药明康德酰胺的合成

O
M eO Tf(2eq.)
NN NN
C H 3N O 2, 10oC
O
N N N N -O Tfwenku.baidu.com C B M IT
混合酸酐法 (二)
O
NN
N
N
O
RCOOH
CDI CH2Cl2, 0oC, 30min
R
NH2 N N rt, overnight
O O
O R=
O
O N H
TBSO
HO
OH
O
1. CDI, CH2Cl2 2. HN(OMe)Me. HCl
O N Ph
混合酸酐法 (四)
酸酐:通过酸与酸酐反应得到的混合酸酐与氨反应可得到相应的 伯酰胺。
B o c 2 O
O O
C b z H N C O O H
C b z H N
O O
N H 3
O
C b z H N N H 2
R C O O H .P y + ( B o c ) 2 O
OO ROO
N H 4 H C O 3 O RN H 2+B u O H +C O 2
F
F
F
N OH
F
OH
O
F
NHNI
PFPOH
三个常用的缩合剂的比较
在三个常用的缩合剂中，和的价格较为便宜。一般和 合用，使用有一个最大的缺点就是反应的另一产物二环 己基脲在一般的有机相溶解度很小但又都有一些微溶， 因此通过一些常用的纯化方法，重结晶，柱层析等等很 难将其除得很彻底；由于二环己基脲在乙醚中的溶解度 相对要比其他溶剂小， 因此处理这类反应一般蒸掉反 应溶剂后加入乙醚，滤掉大部分的二环己基脲后再进一 步处理。由于其产生的二异丙基脲在有一般的有机溶剂 中溶解度较好，因此一般在组合化学的固相合成中用的 较多。
副产物 ( b).
R
O
O
H
R1 N C N R2
R R1 O
NC O NH
R2
Path a Path b
R1 HN
O CN
O
R2
R X
X = Activator
Path a
O
R3R4NH
RX
O
R
N R3
R4
R1
ON
C NH
RO
R2
Path b
O
R1
N N R2
R
H
O
byproduct
碳二亚胺类缩合剂法（二）
OH
MsCl, (PhCH2)Et3N+.Cl-
COOH CH3CN, 50oC, 15 min
O2N
SO2Cl
CO2H
NsCl
Et3N, DMAP, CH3CN
OO O S
O
OH
H2N
N
reflux, 10 min
O
N
N
H
OH
Sy nthesis 1989, 745
OO O S
O
NO2
Ph NHMe rt, 40 min
目前在药物化学中用的最多的是，其一个主要的特点 就是其反应后的生成的脲是水溶性的，很容易被洗掉， 一般与合用（注意: 这一反应一般是缺不了的，否则有
题外引伸-那些酰胺活性高
N R
O
N N
R O
N N
R O
O N
N O
N N
R O
G O
HN R
O
N N
R O
GO S
HN O R
O
碳二亚胺类缩合剂法（一）
缩合剂:利用碳二亚胺类缩合剂缩合制备酰胺在药物合成中应 用极为广泛，目前常用的缩合剂主要有三种：二环己基碳二 亚胺()、二异丙基碳二亚胺()和1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳 二亚胺()。
NCN DCC
NCN DIC
NC N N .HCl
EDC
碳二亚胺类缩合剂法（一）
使用该类的缩合剂一般需要加入酰化催化剂或活化剂，
如4二甲基吡啶（）、1-羟基苯并三氮唑()等等，其主
要由于在反应的第一阶段酸对碳二亚胺的加成中间体
其并不稳定，若不用酰化催化剂转化为相应的活性酯
或活性酰胺，其自身会通过重排成相应的稳定的脲的
O
CH3
-20'C to rt.
BnO
O
65%
CONH2 CH3
混合酸酐法 (二)
羰基二咪唑:应用羰基二咪唑()与羧酸反应得到活性较高的酰 基咪唑，许多酰基咪唑有一定的稳定性，有时可以分离出来 。但一般来说其不用分离，反应液直接与胺一锅反应制备相 应的酰胺；文献报道羰基二咪唑与三氟甲磺酸甲酯反应得到 的二甲基化的三氟甲磺酸盐()的缩合性能更好。该类反应由 于或会和过量的胺反应得到脲的副产物，因此其用量一定要 严格控制在1当量。最近有人发现应用合成 酰胺是一个较好 的方法。
缩合活化剂:常用的缩合活化剂有以下几种，目前4二甲基吡 啶（）已被广泛应用于催化各种酰化反应。有时在用催化效 果不好时，可采用4，据相关文献报道其催化能力要比高千倍 左右。
N N
N DMAP
N 4-PPY
OH N
N N
HOBt
OH NN
N N
HOAt
O N OH O
HOSu
O N OH O
NHPI
O
药明康德酰胺的合成
常见合成酰胺的方法
➢ 羧酸与胺的缩合酰化反应 ➢ 氨或胺与酰卤的酰化反应 ➢ 氨或胺与酸酐的酰化反应 ➢ 其他缩合方法 ➢ 酯交换为酰胺 ➢ 氰基转化为酰胺
第一部分:羧酸与胺的缩合酰化反应
羧酸和胺的直接缩合反应
羧酸与胺的反应是合成酰胺的重要方法: 这一反应是 一个平衡反应，采用过量的反应物之一或除去反应中 生成的水，均有利于平衡向产物方向转移。 除去水的 方法通常是在反应物中加入苯或甲苯进行共沸蒸馏。 例如将羟基乙酸及苄胺于90℃共热，并蒸出生成的水 及过量的苄胺，则生成羟基乙酰基苄胺:
TBSO
23OC, 3 hr 93%
HO
N(OMe)Me
O
混合酸酐法 (三)
磺酰氯：另一类常用的方法是羧酸和磺酰氯生成羧酸-磺酸的混合酸酐， 其与胺反应得到相应的酰胺。常用的磺酰氯有甲烷磺酰氯（），对甲 苯磺酰氯（）和对硝基苯磺酰氯（）, 对硝基苯磺酰氯由于其吸电子 性，其与酸反应生成活性更高的混合酸酐，一般二级胺和三级胺，甚 至位阻很大的胺都能顺利反应。
BocHN
ClCOOEt, NEt3
NH3 (gas)
Ph
CHCl3, -20~5oC, 1.5h
rt, 30min Ph
NH2
COOH
91%
O
O OH
NMM, DMF BocHN
r.t.
OO OO
C5H11NH2 33%
BocHN
O N C5H11 H
O
BnO
O
COOH ClCOOC2H5, TEA, THF, then NH3 (g)
9 0 o C O
H O C H 2 C O O H + P h C H 2 N H 2
H O C H 2 C N H C H 2 P h
混合酸酐法 (一)
氯甲酸酯法:主要应用羧酸与氯甲酸乙酯或异丁酯反应生成混合酸酐,而 后再与胺反应得到相应的酰胺。这一反应如果酸的位位阻大或者连有吸 电子基团，有时会停留在混合酸酐这一步。但加热可以促使其反应；这 一反应也可用于无取代酰胺的合成。