钙超载引起细胞损伤的机制

钙超载发生的原因钙超载主要发生在再灌注期，且主要原因是由于钙内流增加，而不是钙外流减少。

1、Na+/Ca2+交换异常：正常生理条件下，Na+/Ca2+交换蛋白以正向转运的方式将胞浆Ca2+运出细胞，与肌浆网和细胞膜钙泵一同维持心肌细胞静息状态时的低钙浓度。

在细胞内Na+明显升高或膜正电位的情况下，Na+/Ca2+交换蛋白以反向转运的方式将细胞内Na+排出，Ca2+进入细胞。

在正常细胞，反向转运的模式仅在动作电位达到峰值时短暂发生。

但在缺血-再灌注损伤和钙反常时，Na+/Ca2+交换蛋白反向转运增强，成为Ca2+进入细胞内的主要途径。

（1）细胞内Na+升高可直接激活Na+/Ca2+交换蛋白：缺血时ATP 减少，钠泵失活，细胞内NA含量明显升高。

再灌注时缺血细胞重新获得氧和营养物质，细胞内高钠除了激活钠泵外，还激活NA/CA交换蛋白，以反向转运的方式将na向细胞外转运，同时ca大量进入细胞。

导致细胞内ca浓度升高损伤细胞（这是再灌注时激活Na+/Ca2+交换蛋白的主要因素）；（2）细胞内H+升高间接激活Na+/Ca2+交换蛋白：缺血时，由于无氧代谢增强，H生成增多，组织间液和细胞内酸中毒，ph降低，再灌注时，组之间液H离子浓度迅速下降，而细胞内H离子浓度仍高，细胞内外形呈显著的PH梯度差，有刺激或细胞膜H-NA 交换蛋白，促进H排出，NA进入细胞增多。

再灌注后，由于恢复了能量供应和PH值，从而又促进NA-CA交换，引起细胞外大量CA内流，加重细胞内钙超载。

（3）蛋白激酶C（PKC）活化间接激活Na+/Ca2+交换蛋白。

缺血-再灌注损伤时，内源性儿茶酚胺释放增加，α1肾上腺素能受体激活G蛋白-磷脂酶C介导的信号转导通路，促进磷脂酰肌醇分解，生成IP3和DG。

IP3促进细胞内肌浆网Ca2+释放，DG经激活PKC促进Na+/H+交换，进而增加Na+/Ca2+交换蛋白，使得胞外CA 内流，共同使胞浆内Ca2+浓度升高。

|第九版病理生理学第十二章缺血-再灌注损伤考点剖析内容提要：笔者以王建枝主编的病理生理学第九版教材为蓝本，结合40余年的病理生理学教学经验，编写了第九版病理生理学各章必考的考点剖析，共二十章。

本章为第十二章缺血-再灌注损伤。

本章考点剖析有重点难点、名词解释（13）、简述题（5）、填空题（7）。

适用于本科及高职高专临床、口腔、医学、高护、助产等专业等学生学习病理生理学使用，也适用于临床执业医师、执业助理医师考试人员及研究生考试人员使用。

目录第十二章缺血-再灌注损伤第一节原因及条件第二节发生机制第三节功能代谢变化^第四节防治的病理生理基础重点难点掌握：缺血-再灌注损伤的概念；缺血-再灌注导致自由基生成增多、钙超载及炎症反应过度激活的机制；自由基生成增多、钙超载引起缺血再灌注损伤的机制。

熟悉：炎症反应过度激活引起缺血-再灌注损伤的机制；缺血-再灌注损伤时心脑功能代谢的变化。

了解：缺血-再灌注损伤时其他器官缺血-再灌注损伤的变化；缺血-再灌注损伤的原因及条件；缺血-再灌注损伤防治的病理生理基础。

一、名词解释（13）1、缺血-再灌注损伤：|是指组织缺血一段时间，当血流重新恢复后，组织的损伤程度较缺血时进一步加重，器官功能进一步恶化的综合症。

2、缺血预适应：是指组织器官经反复短暂缺血后，会明显增强对随后较长时间缺血及再灌注损伤的抵抗力的现象。

3、氧反常：是指预先用低氧溶液灌注组织器官或在缺氧条件下培养细胞一定时间后，再恢复正常氧供应，组织及细胞的损伤不仅未能恢复，反而更趋严重，称为氧反常。

4、钙反常：是指以无钙溶液灌流离体大鼠心脏2分钟后再以正常含钙溶液灌注时，心肌电信号异常、心脏功能、代谢及形态结构发生异常变化，这种现象称为钙反常。

5、pH反常：.是指再灌注时迅速纠正缺血组织的酸中毒，反而加重细胞损伤，称为pH反常。

6、活性氧：是指由氧组成的化学性质较基态氧活泼的含氧代谢物质，包括氧自由基和非自由基的物质。

1、疾病发生的基本机制：、、、。

2、发病学主要研究疾病、过程中的和。

3、疾病的转归有以下三种情况：、、。

4、病因学是研究疾病发生的与的学问。

5、疾病发生发展的一般规律是：、、。

6、人类疾病的模式已从模式转变为模式。

1、神经机制、体液机制、细胞机制、分子机制2、发生、发展、一般规律、共同机制3、完全康复、不完全康复、死亡4、原因、条件5、损伤与抗损伤、因果转化、局部与整体6、生物医学、生物-心理-社会医学1.低渗性脱水的特征是失钠失水，血钠浓度，血浆渗透压在。

2.高渗性脱水的特征是失水失钠，血钠浓度，血浆渗透压在。

3.低渗性脱水时，细胞内液，细胞外液。

4.高渗性脱水时，细胞内液，细胞外液。

5.等渗性脱水时，细胞内液，细胞外液。

6.根据渗透压的不同，脱水可分为、和三类。

7.急性水中毒时，因低钠血症而引起和，甚至死亡。

8.生理情况下，细胞内、外液渗透压是。

当一侧渗透压改变时，主要靠的转移来维持其相对平衡。

9.最易引起循环衰竭的是脱水。

10.低钾血症本身可引起代谢性中毒和反常性尿。

11.高血钾对有明显的毒性作用，甚至可出现而威胁生命。

12.急性低钾血症的突出表现是。

13.血清镁浓度低于称低镁血症，低镁血症时心肌兴奋性。

14.高镁血症时，中枢神经系统兴奋性，出现甚至等。

15.引起细胞外镁转移入细胞内的常见原因有。

16、水肿发生的基本机制是，。

17、组织液生成大于回流的机制是，，，。

18、引起体内外液体交换失平衡—钠、水潴留的机制是，。

19、过多的液体在或中积聚，称为水肿。

20、血浆胶体渗透压主要取决于血浆的含量。

1.多于，低于130mmol/L，280mmol/L以下2.多于，超过150mmol/L，310mmol/L以上3.增加、明显减少4.明显减少、减少不明显5.变化不大、减少6.细胞外液，高渗性脱水、低渗性脱水、等渗性脱水7.脑水肿、颅内压增高8.相等的、水9.低渗性10.碱、酸性11.心脏、心搏骤停12.肌肉无力、瘫痪13. 0.75mmol/L、增高14.降低、嗜睡、昏迷15.胰岛素治疗糖尿病酮症酸中毒时16、血管内外液体交换失平衡，体内外液体交换失平衡—钠、水潴留17、毛细血管流体静压增高，血浆胶渗压降低、微血管壁通透性增高，淋巴回流受阻18、肾小球滤过率降低、肾小管重吸收钠、水增多19、组织间隙，体腔20、白蛋白1、肾脏调节酸碱平衡的方式主要包括：①，②③。

细胞内钙超载引起缺血-再灌注损伤的机制
细胞内钙超载引起缺血-再灌注损伤的机制是一个复杂的过程，涉及多种细胞和分子机制。

以下是可能的机制：
1. 预充填性钙释放：在缺血条件下，细胞内储存的钙离子增加。

当血液再次流经缺血区域时，血管扩张导致细胞内钙离子的迅速释放，这种预充填性钙释放可能会超过细胞负荷能力。

2. 氧化应激：缺血-再灌注过程产生大量活性氧化物（如超氧
化物自由基、过氧酸等），导致细胞内的氧化应激增加。

氧化应激会破坏细胞的膜完整性和离子通道功能，导致细胞内钙超载。

3. 炎症反应：缺血-再灌注过程会引起炎症反应，释放多种炎
症介质。

这些炎症介质可以促进细胞内钙离子的释放和进入，进一步增加细胞内钙浓度。

4. mitrochondrial钙超载：缺血-再灌注过程还会导致线粒体功
能障碍，包括线粒体钙离子的增加。

线粒体钙超载导致线粒体内能量产生减少，细胞凋亡通路的激活，进一步加剧细胞损伤。

所有这些机制共同作用，导致细胞内钙超载，细胞功能损害和细胞凋亡。

这些过程可以进一步导致局部组织坏死和全身炎症反应，加重缺血-再灌注损伤。

缺血-再灌注损伤IRI：缺血的组织器官恢复血液灌注后，不但不能使其功能和结构恢复，反而加重功能障碍和结构损伤现象。

重要概念▲O2反常（Oxygen paradox）：低氧溶液灌注组织器官一定时间后，再恢复正常氧供应组织损伤反而更趋严重，称为氧反常。

▲Ca2+反常（Calcium paradox）：无钙溶液灌流大鼠心脏后，再用含钙溶液进行灌流，心肌细胞的损伤反而加重，称为钙反常。

▲pH反常（pH paradox ）：在再灌注时迅速纠正缺血组织的酸中毒，反而会加重缺血再灌注损伤，称为pH值反常。

发生机制❑活性氧的损伤作用❑钙超载❑白细胞的作用活性氧是各种损伤机制学说中重要的启动因素；细胞内钙超载是细胞不可逆性损伤的共同通路；白细胞聚集是缺血再灌注损伤引起各脏器功能障碍的关键步骤！活性氧损伤作用钙离子超载使得氧化酶系统抑制缺氧使得氧化酶活性抑制，氧自由基清除障碍2.氧化酶系来源增多1）黄嘌呤氧化酶（XO）形成增加（主要发生在内皮细胞）2）NADPH氧化酶（Nox）活性增加（主要发生在中性粒细胞-----呼吸爆发）呼吸爆发：组织缺血过程中大量白细胞向缺血组织趋化、浸润，激活细胞内NADPH/NADH氧化酶系统，再灌注时缺血组织重新获得大量氧，激活的白细胞耗氧量显著增加，产生大量氧自由基，称为呼吸爆发，可造成细胞损伤。

3）儿茶酚胺（CA）自氧化-单胺氧化酶（MAO）3.诱导型NO合酶iNOS表达增强诱导型NOS(iNOS)大量合成NO（毒性作用）：作用于铁蛋白，影响线粒体氧化磷酸化；还可生成NO·和ONOO-等，造成组织、细胞损伤。

4.体内清除能力下降抗氧化酶类：SOD、CAT、GSH-Px等酶活性下降，非酶性抗氧化物：维生素A、C、E耗竭，不足。

1.膜脂质过氧化增强（lipid peroxidation）钙超载各种原因引起的细胞内钙含量异常增多并导致细胞结构损伤和功能代谢障碍。

钙升高不足与钙超载不矛盾，可并存细胞静息时钙超载，影响细胞的兴奋；细胞兴奋时钙升高不足，细胞收缩力下降（钙超载时，“钙浓度差”降低，外钙内流和内钙释放受影响，结果使细胞兴奋时钙升高不足。

钙超载机制？1、Na+/Ca2+交换异常：生理条件下，Na+/Ca2+交换蛋白以正向转运的方式使细胞外Na+进入细胞，胞浆Ca2+运出细胞（ 3 个Na+：1个Ca2+）。

缺血-再灌注损伤时，Na+/Ca2+交换蛋白反向转运增强，成为 Ca2+进入细胞的主要途径。

（1）细胞内高Na+对Na+/Ca2+交换蛋白的直接激活。

缺血期，ATP含量减少和细胞内酸中毒，可导致钠泵活性降低，细胞内Na+含量明显增加；再灌注时缺血细胞重新获得氧及营养物质供应，细胞内高Na+除激活钠泵外，还迅速激活Na+/Ca2+交换蛋白，以反向转运的方式加速Na+向细胞外转运，同时将大量Ca2+运入胞浆，病理性细胞内Ca2+增加引起细胞损伤。

（2）细胞内高H+对Na+/Ca2+交换蛋白的间接激活。

缺血期，由于无氧代谢使H+生成增多，组织间液和细胞内H+明显增多。

再灌注使组织间液H+浓度明显下降，而细胞内H+仍然很高，形成跨膜H+浓度梯度。

细胞膜两侧H+浓度差可激活Na+/H+交换蛋白，促进细胞内H+排出，而使细胞外Na+内流。

细胞内高Na+可继发性激活Na+/Ca2+交换蛋白，促进Ca2+内流，加重细胞钙超载。

（3）蛋白激酶C活化对Na+/Ca2+交换蛋白的间接激活。

α1受体激活G蛋白—PLC介导的细胞信号转导通路，促进PIP2分解生成三磷酸肌醇IP3和甘油二酯DG。

IP3促进细胞内Ca2+释放；DG激活PKC促进Na+/H+交换，进而增加Na+/Ca2+交换，使胞浆内Ca2+浓度升高。

2、生物膜损伤（1）细胞膜损伤：缺血时，细胞膜损伤，Ca2+的通透性增加；Ca2+增加可激活磷脂酶，促进膜磷脂降解，增加膜通透性。

再灌注时生成大量的自由基，使细胞膜脂质过氧化，加重膜结构的破坏。

（2）线粒体及肌浆网膜损伤：线粒体膜损伤，抑制氧化磷酸化，ATP减少。

自由基损伤和膜磷脂分解造成肌浆网膜损伤，钙泵功能抑制，肌浆网摄Ca2+减少，胞浆Ca2+浓度升高，促进钙超载。