酰胺的合成

Path b
O
R1
N N R2
R
H
O
·
by produ ct
10
缩合活化剂:常用的缩合活化剂有以下几种，目前4-N,N-二甲 基吡啶（DMAP）已被广泛应用于催化各种酰化反应。有时 在用DMAP催化效果不好时，可采用4-PPY，据相关文献报 道其催化能力要比DMAP高千倍左右。
N N
N DMAP
N 4-PPY
• 羰基二咪唑:应用羰基二咪唑(CDI)与羧酸反应得 到活性较高的酰基咪唑，许多酰基咪唑有一定的
稳定性，有时可以分离出来。但一般来说其不用
分离，反应液直接与胺一锅反应制备相应的酰胺；
文献报道羰基二咪唑与三氟甲磺酸甲酯反应得到 的二甲基化的三氟甲磺酸盐(CBMIT)的缩合性能 更好。该类反应由于CDI或CBMIT会和过量的胺 反应得到脲的副产物，因此其用量一定要严格控 制在1当量。
缩合剂:利用碳二亚胺类缩合剂缩合制备酰胺在药物合成中应 用极为广泛，目前常用的缩合剂主要有三种：二环己基碳二 亚胺(DCC)、二异丙基碳二亚胺(DIC)和1-(3-二甲胺基丙 基)-3-乙基碳二亚胺(EDCI)。
NCN DCC
NCN DIC ·
NC N N .HCl
EDCI
9
使用该类的缩合剂一般需要加入酰化催化剂或活化剂， 如4-N,N-二甲基吡啶（DMAP）、1-羟基苯并三氮 唑(HOBt)等等，其主要由于在反应的第一阶段酸对 碳二亚胺的加成中间体其并不稳定，若不用酰化催化
HO
OH
O
23OC, 3 hr 93%
HO
N (OM e)Me
O
·
O N H
6
混合酸酐法 (三)
磺酰氯：另一类常用的方法是羧酸和磺酰氯生成羧酸-磺酸的 混合酸酐，其与胺反应得到相应的酰胺。常用的磺酰氯有甲烷 磺酰氯（MsCl），对甲苯磺酰氯（TsCl）和对硝基苯磺酰氯 （NsCl）, 对硝基苯磺酰氯由于其吸电子性，其与酸反应生成 活性更高的混合酸酐，一般二级胺和三级胺，甚至位阻很大的 胺都能顺利反应。
OH
MsCl, (PhCH2)Et3N+.Cl-
COOH CH3CN, 50oC, 15 min
OO O S
O
OH
H2N
N
reflux, 10 min
O
N
N
H OH
Sy nthesis 1989, 745
O2N
SO2Cl
CO2H
NsCl
Et3N, DMAP, CH3CN
OO O S
O
·
NO2
Ph NHMe rt, 40 min
O
NN
MeOTf (2 eq.)
NN
CH3NO2, 10oC
O
NN
NN
-O Tf 2
CBMIT
·
5
混合酸酐法 (二)
O
NN
N
N
O
RCOOH
CDI CH2Cl2, 0oC, 30min
NH2 R N N rt, overnight
O O
O R=
O
T BSO
1. CDI, CH2Cl2
T BSO
Байду номын сангаас
2. HN(OMe)Me. HCl
酰胺的合成
吴红伟 2010.11.27
·
1
常见合成酰胺的方法
➢羧酸与胺的缩合酰化反应 ➢氨或胺与酰卤的酰化反应 ➢氨或胺与酸酐的酰化反应 ➢其他缩合方法 ➢酯交换为酰胺 ➢氰基转化为酰胺
·
2
羧酸与胺的缩合酰化反应
羧酸和胺的直接缩合反应
羧酸与胺的反应是合成酰胺的重要方法: 这一反应是一个 平衡反应，采用过量的反应物之一或除去反应中生成的 水，均有利于平衡向产物方向转移。 除去水的方法通常
剂转化为相应的活性酯或活性酰胺，其自身会通过重 排成相应的稳定的脲的副产物 (Path b).
R
O R1 N C
O H
N R2
R1
R Path a
HN
O CN
O
R2
R
X
Path a
O
R3R4NH
RX
O
R
N R3
R4
R1 O
X = Activator
NC O NH
R2
Path b O
R
R1
N C
O
NH R2
ClCOOEt, NEt3
NH3 (gas)
Ph
CHCl3, -20~5oC, 1.5h
rt, 30min Ph
NH2
COOH
91%
O
O
BnO
O
COOH ClCOOC2H5, TEA, THF, then NH3 (g)
O
CH3
-20'C to rt.
BnO
O
65%
CO NH 2 CH3
·
4
混合酸酐法 (二)
是在反应物中加入苯或甲苯进行共沸蒸馏。例如将a-羟 基乙酸及苄胺于90℃共热，并蒸出生成的水及过量的苄 胺，则生成a-羟基乙酰基苄胺:
HOCH2COOH + PhCH2NH2
90oC
O HOCH2CNHCH2Ph
·
3
混合酸酐法 (一)
• 氯甲酸酯法:主要应用羧酸与氯甲酸乙酯或异丁酯反应 生成混合酸酐,而后再与胺反应得到相应的酰胺。这一 反应如果酸的a-位位阻大或者连有吸电子基团，有时会 停留在混合酸酐这一步。但加热可以促使其反应；这一 反应也可用于无取代酰胺的合成。
OH N
N N
HOBt
OH NN
N N
HOAt
O N OH O
HOSu
O N OH O
NHPI
O
F
F
F
N OH
F
OH
O
F
NHNI
PF PO H
·
11
三个常用的缩合剂的比较
在三个常用的缩合剂中，DCC和DIC的价格较为便宜。 一般DCC和DMAP合用，使用DCC有一个最大的缺点就 是反应的另一产物二环己基脲在一般的有机相溶解度很小 但又都有一些微溶，因此通过一些常用的纯化方法，重结 晶，柱层析等等很难将其除得很彻底；由于二环己基脲在 乙醚中的溶解度相对要比其他溶剂小， 因此处理这类反 应一般蒸掉反应溶剂后加入乙醚，滤掉大部分的二环己基 脲后再进一步处理。DIC由于其产生的二异丙基脲在有一 般的有机溶剂中溶解度较好，因此一般在组合化学的固相 合成中用的较多。
目前在药物化学中用的最多的是EDCI，其一个主要的特
点就是其反应后的生成的脲是水溶性的，很容易被洗掉，
一般EDCI与HOBt合用（注意: 这一反应HOBt一般是缺
不了的，否则有可能导致缩合产率太低）。有时如果酸的
a-位位阻大或者连有吸电子基团，反应会停留在活性酯这
一步（这一活性酯的质谱信号较强，可通过MS或LC-MS
O N Ph
7
混合酸酐法 (四)
Boc酸酐:通过酸与Boc酸酐反应得到的混合酸酐与氨反应可 得到相应的伯酰胺。
CbzHN
Boc2O COOH
CbzHN
OO OO
NH3
O
CbzHN NH2
RCOOH. Py + (Boc)2O
OO ROO
NH4HCO3
O R NH2
+ BuOH +
CO2
·
8
碳二亚胺类缩合剂法（一）