药明康德酰胺合成共59页

其他方法合成胺・060123经典化学合成反应标准操作其他方法合成胺编者：刘国超药明康德新药开发有限公司化学合成部有两个原因：一是得到的胺特别是烷基胺不易纯化； 二是加水分解异氟酸酯时得到的胺会和未反应完全的异氟酸酯反应成月尿，因此分解时要剧烈搅拌, 水解异氟酸酯得到相应的胺的盐酸盐1.1酰基叠氮重排合成胺示例1. Curtius 重排合成胺及相应的衍生物Curtius 重排是一种常用的将竣酸转化为少一个碳的胺及相应衍生物的方法。

其机理如下O1R N_N_N首先酰氯被转化为酰基叠氮，其加热重排脱去一分子氮气后得到相应的异氟酸酯, 酸酯水解或和其他亲核试剂反应得到胺及相应的衍生物。

早期的合成方法都是将酸转变为相应的酰氯，再生成酰基叠氮。

后来Shiori (JACS, 1972, 94, 6203)等人报道了 DPPA 和竣酸在室温下很温和的生成酰基叠氮，可一锅法合成胺。

若直接用过量的 醇或直接用醇做溶剂可得到相应的胺的衍生物。

如用甲醇可一步得到Cbz 保护的胺；用 叔丁醇可一步得到 Boc 保护的胺。

OPhOP-N 3PhO'O人R OHDPPA△ ---- R-N=C=O“0R-NH 2OUR OHO PhOP-N 3PhO'DPPAR'OHR ^N 3A ---- R-N=C=OR'OHOR'般情况下，用此方法直接做胺并不是一个好的方法,特别是制备烷基胺，其主要另外也有人使用稀酸R-NH 2OX2,6-difluoro-4-methoxyphenyl carboxylic acid (2.00 g, 10.6 mmol) was dissolved in thionyl chloride (16 mL). One drop of DMF was added and the mixture was heated to reflux for 2 h. The crude mixture was evaporated to dryness and the residue was dissolved in 5mL acetone. A solution of sodium azide (970 mg, 14.9 mmol) in water (2 mL ) was added dropwise at room temperature. After 30 min, water (10 mL) was added and the solution was extracted with toluene (50 mL). The organic layers were dried over sodium sulfate and heated to reflux for 30 min. Then 10 mL of a 45% sodium hydroxide solution was added and the mixture was heated for a further 30 min. The organic layer was separated, dried over sodium sulfate and evaporated. The residue was purified by column chromatography (dichloromethane) to yield 660 mg (39%) of the title compound.Reference: Tetrahedron Lett., 2004, 45, 95 - 98.1.2使用DPPA 合成胺示例CO2H^A ^O X T__X ^:^Y^O ， NO 22-benzyloxy-3-methoxy-4-nitroanilin acid (27.9 g, 91.8 mmol) was dissolved in THF (400 mL) and treated with Et 3N (30 mL). Diphenylphosphoryl azide (26.5 g, 96.4 mmol) was added dropwise and the reaction mixture was stirred for 3 h at 25 o C. H 2O (150 mL) was added and the reaction mixture was refluxed for 2 h. The solvent was removed in vacuo and the residue was treated with saturated aqueous K 2CO3 (100 mL), diluted with H 2O (500 mL), and extracted with EtOAc (2 500 mL). The combined organic extracts were washed with saturated aqueous NaCl (500 mL), dried (Na 2SO 4), and concentrated in1. DPPA/THF> 2. Heat78%vacuo. The crude residue was purified by flash chromatography (SiO2, 25% EtOAc-hexanes) to afford the title compound (19.5 g, 78%) as a yellow so lid.Reference: J. Am. Chem. Soc., 2004, 126,8396 - 8398.叠氮酰胺在H2O里加热重排成胺还是有一些报道的。

经典化学合成反应标准操作酰胺及酰亚胺的合成目录1. 前言 (2)2. 羧酸与胺的缩合酰化反应 (2)2.1活性酯法 (2)2.1.1应用氯甲酸乙酯或异丁酯活性酯法合成酰胺示例 (4)2.1.2应用氯甲酸乙酯或异丁酯活性酯法合成伯酰胺示例 (4)2.1.3应用羰基二咪唑合成Weinreb酰胺示例 (5)2.1.4应用的磺酰氯合成酰胺示例 (5)2.1.5应用Boc酸酐合成伯酰胺示例 (6)2.2碳二亚胺类缩合剂法 (6)2.2.1应用DCC缩合法合成酰胺示例 (8)2.2.2应用DIC缩合法合成酰胺示例 (9)2.2.3应用EDC缩合法合成酰胺示例一（二氯甲烷为溶剂） (9)2.2.4应用EDC缩合法合成酰胺示例二（DMF为溶剂） (10)2.3 鎓盐类的缩合剂法 (10)2.3.1应用HATU/TBTU为缩合剂合成酰胺示例 (12)2.3.2应用BOP为缩合剂合成酰胺示例 (13)2.3.3应用PyBOP为缩合剂合成酰胺示例一（常规） (13)2.3.4应用PyBOP为缩合剂合成酰胺示例二（用于合成伯酰胺） (14)2.4 有机磷类缩合剂 (14)2.4.1应用DPP-Cl为缩合剂合成酰胺示例 (15)2.4.2应用DPPA为缩合剂合成酰胺示例 (15)2.4.3应用BOP-Cl为缩合剂合成酰胺示例 (16)2.5.1应用三苯基磷-多卤代甲烷合成酰胺示例 (17)2.5.2应用三苯基磷-六氯丙酮合成酰胺示例 (17)2.5.3应用三苯基磷-NBS合成酰胺示例 (18)3. 氨或胺与酰卤的酰化反应 (18)3.1酰卤的制备示例 (19)3.5.1应用二氯亚砜合成酰氯示例 (19)3.5.2用草酰氯合成酰氯示例 (20)3.5.3用三氯均三嗪合成酰氯示例 (20)3.5.4用三氟均三嗪合成酰氟示例 (21)3.1应用酰卤的合成酰胺 (21)3.5.1应用酰氯合成酰胺示例（有机碱） (21)3.5.2应用酰氯合成酰胺示例（无机碱） (21)3.5.3应用酰氟合成酰胺示例 (23)4. 氨或胺与酸酐的酰化反应 (23)4.2酸酐合成酰胺示例 (24)5. 其他缩合方法 (24)1. 前言酰胺化是有机合成中最基本，也是最重要的合成方法之一。

经典化学合成反应标准操作酰胺及酰亚胺的合成目录1. 前言 (3)2. 羧酸与胺的缩合酰化反应 (3)2.1活性酯法 (3)2.1.1应用氯甲酸乙酯或异丁酯活性酯法合成酰胺示例 (5)2.1.2应用氯甲酸乙酯或异丁酯活性酯法合成伯酰胺示例 (5)2.1.3应用羰基二咪唑合成Weinreb酰胺示例 (6)2.1.4应用的磺酰氯合成酰胺示例 (6)2.1.5应用Boc酸酐合成伯酰胺示例 (7)2.2碳二亚胺类缩合剂法 (7)2.2.1应用DCC缩合法合成酰胺示例 (9)2.2.2应用DIC缩合法合成酰胺示例 (10)2.2.3应用EDC缩合法合成酰胺示例一（二氯甲烷为溶剂） (10)2.2.4应用EDC缩合法合成酰胺示例二（DMF为溶剂） (11)2.3 鎓盐类的缩合剂法 (11)2.3.1应用HATU/TBTU为缩合剂合成酰胺示例 (13)2.3.2应用BOP为缩合剂合成酰胺示例 (14)2.3.3应用PyBOP为缩合剂合成酰胺示例一（常规） (14)2.3.4应用PyBOP为缩合剂合成酰胺示例二（用于合成伯酰胺） (15)2.4 有机磷类缩合剂 (15)2.4.1应用DPP-Cl为缩合剂合成酰胺示例 (16)2.4.2应用DPPA为缩合剂合成酰胺示例 (16)2.4.3应用BOP-Cl为缩合剂合成酰胺示例 (17)2.5.1应用三苯基磷-多卤代甲烷合成酰胺示例 (18)2.5.2应用三苯基磷-六氯丙酮合成酰胺示例 (18)2.5.3应用三苯基磷-NBS合成酰胺示例 (19)3. 氨或胺与酰卤的酰化反应 (19)3.1酰卤的制备示例 (20)3.5.1应用二氯亚砜合成酰氯示例 (20)3.5.2用草酰氯合成酰氯示例 (21)3.5.3用三氯均三嗪合成酰氯示例 (21)3.5.4用三氟均三嗪合成酰氟示例 (22)3.1应用酰卤的合成酰胺 (22)3.5.1应用酰氯合成酰胺示例（有机碱） (22)3.5.2应用酰氯合成酰胺示例（无机碱） (22)3.5.3应用酰氟合成酰胺示例 (24)4. 氨或胺与酸酐的酰化反应 (24)4.2酸酐合成酰胺示例 (25)5. 其他缩合方法 (25)1. 前言酰胺化是有机合成中最基本，也是最重要的合成方法之一。

化学合成部专业知识培训试题姓名：项目组：得分：第一部分：Beilstein 查询（30 分）1.1在检索的主界面上Allow一栏，前面五个选择后代表什么（5 分）？1.21.2 看以下的检索设定，回答问题（5 分）：a) 以下的检索中小图虚线代表什么意思？b) 芳环的四个Cx代表什么？c) 检索主界面的Search field两栏，LAH, >90%各代表什么？1.3 按要求在虚框中填入检索信息（7 分）硝基苯表方法N吡啶氮氧化物表示方法NR 普通芳香环:R芳香杂环:R 任意官能团:R卤原子通式:R任意取代的杂原子:1.4 在一个分子中有一个仲羟基和一个伯羟基我们需要选定一个方法将硅的保护基放在仲羟基上而不是常规的伯羟基上，请写出检索的设定方法（5 分）：1.5 一般缩酮比N-Boc 对酸更敏感，如何通过设定检索方法找到可以脱N-Boc 但同一分子内缩酮基团还稳定的文献（7 分）：1.6 由于很多杂环的单双键可以移动，一般我们如何设定以防漏检？以如下的分子画出设定方法(3 分)。

ClNHNONH 2ClH N NH 2还原附加：1.7 在检索设定一览如何利用快捷键将单键改为双键 (2 分)第二部分：酰胺的合成（40 分）2.1 使用碳二亚胺类缩合剂一般需要加入酰化催化剂或活化剂，如4-N,N-二甲基吡啶（DMAP ）、1-羟基苯并三氮唑(HOBt)等等，其主要原因是什么，写出DMAP 作为催化剂的过渡态（8 分）.R N O R 2OHN CO RCxN Cx R 1活化剂: DMAP, HOBt+HNR 2R2.2 以HATU 的缩合反应为例，说明其反应机理（8 分）。

NN NNOHOROR N H O R 1+NH 2R 1NNH 2R12.3 请列举出至少十种以上的胺的酰化方法（10 分）2.4 胺酯交换一种最为通用的方法是什么，请写出通用反应式（3 分）？2.5 以下各类胺可以通过那些交换方法得到酰胺（5 分）：2.6 腈基水解一般条件都比较苛刻，写出一种较为温和的反应条件（3 分）：OCl CN ClNH2 2.7 请写出Ritter 反应的原理和反应通式（3 分）：第三部分：羟基的保护（20 分）3.1 以下四种羟基的硅保护基在使用时各有什么优缺点（8 分）？3.2 硅醚保护为什么用咪唑作碱（2 分）3.3 羟基的硅醚脱保护一般使用什么试剂，使用过程中有那些注意事项（3 分）3.4 写出EE, THP, MOM, SEM-等保护基的结构，为什么我们在分子中有受性中心时，一般尽量避免用EE和THP作为保护基（5 分）3.5．当分子中同时有游离的仲胺和伯胺，我们一般选择用什么作为羟基的保护基，为什么？（2 分）第四部分：Mitsunobu 反应（10 分）4.1 请写出Mitsunobu 反应的机理，并说明什么样亲核试剂适合于Mitsunobu 反应（4 分）RNuR'NuHN N COOR, PPh 3ROOC4.2以下那些亲核试剂可以用于Mitsunobu 反应（对打勾，不对打叉）（4 分）NHOHNNH O ONHOOHO OHNHSHOHOSHNN HOO F PhN H O NN NH N PhNH OOBocN H Ns备注：4.3和4.2共5分，每错两个扣一分，错九个扣全分4.3以下底物中那些羟基可以用于Mitsunobu 反应 （对打勾，不对打叉）（1 分）OHOHOHOEtOH4.4 一般做Mitsunobu 的实验注意事项是什么（2 分）。

经典化学合成反应标准操作酰胺及酰亚胺的合成目录1. 前言 (2)2. 羧酸与胺的缩合酰化反应 (2)2.1活性酯法 (2)2.1.1应用氯甲酸乙酯或异丁酯活性酯法合成酰胺示例 (4)2.1.2应用氯甲酸乙酯或异丁酯活性酯法合成伯酰胺示例 (4)2.1.3应用羰基二咪唑合成Weinreb酰胺示例 (5)2.1.4应用的磺酰氯合成酰胺示例 (5)2.1.5应用Boc酸酐合成伯酰胺示例 (6)2.2碳二亚胺类缩合剂法 (6)2.2.1应用DCC缩合法合成酰胺示例 (8)2.2.2应用DIC缩合法合成酰胺示例 (9)2.2.3应用EDC缩合法合成酰胺示例一（二氯甲烷为溶剂） (9)2.2.4应用EDC缩合法合成酰胺示例二（DMF为溶剂） (10)2.3 鎓盐类的缩合剂法 (10)2.3.1应用HATU/TBTU为缩合剂合成酰胺示例 (12)2.3.2应用BOP为缩合剂合成酰胺示例 (13)2.3.3应用PyBOP为缩合剂合成酰胺示例一（常规） (13)2.3.4应用PyBOP为缩合剂合成酰胺示例二（用于合成伯酰胺） (14)2.4 有机磷类缩合剂 (14)2.4.1应用DPP-Cl为缩合剂合成酰胺示例 (15)2.4.2应用DPPA为缩合剂合成酰胺示例 (15)2.4.3应用BOP-Cl为缩合剂合成酰胺示例 (16)2.5.1应用三苯基磷-多卤代甲烷合成酰胺示例 (17)2.5.2应用三苯基磷-六氯丙酮合成酰胺示例 (17)2.5.3应用三苯基磷-NBS合成酰胺示例 (18)3. 氨或胺与酰卤的酰化反应 (18)3.1酰卤的制备示例 (19)3.5.1应用二氯亚砜合成酰氯示例 (19)3.5.2用草酰氯合成酰氯示例 (20)3.5.3用三氯均三嗪合成酰氯示例 (20)3.5.4用三氟均三嗪合成酰氟示例 (21)3.1应用酰卤的合成酰胺 (21)3.5.1应用酰氯合成酰胺示例（有机碱） (21)3.5.2应用酰氯合成酰胺示例（无机碱） (21)3.5.3应用酰氟合成酰胺示例 (23)4. 氨或胺与酸酐的酰化反应 (23)4.2酸酐合成酰胺示例 (24)5. 其他缩合方法 (24)1. 前言酰胺化是有机合成中最基本，也是最重要的合成方法之一。

经典化学合成反应标准操作氰基转化为酯和酰胺编者：杜晓行药明康德新药开发有限公司化学合成部目录1．前言 (2)2．氰基转化为酯 (2)3．氰基转化为酰胺 (2)3.1丙稀酰胺的合成 (2)3.2苯乙酰胺的合成 (3)6.从氰基合成酰胺6.1氰基水解腈加水可以分解为伯酰胺。

由于伯酰胺会继续水解为羧酸，一般要控制水解的条件。

目前有许多方法报道，有时需要根据底物的特性选择酸性，碱性或中性的水解条件。

作为中性的条件，也有文献报道使用镍或钯催化剂的方法。

在酸性条件下与饱和碳相连的氰基，可以在酸中很方便的水解转化为酰胺，并在条件较为剧烈时，很容易进一步水解成酸。

但乙烯基或芳基腈的水解条件则要求剧烈得多，一般需要强酸条件，而且一般不会进一步水解。

在碱性条件下，利用过氧化氢氧化的方法可在室温下短时间内水解腈为伯酰胺，这是一个较为可靠的方法。

利用NaOH(aq.)-CH2Cl2相转移催化体系，DMSO-K2CO3体系[2]可以用于各种腈水解为伯酰胺。

6.1.1盐酸水解腈为伯酰胺示例[3]HCl, H2OCN CONH2In a3-l.three-necked round-bottomed flask equipped with glass joints are placed200g.(1.71 moles)of benzyl cyanide and800ml.of35%hydrochloric acid.The flask is fitted with a reflux condenser,a thermometer,and an efficient mechanical stirrer.At a bath temperature of about40°the mixture is stirred vigorously.Within a period of20–40minutes the benzyl cyanide goes into solution.During this time,the temperature of the reaction mixture rises about10°above that of the bath.The homogeneous solution is kept in the bath with,or without,stirring for an additional20–30minutes.The warm water in the bath is replaced by tap water at about15–20°,and the thermometer is replaced by a dropping funnel from which 800ml.of cold distilled water is added with stirring.After the addition of about100–150 ml.,crystals begin to separate.When the total amount of water has been added,the mixture is cooled externally with ice water for about30minutes.The cooled mixture is filtered by suction.Crude phenylacetamide remains on the filter and is washed with two100-ml. portions of water.The crystals are then dried at50–80°.The yield of crude phenylacetamide is190–200g.(82–86%).6.1.2浓硫酸水解不饱和腈为伯酰胺示例[4]CNCONH 21. H 2SO 42. NH 3To 106g of 84%sulfuric acid,was added 50g of acrylonitrile.After stirring for 30min at r.t.,the resulting mixture was heated to 95℃,and stirred for 2h.After cooling,the solidwas collected by suction,and the filter cake was transferred into a beaker.To the ice-cooledsolid,was added aq.ammonia with the speed that keep the temperature less than 50℃.Theprecipitated ammonium sulphate was filtered off,and the filtrate was cooled.The precipitatewas collected by filtration,and the filter cake was washed by water,dried in vacuum to give the desired product.6.1.3H 2O 2-K 2CO 3-DMSO 体系水解腈为伯酰胺示例[1]ClCN30% H 2O 2, K 2CO 3DMSO, rt, 5 minClONH 2To a stirred solution of 4-chlorobenzonitrile (1.37g,0.01mol)in DMSO (3ml),cooled in a ice bath,was added 30%H 2O 2(1.2ml)and K 2CO 3,the reaction was allowed to warm up to r.t.(strong exothermic effect was observed).After 5min.,distilled water (50ml)was added,cooling applied,and the product was collected by filtration,yield 85%.6.1.4NaOH(aq.)-CH 2Cl 2相转移催化体系水解腈为伯酰胺[2]CN(n -C 4H 9)N +HSO 4-30 % H O , CH Cl NH 2O To a magnetically stirred dichloromethane solution (1.5ml)of o -tolunitrile (0.5g,4.27mmol)cooled in an ice ba th,are added 30%hydrogen peroxide (2.0ml),tetrabutylammonium hydrogen sulfate(0.290g,0.85mmol),and a 20%aqueous solution of sodium hydroxide (1.6ml).Thereaction mixture is allowed to warm up to r.t.and maintained under stirring.After 1.6h,dichloromethane is added,the organic layer is separated,washed with brine,and dried with sodium sulphate.The solvent is removed under reduced pressure to leave a white solid fromwhich pu re o -toluamide is obtained by chromatography on silica gel.Yield 0.485g (97%).6.2Ritter 反应碳正离子加成到腈基的氮原子上生成的腈盐加水分解得到相应的酰胺加水可以分解为酰胺。