBI1)110.4μmo1∕1T,总胆汁酸(TBA)103.0μmo1/1↑,碱性磷酸酶(A1P)373.0U/1T o腹部超声:肝脏增大左侧肋下3.5cm肝实质回声粗糙胆囊1∙4χ0.3cm,形态僵硬，喂奶后无收缩。
腹腔内实质脏器和消化道走行符合全内脏转位。
肝脏硬度测量：9.6kPa o胸片、心脏彩超：右位心，肝影位于左上腹，房间隔缺损9mm o图1：胸片腹部核磁及核磁胰胆管成像(MRCP):肝内胆道信号稀疏,未见胆总管显示，胆囊细小，全内脏转位。
未见脾脏畸形。
图2:腹部核磁综上，临床诊断为胆道闭锁并全内脏转位，拟行Kasai手术。
术后病理结果符合胆道闭锁所致早期硬化，患儿术后恢复顺利，自术后六月起，患儿AST x A1T s GGT s TBI1s DBI1s TBA、肝脏硬度测量值均下降到相对较低的水平，目随访至第7年仍稳定在相对低的水平。
•420 •中国小儿急救医学 2021年 5月第 28卷第 5 期C h i n Pediatr E m e r g M e d，M a y 2021，Vol. 28，N o.5•综述•谷氨酰转肽酶在不同原因婴儿胆汁淤积症的诊断意义贾倩茹（综述）孙梅（审校）中国医科大学附属盛京医院儿内科，沈阳110004通信作者：孙梅,Email:sunm@【摘要】婴儿胆汁淤积症是指由于肝细胞产生的胆汁异常或通过肝内或肝外胆管的胆汁流动障碍引起物质在肝脏、血液和肝外组织积累而引起的一种较常见的肝胆功能障碍性疾病。
血清中的t谷氨醜转肽酶（gamma-glutamyl transpeptidase，GGT)在肝脏中广泛分布于肝细胞的毛细胆管一侧和整个胆管系统，因此当肝内合成亢进或胆汁排出受阻时，血清中G G T—般会增高。
本文就不同原因导致的婴儿胆汁淤积症中G G T的改变及其对于鉴别诊断意义作一综述，为临床提供参考。
【关键词】婴儿胆汁淤积症；T谷氨酰转肽酶；胆道闭锁；Alagille综合征D0I ： 10. 3760/cma. j. issn. 1673-4912. 2021.05.017Diagnostic significance of y-glutamyl transpeptidase in infants cholestasis of different causesJia Qianru.Sun MeiDepartment o f Pediatrics’Shengjing Hospital o f China Medical University’Shenyang 110004'ChinaCorresponding author：Sun M ei, Email：********************【Abstract】Infants cholestasis is a common disorder of hepatobiliary system which is caused byabnormal cholestasis of hepatocytes or substances accumulation in the liver, blood and extrahepatic tissue dueto the disorder of the intrahepatic or extrahepatic bile ducts. Serum Gamma-glutamyl transpeptidase ( GGT)was widely distributed in one side of the capillary bile duct and the whole bile duct system of hepatocytes.When hypersynthesis in the liver or disorder of cholorrhagia, serum GGT increased. This review summarizedthe changes of GGT cholestasis of different causes in infants and its significance in differential diagnosis, forbetter understand the disease and provide references for clinical practice.【Keywords】Infants cholestasis; Gamma-glutamyl transpeptidase；Biliary atresia；Alagille syndromeDOI ： 10. 3760/cma. j. issn. 1673-4912. 2021.05. 017婴儿胆汁淤积症可导致血清胆汁酸和直接胆 红素升高，出现黄疸、肝肿大、白陶土便、尿色深等 症状。
美国儿科学会破新新生儿黄疸诊疗指南黄粗玷新生儿期常见的临床症状，约60%新生儿可出现不同程度黄疸.大部分黄疸可自然消退，但由于胆红素的毒性，少数强儿可出现产虫高胆红素血在达至引起胆红素脑病，炉致神经损害和功能找疾，对社会和家庭造成极大危杏,对新生儿黄疸进行适时、有效、安全、经济的干Bi,避免胆红素腑病发’1.减少不必要的治疗和医疗资源浪费，是国内外医学年来努力的方向.美国儿科学会（AAP）于1994年制定了首个新生儿黄通干预指南［I］,我国在2000年广州召开的新生儿黄1«与感染学术研讨会上，也制订了我国的黄报干预推荐方案（2）。
尽管从理论上讲，胆红素脑病是完全可以预防的,但从人的So年代开始认识到该病以来.过去了半个多世纪,经过了许多努力,胆红素脑病尽管已很少见.但仍在发生［3J.美国儿科学会在复习大年文献的基础上，以循证医学为依业;.对1994年指向进行了更新审机和修订，2004年制定了新的35周及以上胎龄新生儿黄也够床诊疗指南［4、51,该指两演濯了成功母乳喂养、黄妇出现时间、黄疟高危因泰评估、严密随访和适时干预的重要性，制定了黄疸干货的流程图和不同时段光疗及换血治疗的胆红索水平曲线,提出了一些新的观点，值得我的借鉴.一、指南的关键部分指南认为，只要按照推荐意见执行，大部分的胆红素脑病都是可以预防的。
指南强调了对发生严重跖胆红素肌症的危险因素进行系统和全面的评估、进行紧密的前访和在有指征时及时有效的处理的期要性,对临床医生提出了以下建议：I）促进和支持成功的母乳喂祭：2）建立格定和评估新生儿高胆红素血症的护理方案：3）生后24小时内测法新生儿血清总胆红素（TSB）水平或经皮胆红於（饮B）水平；4）应该认识到目测黄痘程度容垮出现误差.特别是在深肤色新生儿：5）应该按照出生后不同时间认识旭红来水平：6）应该意识到早产儿，特别是母乳嘤养的H产儿，容易发生严很高胆红素血症，应该予以更严密的监测：7）在出院前，应该时发生产虫高胆红素血流的危险因素进行系统的评估；8）应该对新生儿父母进行书面或口头的新生儿黄疸知识宣教：9）依据出院时间和风险评估结果对患儿提供合适的随访：10）对有指征患儿.立即进行光疗或换血治疗：二、新生儿黄疸管理流程图20（耳年指南中制定了个非常口.观的新生儿黄疸管理流程图，见图1,该流程图中，对TSB和TcB 的监测和对高服红素血症高危因素的评估贯穿始终，并强调严密的随访和适时的干预.二、关于胆红素脑病与核黄疸概念的区别核黄疸坳初是一个病理学名词，用来形容脑干神羟核和小脑被胆红素浸锹的情形，在给床上核黄疗和急、慢性胆红素脑病常常混为一谈。
先天性胆道闭锁诊疗指南一、定义先天性胆道闭锁（congenital biliary atresia）是胆道先天性发育障碍所致的胆道梗阻，是新生儿长时间梗阻性黄疸的主要原因之一。
病变可累及整个胆道或仅为部分胆管，其中以肝外胆道闭锁多见。
发病男女比例约为1：1.5。
二、诊断1．临床表现1）症状：出生后1～2周出现黄疸并进行性加深，出现陶土样便、浓茶样尿。
一般情况逐渐恶化，3～4月后出现营养不良、贫血及发育迟缓等。
2）体征：黄疸，肝、脾肿大。
2．辅助检查1）实验室检查（1）胆红素持续升高并维持高水平，以直接胆红素升高为主。
（2）凝血功能障碍。
2）影像学检查（1）B超示肝外胆管和胆囊发育不良或缺如。
（2）磁共振胰胆管成（magnetic resonance cholangiopancreatography, MRCP）可显示肝内外胆管及胆囊的情况。
（3）经皮经肝胆道造影（percutaneous transhepatic cholangiography, PTC）和/或内镜逆行胰胆管造影（endoscopic retrograde cholangiopancreatography,ERCP），可了解肝内胆管结构，为手术方法提供依据。
3．鉴别诊断需与新生儿胆汁浓缩相鉴别，后者常见于新生儿肝炎、溶血病、药物和严重脱水等引起胆汁浓缩、排出不畅而致暂时性黄疸。
一般经1～2个月利胆或激素治疗后黄疸逐渐减轻至消退。
三、分型1．肝内型少见。
2．肝外型Kasai分类法分为三个基本型：Ⅰ型胆总管闭锁ⅠA 胆总管下端闭锁。
ⅠB 胆总管高位闭锁。
Ⅱ型肝管闭锁ⅡA 胆囊至十二指肠间的胆管开放，而肝管完全缺损或呈纤维条索状。
ⅡB 肝外胆管完全闭锁。
ⅡC 肝管闭锁，胆总管缺如。
Ⅲ型肝门部肝管闭锁ⅢA 肝管扩张型。
ⅢB 微细肝管型。
ⅢC 胆湖状肝管型。
ⅢD索状肝管型。
ⅢE 块状结缔组织肝管型。
ⅢF 肝管缺如型。
四、治疗手术治疗是唯一有效的方法，最佳手术时机是出生后2月。
胆道闭锁胆道闭锁（Biliary atresia，BA）并非少见疾病，发病率约为1:10000~15000个存活出生婴儿，而日本和我国较欧美为高。
一般认为无种族差异，尚未发现有关遗传因素，女性的发病率高于男性，男女之比为1:1.56。
胆道闭锁是新生儿胆汁淤积最常见的原因，特点为发生于出生后3个月内的部分或全部肝外胆道完全性纤维化梗阻。
该病是目前诊治困难、预后较差的疾病之一，不经治疗的平均生存期在1年以内，75%的患儿需肝移植才能长期生存。
【分型】胆道闭锁按胆管受累而闭塞的范围可分为三个基本型。
I型为胆总管闭锁，约占5%--10%，肝管未闭锁，胆总管部分或全部缺如。
此型可以进行胆肠吻合，以往被称为“可治型”。
II型为肝管闭锁，此型中少数病例闭锁部位在肝管，而胆囊及胆总管存在，并连接十二指肠，称为胆总管未闭锁型胆道闭锁。
III型为肝门部闭锁，此型和II型胆道闭锁约占85%以上，以往由于无法进行胆道肠管吻合而被称为“不可治型”。
胆道闭锁的合并畸形比其他先天性外科疾病的发生率为低，各家报道相差较大，在7%--32%之间，主要是血管系统（下腔静脉缺如，十二指肠前门静脉、异常的肝动脉）、消化道（肠旋转不良）、腹腔内脏转位。
【临床表现】患儿多为足月产，生后1～2周内表现多无异常，往往在生理性黄疸消退后又出现巩膜、皮肤黄染。
随着日龄增长黄疸持续性加深，尿色也随之加深，甚至呈浓茶色。
有的患儿生后粪便即成陶土色，但也有不少患儿生后有正常胎便及粪便，随着全身黄疸的加深粪便颜色逐渐变淡，最终呈陶土色。
约有15％的患儿在生后一个月才排白色大便。
病程较长者粪便又可由白色变为淡黄色。
这是由于血液中胆红素浓度过高，少量胆红素经过肠腺排入肠腔与大便相混之故。
随着黄疸加重，患儿腹部膨隆更加明显，肝脏也逐渐增大、变硬。
一般3个月患儿的肝可增大平脐，同时出现脾增大。
病情严重者可有腹壁静脉怒张、腹水、食管静脉曲张破裂出血等门静脉高压症表现。
北美及欧洲儿科胃肠肝脏病和营养学会婴儿胆汁淤积性黄疸评估指南的胆道闭锁评估解读（完整版）
胆汁淤积(cholestasis)按病因可分为胆管性(梗阻、肝外胆管扩张或肝内胆管过小)和肝细胞性(膜转运体缺陷，遗传或代谢性障碍)[1]。胆汁淤积性黄疸在足月产婴儿发病率约为1/2 500，临床上常与新生儿内科性黄疸相混淆[2]。婴儿胆汁淤积性黄疸常见的病因包括胆道闭锁(25%～40%)、遗传性疾病(25%)、胆总管结石或胆总管囊肿导致的肝外梗阻、代谢障碍(酪氨酸血症I型、半乳糖血症、先天性胆汁酸代谢障碍)、全垂体功能减退、Alagille综合征、感染及肠外营养相关的肝脏疾病[3]。 胆道闭锁为婴儿胆汁淤积性黄疸的最常见病因，早期评估并及时转诊对于改善该病的预后具有重要作用。然而，国内对于婴儿胆汁淤积性黄疸的诊断尚无规范的共识或指南，对其病因及发病过程认识不足导致临床上延误诊断的情况时有发生。最近北美儿科胃肠肝脏病和营养学会(NASPGHAN)联合欧洲儿科胃肠肝脏病和营养学会(ESPGHAN)发布了最新的婴儿胆汁淤积性黄疸评估指南[4]。该指南基于对出版的文献分析并结合专家经验形成了一些指导临床实践的推荐意见，本文结合我国实际情况，对新发表的指南要点进行解读。指南按照"推荐分级的评估、制定与评价(GRADE)"系统对证据质量等级和推荐强度进行分级。指南条目标注的证据质量分3级：高质量证据(A)、中质量证据(B)和低质量证据(C)；推荐强度分2级：强烈推荐(1)和有条件推荐(2)。 一、婴儿黄疸的初步评估 推荐意见1.任何生后2周黄疸持续的配方乳喂养新生儿，需检测血清中总胆红素和直接胆红素水平以评估有无胆汁淤积(1A)。结合当地实际情况，母乳喂养新生儿可延长至生后3周进行。 血清中总胆红素超过42～51 μmol/L时，可出现明显的临床黄疸。肉眼观察无法准确判断婴儿血清总胆红素水平，更无法判断是直接还是间接胆红素引起的高胆红素血症[5]。评估黄疸婴幼儿最重要的步骤是通过血液学进行检测。生后2周的新生儿黄疸较为常见，占所有新生儿总数2.4%～15%[6]，尽管最终确诊为胆汁淤积的患儿较为少见，但仍需引起重视。对于行配方乳喂养的2周龄黄疸婴儿，直接进行实验室检查判断胆红素的组成成分。对于行母乳喂养的2周龄黄疸婴儿，体格检测正常，无深色尿或陶土样大便史，建议根据当地实际情况及家属意愿继续随访1周；如果黄疸一直持续到第3周，建议立即行实验室检查。检测胆红素具体组成成分的实际年龄需要考虑多方面因素，实际操作应结合婴幼儿的临床特点及当地的实际情况。在我国，由于种种原因早期检测直接胆红素水平仍然面临很大挑战，在遵循以上原则的基础上，对于所有已经延误诊断的黄疸患儿，应立刻检测总胆红素和直接胆红素水平。 推荐意见2.重点区分直接胆红素还是间接胆红素水平升高(1A)。 正常情况下胆汁经过胆道系统进入肠腔，各种原因引起的胆汁形成和(或)胆汁流动障碍可引起胆汁淤积。胆汁淤积主要通过血液学进行评估，表现为血清直接胆红素及胆汁酸升高。胆汁淤积与高胆红素血症并非同一概念，临床上生理性黄疸和母乳性黄疸常表现为间接胆红素升高[7]；胆汁淤积时，直接胆红素进入胆管的过程受损，直接胆红素升高的高胆红素血 症可作为胆汁淤积的一个重要临床标志。因胆汁淤积性黄疸和非胆汁淤积性黄疸预后相差很大，重点区分直接胆红素还是间接胆红素水平升高便尤为重要。 推荐意见3.直接胆红素水平大于17 μmol/L(1.0 mg/dl)时，可能为病理性，需增加辅助检查进一步明确(1A)。 目前有部分实验室检查胆红素的方法采用的是diazo or van den Bergh法，其并不特异性检测直接胆红素，但结果却报告直接胆红素数值。由于方法学的原因，当总胆红素越高(即使均为间接胆红素)，直接胆红素也越高。因此需要特别强调，在需要特异性了解直接胆红素水平时，应该注意选择合适的检查方法[8,9]。NASPGHAN在2004年发布的指南[3]将总胆红素<85 μmol/L时直接胆红素>17 μmol/L或总胆红素>85 μmol/L但直接胆红素比总胆红素>20%定义为胆汁淤积。但胆管分泌胆红素是一个依赖清除的限速过程，间接胆红素升高可引起部分直接胆红素升高，直接胆红素和胆汁酸转运体存在差异性，并且不同年龄及不同病因的胆汁淤积转运体表达也不尽相同。因此，当出现总胆红素升高时，只要直接胆红素水平大于17 μmol/L即可判断异常。考虑到生理学及临床上的复杂性，本指南将异常的直接胆红素定义为血清值大于17 μmol/L，而不论直接胆红素水平是否超过总胆红素的20%。 实验室检查是胆汁淤积婴儿评估的一项重要手段，在判断病因，肝脏疾病严重度及能否纠治方面具有重要作用。实验室检查除了可以了解血清直接胆红素水平，还包括一些其他重要指标：总胆红素、ALT、AST、GGTP、PT、INR、葡萄糖和白蛋白。因为AST为红细胞及肌肉细胞中的一种酶， 不伴TB或DB升高的血清AST增高提示血液系统或肌肉疾病。新生儿GGTP值要高于年长儿童[10]，胆汁淤积时通常升高[11]。进行性家族性肝内胆汁淤积1型(PFIC1)、进行性家族性肝内胆汁淤积2型(PFIC2)、胆汁酸合成障碍等胆汁淤积性疾病GGTP水平正常或降低[12]。Alagille综合征、PFIC3及部分胆道闭锁血清GGTP水平通常升高。正常儿童血清AP范围较广，其在评估婴儿胆汁淤积方面的作用低于GGTP。 推荐意见4.对黄疸婴儿进行全面的体格检查，重要阳性体征包括肝肿大，脾肿大及病态表现(1A)。 黄疸患儿的体格检查除了重点关注腹部情况外，还应该重视肝外体征：畸形、生长发育迟缓、皮肤病、神经和呼吸系统症状等。腹部触诊发现肿大的肝脏可考虑胆道闭锁。2～4周龄新生儿出现脾脏肿大需排除造血系统疾病，若脾脏肿大持续需怀疑胆道闭锁。Alagille综合征或胆道闭锁伴心脏畸形体格检查可发现杂音。各种原因引起的右心衰可导致肝静脉血流受损，肝脏肿大及胆汁淤积。男性生殖器发育不良可在全垂体功能减低患儿中出现[13]。需要说明的是，没有任何一种体征为胆道闭锁所特有。 推荐意见5.直接观察大便颜色是全面评估黄疸婴儿的一个关键环节(1A)。 详细的病史是评估婴儿胆汁淤积的基础，系统性的病史应该包括黄疸起始、大小便颜色改变情况。尤其关注大便颜色及有无陶土色大便，患儿家属或者专业人员评估大便颜色具有一定主观性，常常无法正确判断，即使卫生保健员准确辨别陶土色大便的比例也仅为63%[14]。在中国台湾地区，已经形成一套完善的大便评估体系，通过使用大便比色卡评估陶土色 大便提高了胆道闭锁早期诊断率[15]。一项加拿大的大型前瞻性队列研究表明，使用大便比色卡筛查胆道闭锁符合投入产出效益[16]。在欧洲除了瑞士开始引入大便比色卡，其他国家还未系统的使用。我国大陆地区大便比色卡的使用尚未普及，但陶土色大便的识别越来越受到国内研究者的重视[17]。 对黄疸持续2周的新生儿，通过对家族史、母亲妊娠史、体格检查、判断大便颜色及直接胆红素水平的全面评估。需要达到两个目的，首先需要区分为胆汁淤积还是非胆汁淤积引起的婴儿黄疸，然后对与胆道闭锁相类似的疾病如：α1抗胰蛋白酶缺乏、囊性纤维化、Alagille综合征等再进行早期排除。 二、婴儿胆汁淤积的进一步诊断 推荐意见6.腹部超声可以帮助排除胆总管囊肿或胆结石等引起肝外胆道梗阻性疾病，胆囊缺如或异常等特征有助于胆道闭锁的诊断，但不能确诊(1A)。 腹部超声是一种操作方便、经济便捷的非侵入性检查，能够发现胆管树梗阻性坏死，先天性胆总管囊肿，血管和(或)脾脏畸形。与胆道闭锁相关的几个重要超声指标为：三角核征、胆囊形态异常、进食后无胆囊收缩，胆总管无法探及，肝动脉直径、肝动脉直径与门静脉直径比值及肝被膜下血流异常[18]。以上指标均无特异性，但胆道闭锁患儿常表现为胆囊偏小或缺如。内脏转位、多脾、无脾或十二指肠前门静脉提示胆道闭锁伴发畸形。需要注意的是，正常的超声表现并不能做出排除胆道闭锁的诊断。 推荐意见7.单独使用同位素肝胆显影特异性不高，无法对胆道闭锁做出明确诊断(1B)。同位素肝胆显影出现确切胆汁流对排除胆道闭锁具有重要作用(1B)。 同位素肝胆显影(HBS)可以用于确定胆道通畅情况，但特异性较低，无法鉴别各种原因引起的胆汁流量减少。先天性肝小叶胆管缺如、特发性新生儿肝炎、低出生体重儿及全胃肠外营养患儿均可出现无胆汁分泌情况。因此限制了其在鉴别特发性新生儿肝炎与胆道闭锁方面的作用。最近的META分析表明单纯核素扫描在诊断BA时有较高的敏感性(83%～100%)，但是缺乏特异性(33%～80%)。HBS虽不用于常规评估胆汁淤积患儿，但其在判断胆道开放后可排除胆道闭锁诊断。HBS无胆汁引流对排除胆道闭锁的敏感性、特异性分别为98.7%和70.4%[19]。很少有开始见胆汁分泌后来诊断为胆道闭锁的病例报道，可能与HBS需要较高技术要求限制了其使用有关。有研究者提出通过提前5 d使用苯巴比妥增加胆汁排泄的方法以增加其鉴别诊断的价值，但这会对胆道闭锁的诊断造成不必要的延迟，进而影响后续肝门肠吻合术的进行。 推荐意见8. MRCP，ERCP，PTCC等诊断方法目前不作为一般性推荐。 目前经内镜逆行性胰胆管造影(ERCP)用于诊断胆道闭锁有许多报道，对于胆汁淤积患儿其在判断肝外胆管树开放方面具有重要价值。虽然ERCP诊断胆道闭锁的敏感性86%、特异性94%、阳性预测值96%和阴性预测值100%均较高[20]，但其需要特殊的婴儿内镜设备及全身麻醉，并需要经验丰富的内镜医生操作，限制其在临床的应用。
