合成酰胺键的方法[1]

２０１５年３月第２３卷第３期 工业催化ＩＮＤＵＳＴＲＩＡＬＣＡＴＡＬＹＳＩＳ Ｍａｒ．２０１５Ｖｏｌ．２３　Ｎｏ．３综述与展望收稿日期：２０１４－１０－０８；修回日期：２０１４－１１－２４ 作者简介：张亚静，１９８９年生，女，河北省邢台市人，在读硕士研究生，研究方向为多相催化。

通讯联系人：照日格图，１９６０年生，男，内蒙古自治区赤峰市人，教授，博士研究生导师，主要从事催化方面的研究。

醛与胺均相催化合成三级酰胺研究进展张亚静，包永胜，照日格图（内蒙古师范大学化学与环境科学学院，内蒙古自治区绿色催化重点实验室，内蒙古呼和浩特０１００２２）摘　要：酰胺类化合物是材料科学、化学生物学及药物化学中重要的有机化合物。

醛容易得到且毒性较小，出于原子经济性考虑是合成酰胺的合适原料。

近年来，随着绿色化学的兴起，利用醛作为酰化试剂，通过Ｃ—Ｈ键活化方式合成酰胺键的方法得到广泛关注。

研究方法中，有机小分子、过渡金属、稀土盐或配合物的催化起到重要作用，纳米催化剂的催化在酰胺键形成方法的研究也有突破。

纳米粒子应用于醛与胺合成三级酰胺的反应有金属胶体纳米催化剂（准均相型）和磁性非均相型。

非均相催化剂的优势在于其较高的回收使用率，易与产物分离，便于回收再利用。

磁性纳米材料与以往的均相催化剂相比，分离和回收更加简单方便，重复利用率更高，但催化剂表征受到限制。

探索制备方法简单、操作步骤方便和催化效果显著的普通多相纳米催化剂是未来应用于催化醛合成酰胺的新领域。

综述近年来利用醛作为酰化试剂，通过Ｃ—Ｈ键活化的方式，与铵盐、二级胺、三级胺和酰胺反应合成三级酰胺化合物的方法，并总结相关反应机理。

关键词：催化化学；三级酰胺；醛；均相催化ｄｏｉ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１００８ １１４３．２０１５．０３．００３中图分类号：ＴＱ２４５．２＋７；Ｏ６４３．３６ 文献标识码：Ａ 文章编号：１００８ １１４３（２０１５）０３ ０１７８ ０９ＲｅｓｅａｒｃｈｐｒｏｇｒｅｓｓｉｎｔｈｅｓｙｎｔｈｅｓｉｓｏｆｔｅｒｔｉａｒｙａｍｉｄｅｓｆｒｏｍａｌｄｅｈｙｄｅｓｗｉｔｈａｍｉｎｅｓｂｙｈｏｍｏｇｅｎｏｕｓｃａｔａｌｙｓｉｓＺｈａｎｇＹａｊｉｎｇ，ＢａｏＹｏｎｇｓｈｅｎｇ，ＢａｏＺｈａｏｒｉｇｅｔｕ（ＣｏｌｌｅｇｅｏｆＣｈｅｍｉｓｔｒｙａｎｄＥｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔａｌＳｃｉｅｎｃｅ，ＩｎｎｅｒＭｏｎｇｏｌｉａＮｏｒｍａｌＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，ＩｎｎｅｒＭｏｎｇｏｌｉａＫｅｙＬａｂｏｒａｔｏｒｙｏｆＧｒｅｅｎＣａｔａｌｙｓｉｓ，Ｈｏｈｈｏｔ０１００２２，ＩｎｎｅｒＭｏｎｇｏｌｉａ，Ｃｈｉｎａ）Ａｂｓｔｒａｃｔ：Ａｍｉｄｅｓｈａｖｅａｌｗａｙｓｂｅｅｎａｖｅｒｙｉｍｐｏｒｔａｎｔｃｌａｓｓｏｆｏｒｇａｎｉｃｃｏｍｐｏｕｎｄｓｉｎｍａｔｅｒｉａｌｓｃｉｅｎｃｅ，ｃｈｅｍｉｃａｌｂｉｏｌｏｇｙａｎｄｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｃｈｅｍｉｓｔｒｙ．Ａｌｄｅｈｙｄｅ，ｗｈｉｃｈｉｓａｃｈｉｅｖｅｄｅａｓｉｌｙａｎｄｐｏｓｓｅｓｓｅｓｌｏｗｅｒｔｏｘｉｃｉｔｙ，ｉｓａｋｉｎｄｏｆｓｕｉｔａｂｌｅｒａｗｍａｔｅｒｉａｌｓｆｏｒｔｈｅｓｙｎｔｈｅｓｉｓｏｆａｍｉｄｅｆｏｒｔｈｅｓａｋｅｏｆａｔｏｍｅｃｏｎｏｍｉｃｃｏｎ ｓｉｄｅｒａｔｉｏｎ．Ｗｉｔｈｔｈｅｒｉｓｅｏｆｇｒｅｅｎｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｔｈｅｓｙｎｔｈｅｔｉｃｍｅｔｈｏｄｏｆａｍｉｄｅｃｏｍｐｏｕｎｄｓｕｓｉｎｇａｌｄｅｈｙｄｅｓａｓａｃｙｌｄｏｎｏｒｓｖｉａＣ—Ｈｂｏｎｄａｃｔｉｖａｔｉｏｎｈａｓｂｅｅｎｐａｉｄｇｒｅａｔａｔｔｅｎｔｉｏｎｔｏｉｎｒｅｃｅｎｔｙｅａｒｓ．Ｔｈｅｃａｔａｌｙｓｉｓｏｆｏｒ ｇａｎｉｃｓｍａｌｌｍｏｌｅｃｕｌｅｓ，ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎｍｅｔａｌｓ，ｒａｒｅｅａｒｔｈｓａｌｔｓａｎｄｔｈｅｉｒｃｏｍｐｌｅｘｅｓｈａｓｐｌａｙｅｄｉｍｐｏｒｔａｎｔｒｏｌｅｓａ ｍｏｎｇｒｅｓｅａｒｃｈｍｅｔｈｏｄｓ．Ｂｅｓｉｄｅｓ，ｔｈｅｓｔｕｄｙｏｆｔｈｅｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓｆｏｒｃａｔａｌｙｔｉｃｃｏｎｓｔｒｕｃｔｉｏｎｏｆａｍｉｄｅｂｏｎｄｓａｌｓｏｈａｓｍａｄｅａｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｂｒｅａｋｔｈｒｏｕｇｈ．Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓａｐｐｌｉｅｄｉｎｓｙｎｔｈｅｓｉｓｏｆｔｅｒｔｉａｒｙａｍｉｄｅｓｆｒｏｍａｌｄｅ ｈｙｄｅａｎｄａｍｉｎｅｉｎｃｌｕｄｅｍｅｔａｌｃｏｌｌｏｉｄｎａｎｏｃａｔａｌｙｓｔｓ（ｑｕａｓｉｈｏｍｏｇｅｎｅｏｕｓｔｙｐｅ）ａｎｄｍａｇｎｅｔｉｃｈｅｔｅｒｏｇｅｎｅ ｏｕｓｔｙｐｅｃａｔａｌｙｓｔｓ．Ｔｈｅｈｅｔｅｒｏｇｅｎｅｏｕｓｃａｔａｌｙｓｔｓｈａｖｅｔｈｅａｄｖａｎｔａｇｅｓｏｆｈｉｇｈｒｅｃｙｃｌｉｎｇｕｔｉｌｉｚａｔｉｏｎａｎｄｅａｓｙｓｅｐａｒａｔｉｏｎｆｒｏｍｔｈｅｐｒｏｄｕｃｔｓ．Ｃｏｍｐａｒｅｄｗｉｔｈｐｒｅｖｉｏｕｓｈｏｍｏｇｅｎｅｏｕｓｃａｔａｌｙｓｔｓ，ｍａｇｎｅｔｉｃｎａｎｏｍａｔｅｒｉａｌｓｗｉｔｈｈｉｇｈｅｒｒｅｐｅａｔｅｄｕｔｉｌｉｚａｔｉｏｎｒａｔｉｏａｒｅｅａｓｙｔｏｂｅｓｅｐａｒａｔｅｄａｎｄｒｅｃｏｖｅｒｅｄ．Ｗｈｅｒｅａｓ，ｔｈｅｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎｏｆCopyright ©博看网. All Rights Reserved.　２０１５年第３期 张亚静等：醛与胺均相催化合成三级酰胺研究进展 １７９ ｔｈｅｃａｔａｌｙｓｔｓｉｓｌｉｍｉｔｅｄ．Ｔｏｅｘｐｌｏｒｅｔｈｅｏｒｄｉｎａｒｙｈｅｔｅｒｏｇｅｎｅｏｕｓｎａｎｏｃａｔａｌｙｓｔｓｗｉｔｈｔｈｅｓｉｍｐｌｅｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｍｅｔｈｏｄ，ｃｏｎｖｅｎｉｅｎｔｏｐｅｒａｔｉｏｎｓｔｅｐｓａｎｄｔｈｅｅｘｃｅｌｌｅｎｔｃａｔａｌｙｔｉｃｅｆｆｅｃｔｉｓａｎｅｗｆｉｅｌｄｏｆｔｈｅｓｙｎｔｈｅｓｉｓｏｆａｍｉｄｅｆｒｏｍａｌｄｅｈｙｄｅｉｎｔｈｅｆｕｔｕｒｅ．Ｔｈｅｒｅｓｅａｒｃｈａｄｖａｎｃｅｉｎｓｙｎｔｈｅｔｉｃｍｅｔｈｏｄｓｏｆｔｅｒｔｉａｒｙａｍｉｄｅｃｏｍ ｐｏｕｎｄｓｕｓｉｎｇａｌｄｅｈｙｄｅｓａｓａｃｙｌｄｏｎｏｒｓｖｉａＣ—Ｈｂｏｎｄａｃｔｉｖａｔｉｏｎａｎｄｒｅａｃｔｉｎｇｗｉｔｈａｍｍｏｎｉｕｍｓａｌｔ，ｓｅｃ ｏｎｄａｒｙａｍｉｎｅ，ｔｅｒｔｉａｒｙａｍｉｎｅ，ａｎｄａｍｉｄｅｓｉｎｒｅｃｅｎｔｙｅａｒｓｗａｓｒｅｖｉｅｗｅｄｉｎｔｈｉｓｐａｐｅｒ．Ｔｈｅｒｅｌａｔｅｄｐｏｓｓｉｂｌｅｒｅａｃｔｉｏｎｍｅｃｈａｎｉｓｍｓｗｅｒｅｓｕｍｍａｒｉｚｅｄ．Ｋｅｙｗｏｒｄｓ：ｃａｔａｌｙｔｉｃｃｈｅｍｉｓｔｒｙ；ｔｅｒｔｉａｒｙａｍｉｄｅ；ａｌｄｅｈｙｄｅ；ｈｏｍｏｇｅｎｅｏｕｓｃａｔａｌｙｓｉｓｄｏｉ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１００８ １１４３．２０１５．０３．００３ＣＬＣｎｕｍｂｅｒ：ＴＱ２４５．２＋７；Ｏ６４３．３６ Ｄｏｃｕｍｅｎｔｃｏｄｅ：Ａ ＡｒｔｉｃｌｅＩＤ：１００８ １１４３（２０１５）０３ ０１７８ ０９ 酰胺类化合物作为一种基本的结构单元，存在于生物分子如蛋白质、天然产物、市售药物及合成中间体中［１－３］，广泛应用于农药、医药、染料、化学试剂、合成橡胶和精细化工产品［４］，具有重要的应用价值。

形成酰胺键酶法
形成酰胺键的酶法是通过酶催化的反应来实现。

酶是一种特殊的蛋白质，可以加速化学反应的进行，而不会改变反应的平衡态。

在形成酰胺键的酶法中，通常使用一种酰胺合成酶作为催化剂。

酰胺合成酶可以将一个酰基转移至氨基上，形成酰胺键。

具体的反应机理通常包括以下步骤：
1. 酰胺合成酶与底物（通常是酰胺的前体）结合，形成酶底物复合物。

2. 酶底物复合物发生一系列反应，包括酶催化的亲电攻击、质子化等步骤，形成一个酰胺中间体。

3. 酰胺中间体重新排列，并进一步反应，使底物中的酰基转移到氨基上，形成稳定的酰胺产物。

4. 酰胺产物解离出酶，完成反应。

需要注意的是，不同的酰胺合成酶对于底物的结构和反应条件有不同的特异性，因此选择合适的酶催化剂对于实现特定的酰胺键形成反应是至关重要的。

高分子材料的合成与改性方法高分子材料是一类具有长链结构的大分子化合物，广泛应用于塑料、橡胶、纤维等各个领域。

为了提高高分子材料的性能和应用范围，人们经过长期研究，发展了多种合成和改性方法。

本文将介绍一些常见的高分子材料的合成与改性方法。

一、高分子材料的合成方法1. 缩聚聚合法缩聚聚合法是一种常用的高分子材料合成方法。

它通过将两个或多个小分子单体，在适当的条件下，通过缩聚反应或聚合反应连接成长链高分子化合物。

常见的缩聚聚合法包括：（1）酯交换聚合法：如聚酯的合成。

该方法以酯类单体为原料，通过酯交换反应，合成具有酯键的长链高分子。

（2）醚化聚合法：如聚醚的合成。

该方法以含有醚键的单体为原料，通过醚化反应，将多个单体连接成长链高分子。

（3）胺缩合聚合法：如聚酰胺的合成。

该方法以胺类和酸酐为原料，通过胺缩合反应，生成酰胺键，形成长链高分子。

2. 聚合反应法聚合反应法是指通过单体的自由基聚合、离子聚合或开环聚合等反应，将单体聚合成高分子链的方法。

常见的聚合反应法包括：（1）自由基聚合法：如聚丙烯的合成。

该方法以丙烯单体为原料，通过自由基引发剂引发聚合反应，形成聚合度较高的聚丙烯。

（2）阴离子聚合法：如聚乙烯的合成。

该方法以乙烯单体为原料，通过阴离子引发剂引发聚合反应，生成聚合度较高的聚乙烯。

3. 交联聚合法交联聚合法是指通过交联剂将线性高分子材料进行交联，形成具有空间网络结构的材料。

该方法可以提高高分子材料的力学性能和热稳定性，常见的交联聚合法包括：（1）辐射交联法：如交联聚乙烯的合成。

该方法以聚乙烯为原料，通过辐射照射，引发聚乙烯链的交联，形成具有交联结构的聚乙烯材料。

（2）化学交联法：如交联聚氨酯的合成。

该方法以含有多官能团的单体为原料，通过化学反应引发交联反应，形成交联结构的聚氨酯材料。

二、高分子材料的改性方法1. 加入填料加入填料是一种常用的高分子材料改性方法。

填料可以提高高分子材料的强度、硬度、耐磨性和导热性等性能，常见的填料有纤维素、硅酸盐、碳黑等。

合成酰胺键的方法1、酰卤法最常用的是酰氯，一般的操作方法是将羧酸与SOCl2或者(COCl)2反应生成酰氯，然后与游离的氨基反应生成酰胺键。

催化量的DMF可以促进酰氯的生成，而DMAP可以促进酰氯和氨基的反应。

该方法的优点是活性高，可以与大位阻的氨基反应；缺点是在酸性条件下形成酰氯，很多对酸敏感的基团承受不了，还有就是产物比较容易消旋。

为了克服第一个缺点，人们发展了用氰脲酰氯（2, 4, 6-三氯-1, 3, 5-三嗪）/TEA或者PPh3/CCl4条件形成酰氯，第二个缺点可用酰氟代替酰氯加以克服。

2、混合酸酐法氯甲酸乙酯或氯甲酸异丁酯是最常用的生成混酐的试剂。

它是利用羧酸羰基的亲电性高于碳酸羰基，从而使氨基选择性的进攻羧酸羰基形成酰胺键。

混酐法具有反应速度快，产物纯度较高等优点，但由于混酐的活性很高，极不稳定，要求反应在低温无水条件下进行，产品也容易出现消旋现象。

3、活化酯法常见的活化酯有硝基苯酯，2, 4, 6-三氯苯酯，五氯苯酯，五氟苯酯（PfOH），N-羟基琥珀酰亚胺（HOSu）酯和N-羟基苯并三唑酯（HOBt）等。

一般的操作步骤是先制备并分离得到活化酯，再与氨基反应生成酰胺键。

由于活化酯活性较酰氯和酸酐低，可以极大地抑制消旋现象，并能在加热的条件下反应。

4、酰基迭氮法一般是用酰肼与亚硝酸钠反应制成酰基迭氮，然后与氨基反应形成酰胺键。

优点是迭氮法引起的消旋程度较小，比活化酯法效率更高，但是，酰基迭氮中间体不稳定，产生的迭氮酸有毒，而且制备步骤繁琐。

Shioiri等人发展的DPPA可以与羧酸现场生成酰基迭氮，很好地解决了酰基迭氮制备的问题，得到广泛的运用。

5、缩合试剂法该方法是目前应用最广的形成酰胺键的方法，同时也广泛地应用于酯键、大环内酰胺和内酯的构建。

这种方法通常是将羧基组份和氨基组份混合，在缩合试剂作用下，中间体不经分离直接进行反应形成酰胺键。

这样就无需预先制备酰卤、酸酐和活化酯等羧基被活化的中间体，不仅简捷高效，而且可以有效地避免在活化中间体分离提纯以及存放过程中产生的一些副反应。

金属催化条件下酰胺类化合物的合成研究中文摘要酰胺键在生命体构建过程中所扮演着极为重要的角色。

例如，蛋白质(包括酶)中的肽键就是酰胺键。

同时，酰胺键也广泛存在于很多天然产物和现代医药分子中。

因此，很多生物学家和化学家一直将酰胺键的构建放在首要位置。

尽管酰胺键的构建方法有很多种，但是其中的大部分还是涉及到偶联剂的使用，这就增加了合成的成本。

因此，两者之间的矛盾促使我们继续探究催化条件下合成酰胺键的方法。

本文以金属催化条件下，合成酰胺类化合物这个问题为中心，分别合成了α-苯磺酰胺基酮和含异噁唑啉环的酰胺。

与此同时，对以上两种产物的生成机理加以研究。

具体内容如下：一：异噁唑啉环在有机合成以及药物研究中意义重大，含异噁唑啉环的酰胺类化合物为医药研究提供了更多的选择。

在室温下，β,γ-不饱和酮肟在碘苯二乙酸(PIDA)和三氟甲烷磺酸锌(Zn(OTf)2)共同作用下，发生σC-C键裂解，得到氧化腈和互补的含烯键的碳正离子中间体。

后者与体系中的腈反应，得到N-烯丙基酰胺。

接下来二者发生分子间的1,3-偶极环加成反应，得到了含异噁唑啉环的酰胺。

二：鉴于氮自由基难以生成，且与炔键的加成比较困难，我们设想以N-氟代双苯磺酰亚胺（NFSI）为氮自由基前体，与芳基丙炔酸反应，能否合成双苯磺酰基取代的炔烃。

实验结果表明，生成了α-苯磺酰胺基酮。

反应的机理可能为：在一价铜盐和银盐及配体存在下，N-氟代双苯磺酰胺（NFSI）生成磺酰胺自由基，该自由基区域选择性地加到炔银中间体中距离芳环比较远的一端，得到高活性的烯基自由基。

该中间体紧接着发生1,4-芳基迁移伴并伴随脱二氧化硫。

然后，发生氧化/水的亲核进攻/半频哪醇重排，最终生成α-苯磺酰胺基酮。

关键词：金属，催化，含异噁唑啉环的酰胺，α-苯磺酰胺基酮Metal-Catalyzed Synthesis of AmidesAbstractUndoubtedly, amide bond is essential to sustain life. For Example, it is the most basic covalent bond in peptides(e.g. enzymes). Meanwhile, amide bond can be seen in a variety of natural products and modern pharmaceutical molecules of interest. So, numerous biologists and chemists have given their priority to the construction of amide bond. However, despite the abundance of the building methods, most of them involve the use of stoichiometric amount of coupling reagents, which increases the expense accordingly. Hence, this contradiction motivates us to continue the exploration of developing novel metal-catalyzed methods for achieving amide bonds. This paper mainly centers on the preparation of α-benzenesulfonamido ketones and amides containing isoxazoline. The details are as follows:1. Isoxazolines have been reported to be of synthetic and pharmaceutical importance, and amides containing isoxazolines provide more posibility for medical research. With the synergistic effect of (Diacetoxyiodo)benzene (PIDA) and Zinc trifluoromethanesulfonate, the σcarbon-carbon bond of β, γ-unsaturated ketoximes cleavaged to give intermediate nitrile oxides. The counterpart so-obtained reacts with nitriles, and elaborated N-allylamides. This is followed by intermolecular 1,3-dipolar cyclization of nitrile oxides and N-allylamides, infrequently affording the amides containing isoxazoline.2. In view of the fact that N-centered radical is difficultly available and is reluctant to react with carbon-carbon triple bond, we envisioned that maybe N-Fluorobenzenesulfonimide (NFSI) can be utilized as precusor of N-centered radical and the latter then reacted with arylpropiolic acid to deliver benzenesulfonimide-functionalized alkynes. Happily, we obatined α-benzenesulfonamido ketones. The poposed mechanism is as follows: NFSI is activated by cuprous salt, generating nitrogen-centered radical which regioselectively added to the triple bond of alkyne silver intermediate, distant from the aryl group. Subsequent 1, 4-aryl migration motivates the loss of sulfur dioxide. Then, a oxidation/nucliphilic attack of water/semi-pinacol rearrangement sequence finally furnishes α-benzenesulfonamido ketones.Keywords: metal-catalyzed,amides containing isoxazoline, α-benzenesulfonamido ketones目录中文摘要 (I)Abstract (II)第一章酰胺键的应用与合成概述 (1)1.1 前言 (1)1.2 传统合成酰胺键的方法 (2)1.2.1 偶联剂作用下羧酸和胺的反应 (2)1.2.2 Beckmann重排 (3)1.2.3 Ritter反应 (7)1.2.4 Ugi多组分反应 (9)1.2.5 腈的水解 (11)1.3 较新颖的合成酰胺的方法 (13)1.3.1有机化合物或过渡金属催化羧酸和胺直接生成酰胺 (13)1.3.2羧酸替代物和胺的反应 (16)1.3.3胺替代物和羧酸的反应 (24)1.3.4其他类型反应 (25)第二章由β，γ-不饱和酮肟合成含异噁唑啉环的酰胺 (28)2.1 异噁唑啉类化合物的用途 (28)2.2 异噁唑啉类化合物的合成方法 (28)2.3 工作背景及研究目的 (32)2.4 实验结果和机理研究 (33)2.5 实验部分 (40)2.5.1 实验仪器 (40)2.5.2 试剂和溶剂 (40)2.5.3 底物β,γ-不饱和酮肟的制备 (40)2.6 部分底物谱图和产物谱图数据 (41)2.6.1 1l的谱图数据 (41)2.6.2 产物的谱图数据 (42)第三章α-磺酰胺取代的酮的合成研究 (50)3.1 α-磺酰胺取代的酮的合成方法 (50)3.2 研究背景和研究目标 (54)3.3 实验结果和讨论 (55)3.4 反应机理研究 (58)3.4.1 自由基捕截实验 (58)3.4.2 对照实验 (58)3.4.3 反应机理总结 (58)3.5 实验部分 (59)3.5.1实验仪器 (59)3.5.2实验步骤 (59)3.6 产物谱图数据 (61)参考文献 (68)在学期间的研究成果 (80)致谢 (81)第一章酰胺键的应用与合成概述1.1 前言据报道，截至2006年，酰胺键在2/3的候选药物中被发现[1]。

两种药物通过酰胺键连接的方法
两种药物通过酰胺键连接的方法主要有以下两种：
1.化学合成法：此方法一般涉及将两种药物通过酰胺键连接起来。

具体来说，首先需要将第一种药物的羧基转化为胺，然后与第二种药物的氨基进行缩合反应，生成酰胺键。

此方法需要精确控制反应条件，包括温度、pH值、反应时间等，以确保生成的酰胺键结构正确，且不会有其他副产物生成。

2.生物合成法：此方法主要利用微生物或细胞来生产目标药物。

在
生物体内，酰胺键的合成通常涉及到一系列的生物化学反应。

这些反应一般由特定的酶催化，而且在生物体的适宜环境下，反应效率较高，能大规模地生产目标药物。

苯基硼酸催化酰胺键构建方法研究作者：魏宇静杨毅华雍凯丽鹿迁刘守信来源：《河北科技大学学报》2018年第04期摘要：酰胺键是一种可表现出高生理活性的特殊结构，形成酰胺最理想的途径是羧酸与胺直接反应，但必须要在强热的条件下才可生成。

为了解决此问题，研究了一种通过利用简单的芳基硼酸催化，在较为缓和的条件下使脂肪酸与伯胺直接缩合构建酰胺的方法，以苯乙酸与苄胺的直接酰胺化建立反应体系，对反应催化剂种类、催化剂用量、反应溶剂、反应时间以及反应温度进行了优化。

结果表明：以氟苯为溶剂，苯硼酸为催化剂，先在回流温度下处理有机酸1 h后，再加入脂肪胺继续反应12 h，在此最佳反应条件下，可获得对应酰胺的收率在80%以上，采用1H NMR和13C NMR对所得产物的结构进行了表征。

方法操作简单，产物易于纯化，是一种新的制备酰胺类化合物的有效方法。

关键词：有机合成化学；直接酰胺化；芳基硼酸；脂肪胺；脂肪酸；催化中图分类号：O621.25 文献标志码：A文章编号：1008-1542（2018）04-0337-06doi：10.7535/hbkd.2018yx04007Abstract：Amide bond is a special structure that can exhibit high physiological activity. The most ideal way to form amide is the direct reaction between carboxylic acid and amine， but this reaction has to be under strong heat condition. A method is proposed for direct synthesis of amides by direct condensation of fatty acids and primary amines under milder conditions， namely catalyzed by simple arylboronic acids. The reaction system is established by direct amidation of phenylacetic acid and benzylamine. The type， amount of catalyst， reaction solvent， reaction time， and reaction temperature are optimized. The result shows that with fluorobenzene as solvent and phenylboronic acid as catalyst， organic acids are firstly treated for 1 h at reflux temperature， then the reaction continues for 12 h after adding fatty amines， and under the optimum reaction condition， the yield of the corresponding amide is above 80%. The product is characterized by 1H NMR and 13C NMR. The method is a new simple effective method for preparing amide compounds and the product is easy to purify.Keywords：organic synthesis chemistry；direct amidation；arylboronic acid； fatty amines；fatty acids； catalysis酰胺类化合物是一类重要的有机化合物，是指氨或胺的氮原子上的氢被酰基取代后生成的化合物。

天然产物酰胺键
酰胺键是一种化学键，属于酰胺（amide）官能团的一部分。

酰胺是由羧基（carboxyl group）和胺基（amino group）通过酰胺键结合而成的。

这种键的形成涉及羧基的羰基碳和胺基的氮之间的共价键连接。

天然产物中存在大量含有酰胺键的分子，其中一些常见的包括：
蛋白质：蛋白质是由氨基酸组成的生物分子，氨基酸之间的肽键就是一种酰胺键。

蛋白质在生物体内起着关键的结构和功能作用。

多肽：类似于蛋白质，多肽也是由氨基酸通过酰胺键连接而成，但相对较短。

核酸：RNA（核糖核酸）和DNA（脱氧核糖核酸）中的磷酸二酯键和磷酸三酯键也包含酰胺键。

酰胺类化合物：天然产物中还包括许多酰胺类化合物，例如荷尔蒙、抗生素和天然产生的一些药物。

酰胺键的形成通常是通过羧基上的羰基和胺基上的氮之间的缩
合反应，释放一分子水。

在这个缩合反应中，羧基中的氧与胺基中的
氢结合形成酰胺键。

这种缩合反应是多肽链和蛋白质的合成中的基本步骤。

总体而言，酰胺键在生物体内的分子结构和生物活性中发挥着重要的角色，是天然产物中的重要结构基元。

合成酰胺键的一般方法刚才浏览帖子，看到有人问如何合成酰胺键。

由于本人博士论文是做多肽合成的，所以有一些经验。

现将我的博士论文关于如何合成酰胺键的一段贴过来，希望能对即将从事多肽合成的人有些用。

本帖原创，转载请注明出处。

在这里我们简单介绍一下多肽化学合成的方法以及常用的多肽缩合试剂。

1、酰卤法最常用的是酰氯，一般的操作方法是将羧酸与SOCl2或者(COCl)2反应生成酰氯，然后与游离的氨基反应生成酰胺键。

催化量的DMF可以促进酰氯的生成，而DMAP可以促进酰氯和氨基的反应。

该方法的优点是活性高，可以与大位阻的氨基反应；缺点是在酸性条件下形成酰氯，很多对酸敏感的基团承受不了，还有就是产物比较容易消旋。

为了克服第一个缺点，人们发展了用氰脲酰氯（2, 4, 6-三氯-1, 3, 5-三嗪）/TEA或者PPh3/CCl4条件形成酰氯，第二个缺点可用酰氟代替酰氯加以克服。

2、混合酸酐法氯甲酸乙酯或氯甲酸异丁酯是最常用的生成混酐的试剂。

它是利用羧酸羰基的亲电性高于碳酸羰基，从而使氨基选择性的进攻羧酸羰基形成酰胺键。

混酐法具有反应速度快，产物纯度较高等优点，但由于混酐的活性很高，极不稳定，要求反应在低温无水条件下进行，产品也容易出现消旋现象。

3、活化酯法常见的活化酯有硝基苯酯，2, 4, 6-三氯苯酯，五氯苯酯，五氟苯酯（PfOH），N-羟基琥珀酰亚胺（HOSu）酯和N-羟基苯并三唑酯（HOBt）等。

一般的操作步骤是先制备并分离得到活化酯，再与氨基反应生成酰胺键。

由于活化酯活性较酰氯和酸酐低，可以极大地抑制消旋现象，并能在加热的条件下反应。

4、酰基迭氮法一般是用酰肼与亚硝酸钠反应制成酰基迭氮，然后与氨基反应形成酰胺键。

优点是迭氮法引起的消旋程度较小，比活化酯法效率更高，但是，酰基迭氮中间体不稳定，产生的迭氮酸有毒，而且制备步骤繁琐。

Shioiri 等人发展的DPPA可以与羧酸现场生成酰基迭氮，很好地解决了酰基迭氮制备的问题，得到广泛的运用。

酰胺缩合剂在制药合成工业中的大规模应用(系列之二)上期介绍了由酰氯形成酰胺键的应用情况，本期将介绍由羧酸酐和碳酸酐形成酰胺键的机理和大规模应用情况。

由酸酐缩合形成酰胺键一、羧酸酐/碳酸酐由混合酸酐合成酰胺键是最古老的方法之一，只有酰氯和酰基叠氮的方法要早于它。

以碳为基础的混合酸酐根据活化试剂类型的不同可以分为混合羧酸酐和混合碳酸酐两大类（图1）。

图1. 由混合羧酸酐和碳酸酐形成酰胺键的试剂1.分类1）混合羧酸酐通常由乙酸酐或特戊酰氯试剂可以生成混合羧酸酐，和羧酸混合酸酐相比，存在有两个主要的缺点：1）要区域化学选择性控制，但该缺点可以通过增加形成混合酸酐试剂的立体位阻来控制；2）会发生歧化作用生成两种对称酸酐的混合物，但歧化作用可以通过在与胺反应前形成混合酸酐来避免。

2）混合碳酸酐羧酸和氯甲酸酯或EEDQ反应可以得到混合碳酸酐，这些底物的两个羰基是不等价的，胺通常会加成到所需要的羰基上，这是由于不希望的那个羰基（如，碳酸盐）亲电性差的原因。

这也是氯甲酸乙酯对酰胺键有较好的选择性的原因，尽管它没有大的立体位阻。

通常将制备这些混合酸酐的试剂加到酸溶液中，反应中要加碱，如，N-甲基吗啉（NMM）或N-甲基哌啶，这些混合酸酐通常不需要分离就直接跟胺发生缩合反应。

2.应用比较1)乙酸酐乙酸酐（Ac2O）作为一种亲电试剂，常常大规模应用于胺的酰化。

但在酰胺缩合反应中，它很少作为酸的活化试剂，因为形成的混合酸酐在与胺反应时区域选择性较差。

2)特戊酰氯特戊酰氯（PivCl）或三甲基乙酰氯在酰胺缩合中常常被大规模应用于酸活化。

特戊酰氯形成的混合酸酐具有较大的空间位阻，和胺反应有利于区域选择性。

PivCl是手性胺助剂（噁唑烷酮类化合物或者伪麻黄碱）在工业规模上酰化的首选缩合剂。

PivCl用于大规模的好处在于它的价廉、应用广泛，且经处理后得到的副产物特戊酸是无毒的。

但作为一个酰氯，它有刺激性，皮肤接触后会导致化学灼伤，大量应用时要保持良好的通风。

酰胺（R—CONH—R')的合成反应主要有以下几种：
1. 羧酸与氨或胺的缩合反应，生成酰胺。

这是合成酰胺的最主要方法，可以在温和的条件下进行，不需要高温或高压等条件。

2. 羧酸铵盐与醇的反应也可以生成酰胺。

这是由于醇有可能被水替代，进而形成酰胺键。

这种反应是在酸或碱的存在下进行的，生成物通常为水溶性的。

3. 羧酸与有机酸的酐化反应也可以生成酰胺。

但是这种反应条件要求比较高，需要高温或高压等条件。

在酰胺合成反应中，需要关注酰胺合成中产物的纯度和收率问题。

纯度和收率取决于反应条件、试剂和底物的性质等因素。

如果反应条件过于苛刻，或者底物容易发生副反应，那么产物的纯度和收率就会降低，从而影响最终的合成效果。

因此，在合成酰胺时，需要仔细选择反应条件和试剂，并进行充分的实验设计和实验操作，以确保得到预期的产物。

此外，酰胺合成反应中还需要关注环境保护问题。

由于酰胺合成过程中可能会产生一些有害物质，因此需要采取有效的环保措施，确保实验室和生产过程中的环境保护。

总的来说，酰胺合成反应是一种重要的有机合成方法，可以用于合成各种酰胺类化合物。

在实践中，需要根据具体情况选择合适的合成方法，并注意产物的纯度和收率、环境保护等问题，以确保合成的成功和顺利进行。

缩合剂在合成制药工业酰胺化反应中的大规模应用酰胺键的形成是药物化学研究中应用最广泛的一类化学反应。

与以往的文章不同，本文主要评价各类酰胺缩合剂在候选药物合成中由酸和胺缩合成酰胺的大规模应用，突出了每个缩合剂在工业规模上应用的优点及不足。

酰胺键常常存在于活性药物成分(API)结构中。

实际上，酰胺键的形成在制药工业中是最普遍的反应之一，在所有药物化学实验室开展的化学反应中占16%。

然而，酰胺合成最理想的方法，如，羧酸和胺直接缩合成酰胺，同时生成一当量的水，这是唯一的副产物，也是最理想的方法。

这个理想的方法不可行是因为在缩合反应物之间会发生质子交换而形成羧酸铵盐，只有在较强反应条件下(如，高温和微波照射)才能发生缩合反应，显然这和目前候选药物的化学复杂性是不相适应的。

酸活化能促进其与胺的缩合，因此发展在工业规模上活化酸并进而与胺缩合的安全、有效的方法是至关重要的。

在工业生产上选择酰胺缩合剂需要考虑许多方面，理想的试剂应该是价廉、无毒、安全、处理简单、广泛使用、易从反应混合物中除去、仅导致最小量的废水，而且在生产路线快结束形成酰胺键的同时，副产物的检测和清除在监管限制内是优先考虑的事项。

当然，对于一个给定的酸和胺而言，不是所有的缩合剂都表现得一样好，上述过程及酰胺反应条件要同时考虑，以获得高的收率和选择性，好的重复性，在底物有手性中心的情况下，产生较低的差向异构化。

图1描述了2015年6月主流文献中在100 mmol规模以上应用的缩合剂报道的文献数量，基于这些文献的数量，大规模活化羧酸的首选方法依次为：（1）用碳二亚胺类形成活性酯（71例），EDC和DCC作为第一选择；（2）形成酰氯（70例），氯化亚砜和草酰氯是首选试剂；（3）CDI作缩合剂（38例）。

其他引起关注的是用于混合酸酐制备的缩合剂，如特戊酰氯(PivCl)、氯甲酸异丁酯(IBCF)和正丙基磷酸酐(T3P)。

图1. 2015年6月缩合剂应用的参考文献数量，酰胺键生成规模在100 mmol 以上酰氯法缩合形成酰胺键将羧酸转化成相应的酰氯，随后与胺反应是酰胺键形成最古老的方法之一。

酰胺合成的研究进展孙健;王吉洋;金朝辉;高华晶【摘要】酰胺官能团是自然界中最基本的化学结构单元之一,并且广泛存在于精细化学品结构中.目前,合成酰胺的方法已被国内外所报道,包括羧酸与胺的偶联反应、醛和胺的缩合反应、以芳基卤化物和胺和CO为底物的氨基羰基化反应.随着环保的理念深入人心,酰胺的制备也逐渐趋于绿色、环保的合成方法.本文从原料的角度综述了各种合成酰胺的方法.【期刊名称】《广州化工》【年(卷),期】2019(047)007【总页数】3页(P14-16)【关键词】酰胺;偶联反应;缩合反应;氨基羰基化反应【作者】孙健;王吉洋;金朝辉;高华晶【作者单位】吉林化工学院石油化工学院, 吉林吉林 132022;吉林化工学院石油化工学院, 吉林吉林 132022;吉林化工学院研究生学院, 吉林吉林 132022;吉林化工学院石油化工学院, 吉林吉林 132022【正文语种】中文【中图分类】O621.3酰胺是药物化学中重要的组成部分，在药物化学分析数据库中有超过25%的已知药物中含有酰胺类化合物[1]。

同时，含有酰胺结构的聚合物也有重要应用。

如尼龙，是重要的工程和医用材料，不仅可以替代铜、铁等金属，还可以用于医用缝线。

目前，合成酰胺的主要方法有两种。

一种是羧酸与胺的缩合酰化反应[2]，由于该方法需要用到缩合剂，因此，研究人员开发了多种缩合剂应用于这种酰化反应，但是该方法需要增加成本处理反应中产生的大量副产物。

另外一种是酶催化法合成酰胺[3]，虽然反应生成单一产物，但是酶催化剂的使用条件非常苛刻，并且这种方法的底物范围受到限制。

基于酰胺化合物的重要性以及合成酰胺方法的局限性，Allen等[4]从催化剂的角度，对合成酰胺的方法进行过总结。

而本文从原料的角度出发，总结了国内外近年来使用不同底物合成酰胺的反应类型。

1 以羧酸和胺为底物合成酰胺由于偶联试剂的多样化，使得金属催化剂在以羧酸和胺为原料合成酰胺的反应领域研究较少，同时羧酸和胺可以生成季胺盐，因此用羧酸和胺合成的酰胺具有挑战性。

标准酰胺偶联技术
"标准酰胺偶联技术" 可能指的是一种用于有机合成的常见偶联反应，通常用于连接两个分子并形成酰胺键的方法。

酰胺是一类含有酰胺基团（-CONH-）的有机化合物，是许多生物活性分子和药物的结构中的常见元素。

在有机合成中，标准的酰胺偶联技术通常涉及以下步骤：
1.底物准备：两个底物，通常是胺和酸，被选中以进行偶联反应。

2.激活酸：酸通常需要被激活，以提高其反应活性。

这可以通过
使用活化剂（如活化的酸氯化物或酸酐）来实现。

3.反应条件：通常在室温至室温以上的温度下进行反应，时间取
决于具体的底物和反应条件。

4.产物形成：底物中的胺和酸发生反应，形成酰胺键，产生酰胺。

这种偶联反应通常在有机合成中用于构建酰胺骨架，可以在多种合成场景中找到应用，包括药物合成、聚合物化学、材料科学等。

这是一种常见、有效的化学合成方法，为构建复杂有机分子提供了一种途径。

常用的激活剂包括有机酸氯化物（如DCC、DIC）和活化酸酐（如NHS酯）等。

第1篇一、实验目的1. 熟悉酰胺缩合反应的基本原理和实验操作。

2. 掌握酰胺缩合反应的实验步骤和注意事项。

3. 通过实验，了解实验结果与理论计算结果的差异，提高实验操作技能。

二、实验原理酰胺缩合反应是指羧酸或其衍生物与胺类化合物在催化剂或特定条件下发生缩合反应，生成酰胺化合物的过程。

本实验采用活性酯法，利用氯甲酸乙酯或异丁酯活化羧基，与胺反应得到相应的酰胺。

三、实验仪器与试剂1. 仪器：反应瓶、磁力搅拌器、分液漏斗、旋转蒸发仪、真空泵、红外光谱仪、核磁共振波谱仪等。

2. 试剂：羧酸（如苯甲酸）、胺（如苄胺）、氯甲酸乙酯、异丁酯、活性炭、无水乙醇、无水硫酸钠、碳酸钠、苯、甲苯、氢氧化钠、盐酸等。

四、实验步骤1. 准备反应物：称取一定量的羧酸和胺，置于反应瓶中。

2. 活化羧基：向反应瓶中加入适量的氯甲酸乙酯或异丁酯，搅拌混合。

3. 缩合反应：在搅拌下，将活化后的羧酸与胺反应，控制反应温度和时间。

4. 后处理：反应完成后，将反应液倒入分液漏斗中，加入适量的碳酸钠溶液，萃取有机层。

5. 干燥：将有机层进行干燥处理，去除水分。

6. 纯化：通过旋转蒸发仪去除溶剂，得到粗产物。

7. 分析：对产物进行红外光谱和核磁共振波谱分析，确定产物的结构。

五、实验结果与讨论1. 实验结果：通过实验，成功合成了目标酰胺化合物，产率较高。

2. 结果讨论：实验结果表明，活性酯法在酰胺缩合反应中具有较好的效果。

在实验过程中，应注意以下事项：（1）反应温度和时间：反应温度和时间对产率有较大影响，应根据具体情况进行调整。

（2）反应物比例：羧酸与胺的比例对产率有较大影响，应根据具体情况进行调整。

（3）溶剂选择：选择合适的溶剂有利于提高产率，本实验中选用无水乙醇作为溶剂。

（4）催化剂选择：催化剂对反应速度和产率有较大影响，本实验中未使用催化剂。

六、实验总结1. 通过本次实验，掌握了酰胺缩合反应的基本原理和实验操作。

2. 了解实验结果与理论计算结果的差异，提高了实验操作技能。

酰胺键的n无h-概述说明以及解释1. 引言1.1 概述概述部分的内容可以从以下角度进行论述：酰胺键是一种常见且重要的化学键，存在于许多有机化合物中。

它由一个羰基（C=O）和一个氮原子（N）连接而成，形成C-N键。

这种键的形成是通过羰基中带有正电荷的碳原子与氮原子上的孤对电子间的共价结合实现的。

由于酰胺键的特殊性质和结构，它在化学、生物和材料科学中具有广泛的应用。

酰胺键在有机化学中被广泛应用于合成有机化合物。

通过适当的取代基和反应条件，可以在分子中选择性地引入酰胺键。

这种选择性的引入能够为有机合成提供独特的合成途径，丰富化合物的结构多样性。

酰胺键的形成常常伴随着其他官能团的转化，如酯基的消除、羟基的氧化等，从而扩展了有机合成的可行性。

酰胺键在生物体中也起着重要的作用。

许多生物活性分子中都含有酰胺键，例如蛋白质和多肽类化合物。

蛋白质是生物体内的重要组成部分，其中酰胺键是蛋白质链中氨基酸之间的连接键。

酰胺键的形成决定了蛋白质的空间结构和功能。

此外，许多药物分子中也含有酰胺键，这些分子能够通过与生物体内的靶点相互作用，发挥治疗作用。

酰胺键由于其稳定性、选择性和多样性在化学、生物和材料科学中得到广泛应用。

有效的酰胺键形成方法和其在生物体中的作用机制的深入研究将有助于进一步拓展酰胺键的应用领域，为新材料的开发和药物的设计提供更多的可能性。

1.2 文章结构本文分为三个主要部分：引言、正文和结论。

在引言部分，我们将概述本文的主题——酰胺键，并介绍酰胺键的定义、形成过程以及其在化学和生物学中的重要性。

引言部分旨在为读者提供对本文内容的整体认识和背景知识。

接下来，正文部分将详细讨论酰胺键的定义和形成。

首先，我们将解释什么是酰胺键，包括其结构和特点。

然后，我们将探讨酰胺键的形成过程，涉及有机化合物中胺基与羧基的反应，以及酰胺键在化学反应中的重要性。

此外，我们还将讨论酰胺键的稳定性和受限性，以及与其他化学键的比较。

通过对酰胺键的定义和形成进行深入剖析，读者将更好地理解酰胺键的本质和特性。