蛋白质折叠与错误折叠及分子病

蛋白质错误折叠与蛋白质构象病王明;李学周;符兆英【摘要】@@ 蛋白质折叠(protein folding)是指多肽链在核蛋白体上合成的同时或合成之后,根据热力学与动力学的原理,或在分子伴侣的辅助下,卷曲形成特定的三维结构或构象的过程.【期刊名称】《延安大学学报（医学科学版）》【年(卷),期】2009(007)002【总页数】3页(P12-13,16)【作者】王明;李学周;符兆英【作者单位】延安大学医学院,陕西,延安,716000;延安大学医学院,陕西,延安,716000;延安大学医学院,陕西,延安,716000【正文语种】中文【中图分类】R3蛋白质折叠（protein folding）是指多肽链在核蛋白体上合成的同时或合成之后，根据热力学与动力学的原理，或在分子伴侣的辅助下，卷曲形成特定的三维结构或构象的过程。

尽管一条多肽链在理论上可以折叠成多种不同的构象，但在一定条件下只有一种构象才是稳定的和具有生理活性的。

近年来的研究发现，蛋白质错误折叠（protein misfolding）或构象出现异常可导致疾病，称为蛋白质错误折叠病或构象病（conformational disease）［1］。

构象病概念的建立，是自从认识到蛋白质氨基酸序列的改变会导致疾病的发生（分子病）以来，人类在疾病认识上的一次新的飞跃。

对蛋白质错误折叠与疾病关系的研究是目前分子生物学领域的前沿课题之一。

本文综述蛋白质错误折叠及其所导致的几种疾病。

机体避免蛋白质错误折叠的质控机制包括两个步骤。

首先是发现与识别那些折叠出现异常或受到了损伤的蛋白质；然后是对能修复的异常折叠或损伤，在分子伴侣的帮助下恢复正常结构，而对不能修复的，则通过泛素－蛋白酶体（ubiquitin－proteasome）系统或自噬体－溶酶体（autosomelysosome）途径降解清除［2］。

1.1 泛素－蛋白酶体蛋白降解系统泛素－蛋白酶体系统是细胞降解异常折叠蛋白质的主要机制。

蛋白质折叠病▲许多疾病，如阿兹海默症(Alzheimer's)，疯牛病(Mad Cow, BSE)，可传播性海绵状脑病(CJD)，肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS)，还有帕金森氏症(Parkinson's)等正是由于一些细胞内的重要蛋白发生突变，导致蛋白质聚沉或错误折叠而造成的。

因此，深入了解蛋白质折叠与错误折叠的关系对于这些疾病的致病机制的阐明以及治疗方法的寻找将大有帮助。

▲基因组序列的发展使我们得到了大量的蛋白质序列，结构信息的获得对于揭示它们的生物学功能是十分重要的。

依靠现有手段（X-ray晶体衍射、NMR及电镜）测定蛋白质的结构需要较长的时间，因此结构解析的步伐已落后于发现新蛋白的步伐。

而结构预测的方法虽然速度较快，但可靠性并不高，只有当我们对于维持蛋白质结构，驱动蛋白质折叠的理化因素更为了解，这一方法才可能有根本的改进。

另外，我们对于蛋白质相互作用、配体与蛋白质的作用等结构与功能关系的研究也有赖于蛋白质折叠机制的阐明。

【蛋白质折叠与“折叠病” 】人们对由于基因突变造成蛋白质分子中仅仅一个氨基酸残基的变化就引起疾病的情况已有所了解，即所谓“分子病”，如地中海镰刀状红血球贫血症就是因为血红蛋白分子中第六位的谷氨酸突变成了颉氨酸。

现在则发现蛋白质分子的氨基酸序列没有改变，只是其结构或者说构象有所改变也能引起疾病，那就是所谓“构象病”，或称“折叠病”。

大家都知道的疯牛病，它是由一种称为Prion的蛋白质的感染引起的，这种蛋白质也可以感染人而引起神经系统疾病。

在正常机体中，Prion是正常神经活动所需要的蛋白质，而致病Prion与正常Prion的一级结构完全相同，只是空间结构不同。

这一疾病的研究涉及到许多生物学的基本问题。

一级结构完全相同的蛋白质为什么会有不同的空间结构，这与Anfinsen原理是否矛盾？显然这里有蛋白质的能量和稳定性问题。

从来认为蛋白结构的变化来自于序列的变化，而序列的变化来自于基因的变化，生命信息从核酸传递到蛋白。

蛋白质结构与功能的关系摘要：蛋白质特定的功能都是由其特定的构象所决定的，各种蛋白质特定的构象又与其一级结构密切相关。

天然蛋白质的构象一旦发生变化，必然会影响到它的生物活性。

由于蛋白质的构象的变化引起蛋白质功能变化，可能导致蛋白质构象紊乱症，当然也能引起生物体对环境的适应性增强！现而今关于蛋白质功能研究还有待发展，一门新兴学科正在发展，血清蛋白组学，生物信息学等！本文仅就蛋白质结构与其功能关系进行粗略阐述。

关键词：蛋白质分子一级结构、空间结构、折叠/功能关系、蛋白质构象紊乱症；分子伴侣正文：1、蛋白质分子一级结构和功能的关系蛋白质分子中关键活性部位氨基酸残基的改变，会影响其生理功能，甚至造成分子病(molecular disease)。

例如镰状细胞贫血，就是由于血红蛋白分子中两个β亚基第6位正常的谷氨酸变异成了缬氨酸，从酸性氨基酸换成了中性支链氨基酸，降低了血红蛋白在红细胞中的溶解度，使它在红细胞中随血流至氧分压低的外周毛细血管时，容易凝聚并沉淀析出，从而造成红细胞破裂溶血和运氧功能的低下。

另一方面，在蛋白质结构和功能关系中，一些非关键部位氨基酸残基的改变或缺失，则不会影响蛋白质的生物活性。

例如人、猪、牛、羊等哺乳动物胰岛素分子A链中8、9、10位和B链30位的氨基酸残基各不相同，有种族差异，但这并不影响它们都具有降低生物体血糖浓度的共同生理功能。

蛋白质一级结构与功能间的关系十分复杂。

不同生物中具有相似生理功能的蛋白质或同一种生物体内具有相似功能的蛋白质，其一级结构往往相似，但也有时可相差很大。

如催化DNA复制的DNA聚合酶，细菌的和小鼠的就相差很大，具有明显的种族差异，可见生命现象十分复杂多样。

2、蛋白质分子空间结构和功能的关系蛋白质分子空间结构和其性质及生理功能的关系也十分密切。

不同的蛋白质，正因为具有不同的空间结构，因此具有不同的理化性质和生理功能。

如指甲和毛发中的角蛋白，分子中含有大量的α-螺旋二级结构，因此性质稳定坚韧又富有弹性，这是和角蛋白的保护功能分不开的;而胶原蛋白的三股π螺旋平行再几股拧成缆绳样胶原微纤维结构，使其性质稳定而具有强大的抗张力作用又如细胞质膜上一些蛋白质是离子通道，就是因为在其多肽链中的一些α-螺旋或β-折叠二级结构中，一侧多由亲水性氨基酸组成，而另一侧却多由疏水性氨基酸组成，因此是具有“两亲性”(amphipathic)的特点，几段α-螺旋或β-折叠的亲水侧之间就构成了离子通道，而其疏水侧，即通过疏水键将离子通道蛋白质固定在细胞质膜上。

分子生物学中的蛋白质折叠理论蛋白质折叠是一种重要现象，它是指蛋白质在体内通过各种作用力从原始的线性结构迅速折叠成多种三维结构的过程。

蛋白质折叠是所有生物研究的核心问题之一，因为蛋白质的折叠形式是决定其生物学功能的重要因素。

蛋白质的折叠理论是现代生物学的一个重要分支，主要研究蛋白质折叠的物理、化学、生物学机制以及相关的应用领域。

1. 蛋白质折叠的重要性蛋白质折叠的过程决定了蛋白质的结构和性能，以及在细胞内发挥的生理功能。

正常蛋白质的折叠确保了其正确的空间构型和功能，而异常的蛋白质折叠则会导致相关疾病的出现和发展。

例如，Alzheimer和Parkinson等疾病与蛋白质的折叠异常有关，而良性肿瘤的治疗、药物研发、生物技术等领域则需要大量的蛋白质折叠技术支持。

2. 蛋白质折叠的原理蛋白质折叠的过程是由蛋白质分子内部构成的氢键、离子键、范德华作用力、疏水作用等力量作用于氨基酸残基，使其卷曲、折叠为复杂的三维结构。

蛋白质折叠的机理和动力学过程是非常复杂和多样的，而折叠过程的研究也具有很大的挑战性和难度。

3. 蛋白质折叠的研究方法随着分子生物学技术的发展，蛋白质折叠的研究手段也不断丰富。

传统的研究手段包括X射线晶体学、核磁共振、光谱学等，同时，新兴的细胞学、化学生物学、计算机模拟等技术也为蛋白质折叠的研究提供了更多的手段。

目前对蛋白质折叠的研究涉及的学科较为广泛，包括物理学、化学、生物学、计算机科学等领域，这些多学科的交叉和融合也为蛋白质折叠的研究和应用提供了广阔的发展空间。

4. 蛋白质折叠与蛋白质结构预测蛋白质结构预测是近年来蛋白质折叠研究领域中的一个核心问题，其目的是基于蛋白质序列获得蛋白质的三维结构。

蛋白质结构预测是一项复杂的任务，因为不同的蛋白质有相似性和复杂性的结构，导致预测过程的难度非常大。

目前，已经发展出了许多方法和软件用于蛋白质结构预测。

5. 蛋白质折叠与药物研发蛋白质折叠在药物研发中也有着非常重要的应用，例如结构生物学和机制研究可以为药物研发提供重要的信息，同时蛋白质结构模拟和模拟药物设计也是十分重要的技术手段。

蛋白质结构与功能的关系蛋白质结构与功能的关系专业：植物学摘要：蛋白质特定的功能都是由其特定的构象所决定的，各种蛋白质特定的构象又与其一级结构密切相关。

天然蛋白质的构象一旦发生变化，必然会影响到它的生物活性。

由于蛋白质的构象的变化引起蛋白质功能变化，可能导致蛋白质构象紊乱症，当然也能引起生物体对环境的适应性增强。

而分子模拟技术为蛋白质的研究提供了一种崭新的手段。

在理论上解决了结构预测和功能分析以及蛋白质工程实施方面所面临的难题。

它在蛋白质的结构预测和模建工作中占有举足轻重的地位，实现了生物技术与计算机技术的完美结合。

关键词：蛋白质的结构、功能；折叠/功能关系；蛋白质构象紊乱症；分子模拟技术；同源建模RNase是由124个氨基酸残基组成的单肽链，分子中8 个Cys的-SH构成4对二硫键，形成具有一定空间构象的蛋白质分子。

在蛋白质变性剂和一些还原剂存在下，酶分子中的二硫键全部被还原，酶的空间结构破坏，肽链完全伸展，酶的催化活性完全丧失。

当用透析的方法除去变性剂和巯基乙醇后，发现酶大部分活性恢复，所有的二硫键准确无误地恢复原来状态。

若用其他的方法改变分子中二硫键的配对方式，酶完全丧失活性。

这个实验表明，蛋白质的一级结构决定它的空间结构，而特定的空间结构是蛋白质具有生物活性的保证。

前体与活性蛋白质一级结构的关系，由108个氨基酸残基构成的前胰岛素原，在合成的时候完全没有活性，当切去N-端的24个氨基酸信号肽，形成84个氨基酸的胰岛素原，胰岛素原也没活性，在包装分泌时，A、B链之间的33个氨基酸残基被切除，才形成具有活性的胰岛素。

功能不同的蛋白质总是有着不同的序列；种属来源不同而功能相同的蛋白质的一级结构，可能有某些差异，但与功能相关的结构也总是相同。

若一级结构变化，蛋白质的功能可能发生很大的变化。

蛋白质特定的功能都是由其特定的构象所决定的，各种蛋白质特定的构象又与其一级结构密切相关。

天然蛋白质的构象一旦发生变化，必然会影响到它的生物活性。

蛋白质合成异常与疾病蛋白质合成错误如何导致疾病的发生蛋白质合成异常与疾病蛋白质是人体中最基本的生物大分子之一，扮演着许多生物学过程中关键的角色。

蛋白质合成是指根据基因的信息，在细胞中合成蛋白质的过程。

然而，蛋白质合成过程中可能出现异常，导致蛋白质的结构、功能或数量发生改变，从而引发各种疾病。

本文将探讨蛋白质合成异常如何导致疾病的发生。

一、遗传突变引发蛋白质合成异常疾病许多蛋白质合成异常疾病与基因的突变相关。

基因突变可以导致蛋白质合成的错误，从而影响蛋白质的结构和功能。

例如，囊性纤维化是一种常见的遗传性疾病，主要由几种突变的蛋白质引起。

这些突变导致蛋白质在合成过程中发生错误，进而影响细胞的正常功能。

二、蛋白质折叠错误与疾病的关系蛋白质在合成后需要正确地折叠成特定的三维结构，以担任其特定的功能。

然而，有些蛋白质在合成过程中折叠错误，无法达到正常的结构，这会导致疾病的发生。

例如，阿尔茨海默病是一种与蛋白质折叠错误相关的神经退行性疾病。

在这种疾病中，β-淀粉样蛋白异常聚集形成了神经元中的斑块，破坏了正常的脑细胞功能。

三、蛋白质合成异常与癌症的关联蛋白质合成异常与癌症发生密切相关。

癌细胞具有异常的蛋白质合成机制，导致某些蛋白质过度表达或失调。

这些异常的蛋白质可以通过促进细胞增殖、抑制凋亡等方式，使癌细胞逃避正常的细胞调控机制。

因此，研究蛋白质合成异常与癌症的关系对于开发新的癌症治疗策略具有重要意义。

四、蛋白质合成异常的诊断与治疗准确诊断蛋白质合成异常引起的疾病对于治疗至关重要。

目前，基因测序等技术的发展为蛋白质合成异常疾病的诊断提供了新的工具和方法。

通过分析患者的基因序列，可以检测到与蛋白质合成相关的基因突变，从而帮助医生确定疾病的原因和治疗策略。

另外，针对蛋白质折叠错误的治疗方法也在不断研究和开发中，例如使用分子伴侣来辅助蛋白质正确折叠。

结论蛋白质合成异常与疾病的发生密切相关。

遗传突变、蛋白质折叠错误以及癌症等都可以导致蛋白质合成异常，进而影响细胞和组织的正常功能。

蛋白质折叠与功能蛋白质是生物体内最为重要的分子之一，它们在细胞中发挥着丰富的功能，从构建细胞器和维持细胞结构，到参与代谢过程和调控基因表达。

蛋白质的功能与其折叠状态密切相关，而蛋白质折叠过程则是实现其功能的关键。

蛋白质是由氨基酸残基连接而成的多肽链，折叠过程是指这条线性链在空间中形成具有特定三维结构的步骤。

正确的折叠使得蛋白质能够与其他分子相互作用，从而实现其生物学功能。

然而，蛋白质在折叠过程中也存在可能引发疾病的风险，如牛津亨廷顿病和阿尔茨海默病。

蛋白质折叠的过程是高度复杂的，涉及到大量的相互作用和动态变化。

简单来说，折叠过程可以分为两个阶段：初步折叠和最终折叠。

在初步折叠阶段，蛋白质通过一系列的局部结构形成，如α-螺旋和β-折叠。

这些局部结构在多肽链上相互作用，形成中间体或称为折叠中间态。

最终折叠阶段则是将这些局部结构进一步组装和稳定，形成最终的三维结构。

在折叠过程中，蛋白质的氨基酸序列起着重要的作用。

不同的氨基酸序列决定了蛋白质的结构和稳定性。

例如，极性氨基酸通常位于蛋白质的表面，与水分子和其他分子发生相互作用。

非极性氨基酸则更倾向于位于蛋白质的内部，与相邻的氨基酸发生疏水相互作用。

这些相互作用决定了蛋白质的稳定性和折叠速度。

蛋白质的折叠过程很大程度上受到细胞内环境的调节。

细胞中存在许多分子伴侣和分子折叠机器，它们能够辅助蛋白质的折叠，并防止其错误折叠。

同时，环境条件如pH值、温度和离子浓度等也能够影响蛋白质的折叠过程。

蛋白质折叠的失调往往与多种疾病的发生有关。

例如，阿尔茨海默病就与β-淀粉样蛋白的错误折叠和沉积有关。

此外，许多遗传性疾病也与蛋白质折叠的异常有关，如系统性红斑狼疮和囊性纤维化。

理解蛋白质折叠的机制对于开发新的药物和治疗方法具有重要意义。

近年来，科学家们通过生物信息学和计算模拟等手段加深了对蛋白质折叠的理解，并提出了许多新的方法和策略。

其中一项突破性的技术是蛋白质结构的冷冻电镜成像，它能够直接观察蛋白质在折叠过程中的结构变化。

生命科学中的蛋白质折叠与功能蛋白质是生命体中极为重要的组分之一，具有多种生物学功能，如酶、激素、抗体、运输蛋白质等。

然而，蛋白质未折叠状态下很少具有生物学功能，只有在正确的三维构象下才能发挥其特定的功能。

因此，蛋白质折叠是细胞内一个十分关键的过程。

1. 蛋白质折叠的基本过程蛋白质折叠的基本过程是，线性的多肽链在生物液体中自发地折叠成为具有确定三维构象的蛋白质分子。

折叠的过程中，多肽链从大量构象中搜索出特定的构象，形成规则的结构域，外部的氨基酸残基因为无法形成氢键或者疏水效应等形成了不规则的卷曲极端部分。

此外，折叠别的卷曲或非卷曲这两种方式。

卷曲主要形成螺旋和折叠，非卷曲则是β折叠。

2. 蛋白质折叠的类型蛋白质折叠的类型可分为以下几类:（1）α螺旋型：由带正电荷的氨基酸残基（如赖氨酸和精氨酸）和带负电荷的羧基堆积形成。

其结构是稳定的，具有很强的稳定性和可逆性，因此是一种非常重要的结构类型。

（2）β折叠型：由带极性和不带极性氨基酸残基通过氢键形成的规则结构。

如三明治式的排列，状如折扇，这种结构在丝素、纤维蛋白等中有所体现。

（3）无规卷曲型：在整个分子中，氢键未形成规则的结构，常见于一些透明质酸和亮氨酸蛋白质，这种结构不稳定，一般不是很好折叠，但在特定的生理情况下可以展现出其特定的生物学功能。

（4）其他类型：有些蛋白质是由多个折叠好的结构域组成的，如免疫球蛋白。

3. 蛋白质折叠中的误差和病态蛋白质的长链由非常复杂和非常多样化的氨基酸构成。

其中有很多可变性的因素影响蛋白质的折叠。

例如：氨基酸的大小、形状、电性、疏水性、背景温度和溶液中其他分子的存在等，这些因素在折叠过程中很容易导致误差和病态。

误差：通常指一些非正常的构象，其主要原因是某些氨基酸残基之间形成错误的氢键，并且蛋白质的折叠前后结构的相似性不足，折叠后的结构域缺失，整体构象不稳定，无法发挥生物学功能。

病态：折叠好的部分遭到破坏或不那么完整的蛋白质会形成病态。

蛋白质结构与功能的关系（The relationship between protein structure and function）摘要蛋白质特定的功能都是由其特定的构象所决定的，各种蛋白质特定的构象又与其一级结构密切相关。

天然蛋白质的构象一旦发生变化，必然会影响到它的生物活性。

由于蛋白质的构象的变化引起蛋白质功能变化，可能导致蛋白质构象紊乱症，当然也能引起生物体对环境的适应性增强！现而今关于蛋白质功能研究还有待发展，一门新兴学科正在发展，血清蛋白组学，生物信息学等！本文仅就蛋白质结构与其功能关系进行粗略阐述。

关键词：蛋白质结构；折叠/功能关系；蛋白质构象紊乱症；分子伴侣Keywords：protein structure；fold／function relationship；protein conformational disorder；molecular chaperons虽然蛋白质结构与生物功能的关系比序列与功能的关系更加紧密，但结构与功能的这种关联亦若隐若现，并不能排除折叠差别悬殊的蛋白质执行相似的功能，折叠相似的蛋白质执行差别悬殊功能的现象的存在。

无奈，该领域仍不得不将100多年前Fisher提出的“锁一钥匙”模型(“lock—key”model)和50多年前Koshand提出的诱导契合模型(induce fitmodel)作为蛋白质实现功能的理论基础。

这2个略显粗糙的模型只是认为蛋白质执行功能的部位局限在结构中的一个或几个小区域内，此类区域通常是蛋白质表面上的凹洞或裂隙。

这种凹洞或裂隙被称为“活性部位(active site)”或“别构部位（fallosteric site）”，凹陷部位与配体分子在空间形状和静电上互补。

此外，在酶的活性部位中还存在着几个作为催化基团(catalyticgroup)的氨基酸残基。

对蛋白质未来的研究应从实验基本数据的归纳和统计入手，从原始的水平上发现蛋白质的潜藏机制【1】。

蛋白质折叠的研究进展蛋白质折叠的研究，比较狭义的定义就是研究蛋白质特定三维空间结构形成的规律、稳定性和与其生物活性的关系。

蛋白质是一种生物大分子，基本上是由20种氨基酸以肽键连接成肽链。

肽链在空间卷曲折叠成为特定的三维空间结构，包括二级结构和三级结构两个主要层次。

蛋白质的四级结构是指由多条肽链组成的蛋白质，每条肽链称为亚基，亚基本身以及亚基之间又有特定的空间关系。

所以蛋白质分子有非常特定的复杂的空间结构。

蛋白质的正确的三维空间结构，对其生物活性的表达是至关重要的。

没有正确的三维空间结构，就没有蛋白质分子的生物学功能。

1、蛋白质折叠和“第二遗传密码”研究蛋白质的折叠，就是研究蛋白质特定三维空间结构形成的规律、稳定性和与其生物活性的关系。

最根本的问题是多肽链的一级结构到底如何决定它的空间结构。

有人把这种一级结构决定空间结构的密码叫作“第二遗传密码”。

如果说“三联密码”已成为明码，那么“蛋白质结构预测”就是从理论上最直接地去破译“第二遗传密码”。

“蛋白质结构预测”是根据测得的蛋白质的一级序列预测由Anfinsen原理决定的特定的空间结构。

蛋白质氨基酸序列，特别是编码蛋白质的核苷酸序列的测定现在几乎已经成为常规技术，从互补DNA(cDNA)序列可以根据“三联密码”推定氨基酸序列。

目前蛋白质数据库中已经存有大约17万个蛋白质的一级结构，但是测定了空间结构的蛋白质大约只有1.2万个，空间结构测定的速度远远滞后，这就更需要进行蛋白质结构的预测。

目前结构预测的方法大致可分为两大类。

一类是假设蛋白质分子天然构象处于热力学最稳定，能量最低状态，考虑蛋白质分子中所有原子间的相互作用以及蛋白质分子与溶剂之间的相互作用，采用分子力学的能量极小化方法，计算出蛋白质分子的天然空间结构。

第二类方法是找出数据库中已有的蛋白质的空间结构与其一级序列之间的联系总结出一定的规律，逐级从一级序列预测二级结构，再建立可能的三维模型，根据总结出的空间结构与其一级序列之间的规律，排除不合理的模型，再根据能量最下因原理得到修正的结构。