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文章编号 1007-9564(2011)08-1127-03淋巴细胞免疫联合丙种球蛋白治疗复发性流产84例疗效观察谭玉清 陈 强 陈 敏摘要 目的 探讨淋巴细胞主动免疫联合静滴丙种球蛋白治疗复发性流产的临床疗效。
方法 将经临床筛查确诊为封闭抗体缺乏所致的复发性流产患者156例随机分为二组,一组84例为研究组,采用淋巴细胞主动免疫联合静滴丙种球蛋白被动免疫治疗及常规保胎治疗,另一组72例为对照组,采用淋巴细胞主动免疫治疗及常规保胎治疗,观察疗效及妊娠结局。
结果 研究组妊娠成功率90.48%,对照组妊娠成功率68.06%,差异有统计学意义(P<0.01)。
结论 淋巴细胞主动免疫联合静滴丙种球蛋白治疗复发性流产成功率较高,有较可靠的应用价值。
关键词 淋巴细胞;丙种球蛋白;免疫治疗;复发性流产;封闭抗体THE THERAPEUTIC EFFEC T OF IMMUNOTHERAPHY WITH LY MPHOCYTES AND IMMUNE GLOBU-LIN IN THE TREATMENT OF PATIENT WITH REC URRENT SPONTANEOUS ABORTION T an Yu-qing,Chen Qiang,Chen M in.T he M atemity and Child H ealth H osp ital of J iangmen City Guang dong P ro vince,J iang men529000,ChinaAbstract Objective T o investig ate the effect of immuno ther aphy w ith lym phocy tes and immune glob-ulin intr aveno us(IV IG)in w omen w ith recurr ent spontaneo us abo rtion.Methods 156patient s diag no sed as r ecurr ent spontaneous abor tion who w ere cause of lacking blocking antibodies w ere div ided into tw o gr oups :84cases as gr oup of immuno ther apy wit h ly mpho cy tes and IV IG and routine t ocolysis(ex per iment g roup) ,ano ther72cases wit h lympho cytes and routine toco ly sis(contr ol g r oup).Results T he preg nancy and carr ying rate sho wed90.48%in exper iment g roup and o nly68.06%in the contro l gr oup.T here w as a sig-nificant difference between tw o gr oups(P<0.05).C onclusion Immuno therapy with lymphocy tes and IVIG and r outine tocolysis may act as an effective and safe method for treatment of recur rent spo ntaneo us abo rtion.Key words ly mphocy tes;I VIG;immuno therapy;r ecur rent spontaneo us abo rtio n;blocking antibo dies自然流产连续发生2次或2次以上者,称为复发性流产,是妇产科常见并发症。
［收稿日期］2010-11-07［作者单位］皖北煤电集团总医院生殖医学中心，安徽宿州234000［作者简介］汤美玲（1967－），女，副主任医师．［文章编号］1000-2200（2011）06-0573-02㊃临床医学㊃主动免疫治疗复发性流产58例疗效分析汤美玲，张琦［摘要］目的：观察采用淋巴细胞对复发性流产进行主动免疫的疗效㊂方法：58例原因不明复发性流产患者检测封闭抗体阴性后，采用配偶外周血淋巴细胞进行主动免疫治疗㊂结果：妊娠成功49例，成功率为84．5%；3例未孕（仍在治疗中），2例治疗3次后失访，1例宫外孕，3例流产（其中1例双胎妊娠至6个月流产）。
结论：主动免疫对于原因不明复发性流产患者是一种安全㊁有效的治疗方法，能进一步提高妊娠成功率㊂［关键词］流产，习惯性；免疫，主动；疗效［中国图书资料分类法分类号］R 714．2；R 392［文献标识码］AActive immunity treatment for recurrent spontaneous abortion ：a curative effect analysis of 58casesTANG Mei-ling ，ZHANG Qi（Reproductive Medicine Center ，Wanbei Coal-Electricity Group General Hospital ，Suzhou Anhui 234000，China ）［Abstract ］Objective ：To observe the effect of lymphocyte immunization therapy for recurrent spontaneous abortion （RSA ）．Methods ：Fifty-eight cases of unexplained RSA detected with negative blocking antibody were treated with peripheral blood lymphocytes from spouse for active immunotherapy．Results ：Forty-nine patients （84．5%）were pregnanted successfully．Three patients were failed （still in treatment ），2cases were lost to follow up after the third treatment ，one case was ectopic pregnancy ，and 3cases were aborted （including 1case of twin pregnancy to six months ）．Conclusions ：Allogeneic immunotherapy on patients with unexplained RSA may be a safe effective treatment ，it can furtherly improve the success rate of pregnancy．［Key words ］abortion ，habitual ；immunity ；active ；curative effect复发性流产是孕期妇女常见的病理妊娠之一，临床上将妊娠28周前连续2次或2次以上的流产称复发性流产，发生率为2% 5%［1］㊂其病因复杂，随着生殖免疫学研究的不断深入，发现免疫性因素在生殖过程中具有非常重要的作用，其中50% 70%与免疫因素有关［2］㊂免疫因素除一部分与自身抗体有关外，封闭抗体缺乏是主要因素［3］㊂2008年3月至2010年3月，本中心对58例复发性流产患者血液中免疫性抗体检测筛查确定后，采用淋巴细胞主动免疫疗法，取得可喜的疗效，现作报道㊂1资料与方法1．1一般资料本组58例，年龄22 38岁㊂自然流产2 6次㊂经系统检查，均排除生殖器官畸形㊁功能障碍㊁染色体异常㊁内分泌异常㊁生殖道感染㊁家族遗传病等因素造成的重复流产；经血液中免疫性抗体检测，夫妻双方免疫状态检查正常，封闭抗体阴性，其配偶精液结果正常；均诊断为不明原因复发性流产［4］㊂夫妻双方均无内外科疾病及传染病史㊂375蚌埠医学院学报2011年6月第36卷第6期1．2方法知情告知并排除血源性传播疾病后，采用配偶淋巴细胞作为免疫原［5］㊂每次抽取配偶外周血20ml，与淋巴细胞分离液3ʒ1稀释，置于离心管中，梯度离心析出血浆，无菌生理盐水洗涤2 3次，提取淋巴细胞加生理盐水稀释成2ml溶液，每次获取免疫淋巴细胞数为（20 30）ˑ106/ml，全过程无菌操作㊂于患者前臂内侧分4 6次皮内注射，间隔3周注射1次（避开月经期），3次为一疗程㊂第一疗程结束后2周，复查封闭抗体，如果转阳者，鼓励尽快受孕；妊娠后再继续免疫治疗至12 14周，B超提示胎儿正常则停止治疗；同时嘱咐患者妊娠后注意休息，保持情绪稳定，避免妊娠早期性生活过频，服用含叶酸的多种维生素㊂疗程结束后未妊娠者，每3个月加强1次㊂58例均按疗程治疗，均以复诊㊁邮件及电话核实围生期母婴情况㊂妊娠满28周为治疗成功标准［6］㊂1．3试验检测治疗前后，以流式细胞仪检测外周血CD3㊁CD4㊁CD8细胞比例，计算封闭效率［7］㊂2结果成功妊娠49例，成功率为84．5%；失败病例中3例未孕（仍在治疗中），2例治疗3次后失访，1例宫外孕，3例流产（其中1例双胎妊娠至6个月流产）。
丙种球蛋白联合淋巴细胞主动免疫治疗复发性流产的疗效吕春红;王连珠【摘要】目的观察静滴丙种球蛋白(IVIG)联合淋巴细胞主动免疫(LIT)治疗复发性流产的效果.方法 90例原因不明性复发性流产(U RSA)患者随机均分为2组.联合组患者接受IVIG治疗和LIT治疗,IVIG组仅接受IVIG治疗.检测治疗前后T细胞亚群(CD3+、CD4+和CD8+)的表达水平,IL-2、IL-10表达水平以及NK细胞含量,比较2组患者封闭抗体转阳率及临床妊娠率.结果 2组患者治疗后CD3+细胞和CD8+细胞百分比升高,CD4+细胞百分比和CD4 +/CD8+比值均显著降低(P＜0.05);IL-2含量和NK细胞含量均显著降低,而IL-10含量显著升高(P＜0.05).联合组变化幅度显著高于IVIG组(P＜0.05).联合组治疗后封闭抗体转阳率为95.56％,显著高于IVIG组的82.22％ (P＜0.05);临床妊娠成功率为86.67％,也显著高于IVIG组的64.44％ (P ＜0.05).结论两种治疗方法均能有效改善患者体内免疫状态,提高妊娠成功率,但IVIG联合LIT治疗较单独应用IVIG效果更好.【期刊名称】《实用临床医药杂志》【年(卷),期】2016(020)007【总页数】3页(P96-98)【关键词】复发性流产;丙种球蛋白;淋巴细胞主动免疫【作者】吕春红;王连珠【作者单位】江苏省泰州市高港中医院,江苏泰州,225300;江苏省泰州市高港中医院,江苏泰州,225300【正文语种】中文【中图分类】R714.21复发性流产是指产妇连续发生2次或2次以上的自然流产，是一种常见的病理性妊娠，发生率为1%～2%。
原因不明性复发性流产(URSA)是指排除常见的染色体异常、生殖道畸形、内分泌异常及感染等原因的复发性流产，占复发性流产的45%～60%[1]。
有研究[2] 显示，T辅助淋巴细胞亚群失衡和封闭抗体(BA)缺乏是产生URSA的主要原因。
（总）广西中医药2020年4月第43卷第2期自拟补肾健脾方联合西药治疗同种免疫型复发性流产疗效观察汪莎，贾金平，蒋小萃（广州市花都区妇幼保健院，广东广州510800）摘要目的：观察自拟补肾健脾方联合西药治疗同种免疫型复发性流产的疗效。
方法：采用符合纳入标准的复发性流产且封闭抗体阴性的患者191例。
随机分为治疗组94例，对照组97例，治疗组采用中医孕前干预方法，以补肾健脾方为主方辨证施治，孕后口服地屈孕酮片10mg ，每天2次；对照组采取淋巴细胞免疫治疗方法，孕后口服地屈孕酮片10mg ，每天2次。
统计两组治疗前后中医证候积分，比较封闭抗体转阳率、妊娠有效率及胎儿畸形率、早产情况。
结果：两组封闭抗体转阳情况差异无统计学意义（P >0.05）；治疗后治疗组中医证候总积分明显低于对照组（P <0.05）；治疗组有效率为94.68%，对照组有效率为80.41%，两组比较差异有统计学意义（P <0.05）。
随访胎儿畸形、早产情况，两组差异无统计学意义。
结论：补肾健脾法治疗复发性流产能明显改善先兆流产症状，降低患者再次流产率，提高成功妊娠率。
关键词复发性流产；中西医结合疗法；补肾健脾；疗效；封闭抗体中图分类号：R714.21文献标识码：A 文章编号：1003-0719（2020）02-0024-03基金项目：广东省中医药管理局课题（编号：20172117）复发性自然流产（RSA ）是指妊娠28周之前连续发生3次以上自然流产［1］。
目前RSA 分为两种类型，非免疫型及免疫型，免疫型又可分为自身免疫型和同种免疫型（发病率约占50%）［2］。
同种免疫型RSA 的诊断是排除性诊断，即排除遗传、内分泌、解剖、感染以及自身免疫等方面的病因，未能发现其他导致流产的原因，称之为同种免疫型复发性流产，也可称为原因不明复发性流产［3］。
此类型主要呈现为封闭抗体（BA ）缺乏，在正常孕妇的血清中，存在一种抗配偶淋巴细胞的特异性IgG 抗体，它可抑制淋巴细胞反应，封闭母体淋巴细胞对胚胎滋养层的细胞毒作用，防止辅助T 细胞识别胎儿抗原的抑制物，并可阻止母亲免疫系统对胚胎的攻击，BA 缺乏的患者可提取丈夫或第三方淋巴细胞进行接种治疗，目前，对于淋巴细胞免疫治疗的有效性，存在着较大争议。
复发性流产是指连续发生次或次以上流产者，占育龄妇女的～，中约患者不存在染色体、解剖、内分泌、自身免疫异常和生殖道感染等常见病因，临床上称之为原因不明复发性流产。
近代生殖免疫的研究提示，多数系同种免疫所致，即类似于同种移植排斥反应。
现国内外多采用丈夫淋巴细胞进行主动免疫治疗，即以丈夫或无关个体的淋巴细胞作为免疫原，诱导妇女体内产生抗微淋巴细胞毒抗体，诱导母体妊娠期免疫耐受，从而防止胚胎被母体免疫识别和杀伤。
我科自年始对患者进行淋巴细胞免疫治疗，取得较好疗效，现报道如下。
选择年月至年月至我院妇产科就诊患者例，年龄～岁，平均岁，平均孕周周，流产次数～次，平均次，超声提示胚胎停止发育，无心管搏动。
所有病例均经过详细询问病史、全身及妇科检查、内分泌、、超声、染色体核型分析、宫腔感染、宫腔镜等系统检查，符合下列条件：连续发生次或以上自然流产；夫妇双方染色体核型分析正常，胚胎染色体核型分析正常；女方内分泌激素测定正常；女方无生殖道感染及生殖道畸形；抗自身抗体检测为阴性及全身免疫状态检查均正常；丈夫精液常规无异常；丈夫抗微量淋巴细胞毒试验阴性等，可诊断为。
例患者分为两组，其中实验组例，对照组例，两组的年龄、流产次数等无明显差别，具可比性。
⑴检测：采用妻子血清与丈夫的淋巴细胞共同孵育后染色镜检，计数死亡的淋巴细胞百分率，若＜为阴性。
⑵淋巴细胞免疫疗法及采血时间：在淋巴细胞免疫治疗前，对供血者进行血源筛查，包括艾滋病抗体全套、梅毒筛查试验、血常规、肝肾功能、肝炎病毒系列等项目，以排除疾病血行传染的潜在可能性，所有指标均正常，方可提供血源治疗；如经常规筛查丈夫血源不合格，则改用男性无关第三个体血源。
还应对患者知情谈话，告知淋巴细胞免疫治疗存在的风险。
治疗从孕前开始，注射方法为皮内注射，采用丈夫或无关个体的淋巴细胞为免疫原，每次免疫的淋巴细胞量为×～×，每疗程进行次淋巴细胞免疫，间隔周。
免疫治疗前和个疗程结束后周分别抽取患者外周血进行测定，同时于个疗程结束后鼓励患者在个月内妊娠，如获妊娠，则立刻再进行个疗程治疗，如个月仍未妊娠，则进行输卵管通液，并在排除不孕症的情况下重新进行个疗程的淋巴细胞免疫治疗。
两种免疫治疗方法治疗封闭抗体阴性复发性流产的对照研究
目的：比较两种免疫治疗方法对封闭抗体阴性复发性流产的治疗效果。
方法：选择确诊原因不明性复发性流产患者封闭抗体检测阴性的患者270例，随机分为淋巴细胞免疫治疗组（162例）和静脉滴注免疫球蛋白组（108例），分别采用淋巴细胞主动免疫治疗和小剂量静脉注射免疫球蛋白被动免疫治疗，统计两组的妊娠成功率。
结果：主动免疫治疗组成功妊娠135例（83.3%），被动免疫治疗组成功妊娠97例（90.0%）（P>0.05），不良反应两组比较，主动免疫组发生率为7.4%，被动免疫组被0.9%（P＜0.05）。
结论：对封闭抗体阴性复发性流产孕妇主动免疫治疗与被动免疫治疗效果相当，但是被动免疫治疗更为简单安全。
标签：原因不明性复发性流产；主动免疫；被动免疫；封闭抗体
复发性自然流产指连续遭受2次或2次以上在妊娠20周前的妊娠产物或胎儿（体重%500 g）丢失。
对于不明原因的复发性性流产发生机制，80%与免疫因素有关。
包括自身免疫缺陷和同种免疫缺陷。
本文着重探讨同种免疫缺陷，即封闭抗体阴性患者的治疗。
现总结治疗经验如下。
1资料与方法
1.1一般资料
选择2013年1月至2016年12月间于我院生殖遗传中心就诊的封闭抗体检测阴性的不明原因复发性流产患者270例，年龄19～38岁，平均（28±2.7）岁。
随机分为淋巴细胞主动免疫治疗组和静脉注射免疫球蛋白被动免疫治疗组。
其中162例患者行主动免疫治疗，108例患者行被动免疫治疗，两组患者在年龄、流产次数、流产孕周方面无统计学差异。
1.2分组
1.2.1主动免疫组患者丈夫抽取静脉血10mL，肝素抗凝后放入淋巴细胞分离液试管中，保持分层状态，离心力400g，离心20分钟，将淋巴细胞层吸取后于0.9%氯化钠溶液混匀后再次离心，洗涤后弃上清，制成浓度（2～5）×107/mL 的淋巴细胞悬液，将1mL该淋巴细胞悬液于患者上臂内侧进行皮下注射5个点，每3周注射1次，在孕前注射4次，复查转阳性后备孕，孕后注射4次；如未转阳性，加强注射2次后备孕，孕后继续注射4次，至孕16～18周。
1.2.2被动免疫组排卵后12天早孕试纸验出阳性，3天一次检查两次HCG 定量和孕酮值，排除生化妊娠后静脉滴注免疫球蛋白 2.5g，三周一次，保胎至16～18周，早孕期约注射4次。
1.3材料
人外周血淋巴细胞分离液：天津灏洋华科生物科技有限公司。
封闭抗体检测试剂盒：美国One lamb&.inc生产的HLA特异性IgG抗体检测试剂盒（酶联免疫吸附法）。
静脉注射人免疫球蛋白（PH4）：贵州泰邦生物制品有限公司。
1.4诊断标准
诊断标准：所有患者随访至妊娠16周或足月分娩为成功妊娠。
妊娠成功率=（足月分娩例数+妊娠超过16周例数）/妊娠例数×100%。
1.5统计学处理
采用SPSS 13.0软件进行统计学分析。
以（x±s）表示计量资料，采用t检验；计数资料以百分比（%）表示，采用x2检验。
若P＜0.05，说明差异具有统计学意义。
2结果
2.1疗效观察
主动免疫治疗162例患者，成功妊娠135例，妊娠成功率83.3%；被动免疫治疗108例，成功妊娠97例，妊娠成功率90.0%。
见表1。
2.2不良反应
主动免疫不良反应发生12例，主要是皮疹6例，月经紊乱4例，关节痛1例，血尿1例。
被动免疫组发生皮疹1例。
见表2。
2.3出生缺陷
主动免疫组：孕8月脑积水1例，外生殖器发育不良1例，孕6月胸腹水、全身水肿引产1例。
被动免疫组：室间隔微小缺失1例，左耳廓发育不良1例。
出生缺陷的发生率不高于一般人群中出生缺陷发生概率。
3讨论
RSA是指连续发生两次或两次以上的自然流产。
目前已知自然流产80%以上都与免疫因素相关。
而约80%的原因不明性复发性流产患者存在封闭性抗体缺乏。
针对封闭抗体缺乏的治疗，主要分为两大主流治疗方向，主动免疫治疗通过注射丈夫或健康第三方静脉血淋巴细胞的方法，刺激患者免疫系统，从而防止胚胎父系抗原被母体免疫系统识别和杀伤，使胚胎得到保护，可有效阻止流产的再次发生。
被动免疫指静脉滴注免疫球蛋白用于RSA的治疗，目前已在国内外相继展开，并获得了良好的临床效果。
对淋巴细胞反应和细胞因子产物的平衡调节应该是IVIG治疗免疫机制的核心。
其次WIG治疗有利于促使免疫系统Th1细胞向Th2细胞转化。
因此，MG对NK细胞的抑制作用可能也与Th1细胞向TH2
细胞的转化，即使可诱导NK细胞增殖活化的Th1细胞相关因子减少有关，给予Th2治疗后成功者，其Th2型细胞因子水平升高，而Th1型细胞因子水平下降。
对复发性流产这两种免疫疗法在全球都已应用多年，但是各家报道的疗效差异显著，再次妊娠成功率平均80%。
主动免疫目前仍是封闭抗体阴性的复发性流产患者治疗的主流，缺乏统一的治疗规范，另外存在一定的副作用，如交叉传染、感染等均对胎儿存在潜在影响，所以目前很多国外及国内的治疗中心对此治疗方法存在爭议。
被动免疫治疗国内外目前仍沿用八九十年代的治疗剂量，即400～600mg/kg/次，治疗方法各有不同，剂量和间隔时间多依各自经验而定，一般为发现妊娠开始，每三周注射一次，直至孕24周，或直至分娩。
本文选择3年内在本中心就诊治疗的复发性流产患者分别进行两种治疗方法的比较。
通过疗效观察，主动免疫和被动免疫治疗在妊娠成功率方面无明显差异，不良反应的发生率主动免疫略高于主动免疫。
而且本中心使用免疫球蛋白的剂量约为传统剂量的1/10，不仅使得恶心、头痛、低血压等副作用大大减少，而且大幅度降低了治疗费用，可以为普通家庭所接受。
费用方面，从治疗开始至保胎16周结束，主动免疫平均费用约3500～4000元，被动免疫约1500～2000元。
主动免疫治疗费用虽然较高，但是对于反复生化妊娠的患者，主动免疫仍然不失为一个较好的选择方案，另外孕前经主动免疫治疗封闭抗体转为阳性再受孕，也为下一步的保胎治疗提供了一个良好的心理准备。
