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蛋白质错误折叠与蛋白质构象病王明;李学周;符兆英【摘要】@@ 蛋白质折叠(protein folding)是指多肽链在核蛋白体上合成的同时或合成之后,根据热力学与动力学的原理,或在分子伴侣的辅助下,卷曲形成特定的三维结构或构象的过程.【期刊名称】《延安大学学报（医学科学版）》【年(卷),期】2009(007)002【总页数】3页(P12-13,16)【作者】王明;李学周;符兆英【作者单位】延安大学医学院,陕西,延安,716000;延安大学医学院,陕西,延安,716000;延安大学医学院,陕西,延安,716000【正文语种】中文【中图分类】R3蛋白质折叠（protein folding）是指多肽链在核蛋白体上合成的同时或合成之后，根据热力学与动力学的原理，或在分子伴侣的辅助下，卷曲形成特定的三维结构或构象的过程。
尽管一条多肽链在理论上可以折叠成多种不同的构象，但在一定条件下只有一种构象才是稳定的和具有生理活性的。
近年来的研究发现，蛋白质错误折叠（protein misfolding）或构象出现异常可导致疾病，称为蛋白质错误折叠病或构象病（conformational disease）［1］。
构象病概念的建立，是自从认识到蛋白质氨基酸序列的改变会导致疾病的发生（分子病）以来，人类在疾病认识上的一次新的飞跃。
对蛋白质错误折叠与疾病关系的研究是目前分子生物学领域的前沿课题之一。
本文综述蛋白质错误折叠及其所导致的几种疾病。
机体避免蛋白质错误折叠的质控机制包括两个步骤。
首先是发现与识别那些折叠出现异常或受到了损伤的蛋白质；然后是对能修复的异常折叠或损伤，在分子伴侣的帮助下恢复正常结构，而对不能修复的，则通过泛素－蛋白酶体（ubiquitin－proteasome）系统或自噬体－溶酶体（autosomelysosome）途径降解清除［2］。
1.1 泛素－蛋白酶体蛋白降解系统泛素－蛋白酶体系统是细胞降解异常折叠蛋白质的主要机制。
蛋白质折叠与人类疾病的关系蛋白质是生命的基本分子，人类身体中的所有物质和生命功能都基于蛋白质来完成。
但是，即使是最为完整的基因组也无法完全描述蛋白质的多样性和复杂性。
蛋白质有很多种不同的折叠方式和构象，它们在生物体中因为一些特定的生理环境，如温度和pH值等，才能够恰当地进行折叠。
然而，如果蛋白质在折叠过程中出现错误，就有可能导致它们失去正确的功能并使得人类患上疾病。
例如，阿尔茨海默症和白色物质病变等神经疾病与蛋白质的错折有很大的关系。
这些疾病都是由于一些特定的蛋白质在折叠过程中出现了错误，并失去了正确的功能。
阿尔茨海默症是一种神经退行性疾病，会使得患者失去记忆和思维能力。
研究表明，这种疾病与一种叫做β-淀粉样蛋白的蛋白质累积有关。
正常情况下，β-淀粉样蛋白会在大脑中形成一个类似于纤维素的三级结构，并将其它蛋白质保护在内。
然而，在某些条件下，这个蛋白质会错误地聚集成大块，形成所谓的淀粉样蛋白沉积体，破坏周围神经细胞的正常功能，使得患者出现失忆等症状。
除了神经疾病，蛋白质错折和错误的折叠状态也与其它许多疾病有关，如原发性淀粉样变性、癌症和肥胖等。
近年来，研究人员们已经在这些疾病的发展过程中发现了很多与蛋白质折叠相关的基因，这为未来的治疗和防治提供了希望。
然而，要充分理解蛋白质在生命体中的作用，还有很长的路要走。
蛋白质折叠的复杂性和多样性，使得我们无法进行准确的预测和理解。
研究人员正在开发新的计算机模型和实验技术，以便更好地探究这一领域的基础知识。
总之，人类的健康和疾病很大程度上都取决于蛋白质。
蛋白质折叠和错误的折叠状态与多种疾病存在着重要的联系。
进一步的研究将成为未来治疗和预防许多疾病的重要手段。
错误的蛋白质折叠与疾病窥探失调的后果随着现代医学技术的发展，越来越多的疾病能够得到诊断和治疗，从而提高了人们的生活质量。
然而，在许多疾病的发病机制中，错误的蛋白质折叠被认为是一个非常重要的因素。
在这篇文章中，我们将探讨错误的蛋白质折叠的概念、原因、后果以及与之相关的一些疾病。
什么是错误的蛋白质折叠？蛋白质是身体组织的重要构成部分，参与了许多身体内的生命过程，如免疫反应、信号转导、代谢等。
然而，对于大多数蛋白质来说，其功能取决于其特定的结构，即其所谓的“三维构型”。
为了获得正确的结构，蛋白质必须折叠成特定的形状。
如果蛋白质折叠不正确，即出现所谓的“错误折叠”，蛋白质就会失去其原有的功能，并且可能因此引发一些疾病。
错误的蛋白质折叠是什么原因？虽然科学家们在对蛋白质折叠出现错误的原因进行研究时已经取得了许多进展，但目前我们仍然对它的具体机制知之甚少。
目前已知，许多内部和外部因素都可以干扰蛋白质的折叠过程，并导致错误的折叠。
例如，身体内部的一些疾病和异常，如突变、病毒感染、蛋白质过量等都有可能导致蛋白质折叠失调；另外，一些外部因素，如紫外线、化学制品、氧化损伤等也可以对蛋白质的折叠过程产生影响。
错误的蛋白质折叠对人体有哪些后果？错误的蛋白质折叠可能对人体造成一系列不良后果。
最常见的是导致一些神经退行性疾病，如阿尔茨海默病、帕金森病等。
这些疾病通常与特定的蛋白质在脑部的异常沉积有关。
例如，阿尔茨海默病通常与β淀粉样蛋白异常沉积相关，并导致大脑退化。
帕金森病则通常与α-突触核蛋白异常沉积有关，并导致运动障碍等症状。
此外，还有许多其他的疾病与蛋白质错误折叠相关。
例如，囊性纤维化、肌萎缩性脊髓侧索硬化症、癌症等都被认为与蛋白质错误折叠密切相关。
对错误的蛋白质折叠的治疗前景如何？虽然目前治疗错误的蛋白质折叠相关疾病的方法还存在诸多挑战，但随着科学研究的不断进展，治疗的前景看起来依然是灿烂的。
例如，一些科学家正在研发针对特定蛋白质的分子药物，以帮助它们正确折叠并保持其正常功能；另外，一些研究人员还致力于研究如何减少蛋白质错误折叠的影响因素，从而减少相关疾病的风险。
蛋白质折叠与疾病的关系及其预防措施在我们的身体里，有成千上万的蛋白质在发挥作用。
无论是构成我们的骨骼和肌肉，还是参与免疫反应、代谢和传递信息，都需要蛋白质的支持。
蛋白质作为生命体系的基础和基石，其结构稳定性和功能特异性是保证身体健康的重要基础。
然而，蛋白质结构异常的问题也会导致一系列疾病。
蛋白质折叠指的是蛋白质在生物体内的形态变化过程，而如果由于一些因素导致折叠错误，则会使蛋白质失去原有的功能。
这种错误折叠会导致许多疾病的发生，如肿瘤、神经系统疾病、心脏病等。
学者们研究发现，原因之一是基因突变引起的折叠错误。
DNA序列的不连续或者缺失会影响蛋白质折叠，导致疾病的发生。
另外也有一些病毒或药物会干扰蛋白质的折叠，例如一种被称为Aβ的蛋白质会在阿尔茨海默病的发展中发挥关键作用。
此外，过度摄入特定食物和饮料也会造成蛋白质折叠异常。
钠离子可以影响蛋白质在体内的稳定性，而过量的钠摄入也会导致蛋白质的异常折叠，从而增加心脏疾病的风险。
此外，过量摄入蔬菜油等高温度烹饪的食品也会增加癌症的风险。
如果想要预防蛋白质折叠导致的疾病，应当采取相应的预防措施。
首先，要注意避免吸烟和过量饮酒，同时减少吃一些过度加工的食物。
其次，要保证摄入充足的维生素和矿物质，包括维生素C、E和硒等，可以通过饮食膳食补充剂等方式进行补充。
此外，适量的运动也可以提高身体素质，增加人体对疾病的抵抗力。
总的来说，蛋白质折叠异常对人体健康带来的危害不能忽视。
了解其导致疾病的原因，采取相应的预防措施，有助于我们保持身体的健康。
希望未来能有更多研究投入到这个领域，提高人们对蛋白质折叠疾病的认识，用科技手段改善人类健康状况。
错误折叠与蛋白质构象病生物物理系 2005级硕士研究生刘莹摘要：许多疾病的发生是由蛋白质错误折叠引起的,这类疾病被称为蛋白质错误折叠病。
蛋白质突变、泛素-蛋白酶和自噬功能的失常与蛋白质错误折叠的发生,异常蓄积和聚集有关。
本文综述了蛋白质错误折叠和聚集的机制和部分蛋白质构象病产生的机理。
关键词：蛋白质错误折叠；分子伴侣；泛素-蛋白酶系统；溶酶体途径；Prion；蛋白质是生物体的组成成分之一,在物质代谢、机体防御、血液凝固、肌肉收缩、细胞信息传递、个体生长发育、组织修复等方面均有不可替代的重要作用。
具有完整一级结构的多肽或蛋白质,只有当其折叠形成正确的三维空间结构才可能具有正常的生物学功能。
一旦蛋白质形成了错误的空间结构,将丧失其生物学功能,还会引起相关疾病,迄今已发现20 多种蛋白质的错误折叠与疾病相关,神经退行性疾病如阿尔茨海默病’s disease , AD) , 帕金森病(Parkinson’s disease , PD) ,亨廷顿舞蹈病(Huntington’sdisease ,HD) ,朊蛋白病(prion disease) ,家族性肌萎缩侧索硬化症(familial amyotrophic lateral sclerosis ,ALS) 等均与错误折叠的蛋白质聚合和沉积有关。
一蛋白质折叠与降解的机制蛋白质的一级结构是其特定空间结构的基础,此外,肽链还需经过与翻译同时进行的和翻译完成后的化学加工,如形成二硫键,完成糖基化、羟基化、磷酸化等化学修饰。
这些化学修饰以及蛋白质亚基的非共价键聚合、蛋白质的靶向输送等均与肽链的折叠密切相关。
在细胞内大多数天然蛋白质能自发形成比较稳定的天然结构, 或被配体和代谢因子所稳定。
但约10 %～20 %新合成的多肽链需要分子伴侣的帮助才能正确折叠。
此外,约有20 %新合成的多肽链不能形成正确的三维结构而被蛋白酶降解,包括由于错误转录和翻译形成的不完全蛋白质,翻译后受到化学损伤或其他因素引起的失活、去折叠或折叠错误的蛋白质。
在真核细胞中,多余的蛋白质主要通过泛素化(ubiquitination) 过程降解。
分子伴侣和蛋白酶系统是保证蛋白质正常功能的两大质量控制系统。
1）分子伴侣：分子伴侣是与其他蛋白不稳定构象相结合并使之稳定的蛋白,它们通过控制结合和释放来帮助被结合多肽在体内的折叠、组装、转运或降解等。
在真核细胞中,许多蛋白质在胞内合成后分泌至细胞外。
在经高尔基体分泌之前这些蛋白质先转移至内质网中(endoplamic reticulum , ER) 。
ER 中含有大量的分子伴侣和蛋白折叠的催化剂以促进有效的折叠。
这些蛋白质均严格遵守内质网质量控制机制来进行折叠。
该机制包含了一系列糖基化和脱糖基化的过程,可以防止错误折叠的蛋白质从细胞中分泌出来。
分子伴侣可逆地与未折叠肽段的疏水部分结合随后松开,如此反复进行可防止错误的聚集发生,使肽链正确折叠。
分子伴侣也可与错误聚集的肽段结合,使之解聚后再诱导其正确折叠。
分子伴侣主要分为伴侣素家族(chaperonin ,Cpn) 、应激蛋白70 家族(Stress270 family) 、应激蛋白90 家族(Stress290 family) 及核质素、T 受体结合蛋白(TRAP) 等。
2）蛋白酶系统：大部分细胞内蛋白降解均通过泛素2蛋白酶体途径。
错误折叠或已损伤的蛋白质经泛素标记后被蛋白酶体所降解。
泛素是由76 个氨基酸组成的蛋白质,在所有类型细胞中均有表达。
蛋白质与泛素分子共价结合得以降解。
第一个泛素分子与蛋白质结合后,可连接另一泛素分子,如此继而形成多泛素链。
多泛素标记的蛋白质含4 个或更多的泛素,可被26 S 蛋白酶体识别并降解。
Proteasome 是由多个亚单位组成的大分子复合物,是依赖于ATP 的蛋白质降解系统, 大约有40 种相对分子质量为20 000～110 000 的多肽组成两种具有相同酶解活性的复合物:20 S 和26 S proteasomes。
泛素化是级联反应,由泛素激活酶E1 ,泛素结合酶E2 ,泛素连接酶E3 催化。
该过程的第一步是ATP依赖的反应,通过硫酯键将泛素的羧基末端甘氨酸与E1 连接。
第二步,通过转硫基反应,泛素由E1 转移至E2。
第三步,在E3 催化下,泛素由E2 转移至目标蛋白质(底物) 。
通过泛素化过程,目标蛋白质上的赖氨酸残基的ε-氨基与泛素末端甘氨酸残基结合。
E3分为HECT E3 和RING E3。
HECT E3 通过与泛素形成硫酯中间产物从而催化底物的泛素化,而RING E3s 则直接将泛素从E2 转移至底物。
随着接连的泛素化在底物上形成了多肽链,在该过程中有时需要特定的多泛素链聚集因子E4。
另一蛋白质分解途径是溶酶体( lysosome) 途径。
一般认为长半衰期的蛋白质由溶酶体途径降解。
溶酶体运用自噬体(autophagy) 的机制来进行蛋白质降解。
自噬体最初是在原核细胞中发现的,当细胞营养缺乏时,胞质内会出现有双层膜结构的小囊泡,这些小囊泡在形成过程中包裹了一部分胞质和细胞器形成自噬囊泡,这些囊泡然后与溶酶体融合形成成熟的自噬小体。
溶酶体酸化以激活溶酶体内的水解酶,使囊泡中所含的蛋白质等内含物在封闭的场所内被溶酶体酶降解。
泛素2蛋白酶体途径和自噬体2溶酶体途径均在蛋白聚集体(如huntingtin 蛋白) 的降解中起了很大作用。
可溶性的单体形式可通过蛋白酶体途径降解,而聚合体形式则通过自噬体途径降解。
二 蛋白质的错误折叠与聚集：如果保证蛋白质正常折叠的质量控制系统发生障碍,例如错误折叠的蛋白质所暴露的表面不能被分子伴侣或蛋白酶所识别,或形成聚合的速度大于被分子伴侣、蛋白酶识别的速度,那些未被分子伴侣保护又未被蛋白酶降解的错误折叠分子就可能发生聚合。
到目前为止已发现近20 种蛋白能发生病理性的聚合,形成淀粉样沉淀。
蛋白质构型的改变是蛋白质错误折叠的主要原因。
一般而言,天然构象主要由α-螺旋和无规卷曲组成,而错误折叠的构象富含β-折叠结构。
例如:亨廷顿舞蹈病的发病机制主要与多聚谷氨酰胺的延长有关,当谷氨酰胺重复序列增长时,可促使蛋白质构型从随机缠绕(random coil) 向β-sheet 转化。
聚合体是由反向排列的β-折叠不断增加形成的,α-螺旋/β-折叠的结构转换导致疏水基团暴露而亲水基团埋在蛋白质内部,引起蛋白质分子之间形成交叉的β-折叠结构。
β-折叠之间由侧链和主链中的氢键将其连结在一起。
由于多肽的主链结构相同,完全不同的氨基酸序列形成的纤维具有相同的表象,其主要结构是以β-折叠为主垂直于纤维轴。
侧链影响了纤维聚集的细节而不是主要结构。
很长一段时间以来大家都认为这些蛋白质在淀粉样中心结构中存在有特定模序。
最近的研究发现,与疾病无关的蛋白也可以形成纤维,比如肌红蛋白。
蛋白质形成淀粉状纤维的能力看似普遍,但不同的序列形成淀粉状纤维的倾向却不尽相同。
多肽链在核糖体合成后所呈现的状态取决于不同状态时的热力学稳定性和互变时的动力学因素。
对寡聚体(oligomers) 和聚合体(aggregates) 来说热力学稳定性是很重要的参数。
如果溶液环境(如pH、温度) 发生改变,侧链间的相互作用则不再稳定,该结构可能会打开折叠并在某些状况下重新聚集。
根据现有证据,很可能是轻度的构象变化导致了错误折叠的中间体的形成,由于疏水部分暴露而难溶于水性环境中,不稳定的中间体通过与其他分子的相互作用,形成小的亚聚体而稳定,进一步发展形成淀粉样纤维。
生物体可在特定的时间和条件对多肽链的状态进行调控,就象细胞内的化学转化一样,后者通过酶来调控,前者通过分子伴侣和蛋白酶降解机制来调控。
正如酶功能异常会导致代谢性疾病一样,分子伴侣或调控多肽构象机制的异常也会导致蛋白质构象异常及聚集体疾病。
三与蛋白质错误折叠有关的疾病翻译后的质量控制失败可能导致病理性的聚合 , 到目前已经发现有15～20 种蛋白质能形成淀粉样沉淀, 与人的纹状体脊髓变性病(Creutzfeld2J akob Disease , CJD ) , 老年痴呆症(Alzhemer) , 亨丁顿氏舞蹈病(Huntington) , 帕金森氏病( Parkingson) 和淀粉样蛋白病( systemic amyloidoses) 等病相关.2-1 蛋白传染子导致的疾病( Prion Diseases)近年来Prion Diseases 成为最被关注的疾病之一, 是人的纹状体脊髓变性病(CJD) , 可怕的是它与疯牛病之间的密切联系.CJD 病起始表现的症状为心情压抑、个性改变, 难以控制运动. 这个不可逆的进程导致严重痴呆, 最后死亡. CJD 和Alzheimer 病、Parkinsonps病类似, 也是偶发性和遗传性均有.Prion 的传播主要是通过细胞中正常的蛋白质分子向疾病型蛋白质分子的转化, 图 3 表示PrP 蛋白可能传染途径的示意图. 其核心是蛋白质内α螺旋结构向β折叠结构的转化. J ackson 等,成功地研究了在大肠杆菌中表达的重组人PrP91～231从α结构向β折叠结构的转化。
图3 Prion 感染的可能途径N : 正常折叠的蛋白质结构; A、B :两种瞬时存在的易聚合的结构状态. A 和B 均只能与同类结构聚合在一起形成稳定的聚合核,聚合核进一步与A 或B 结合使聚合体逐渐增大.现在越来越多的证据表明, 疯牛病可以通过食用被感染的病肉而被感染. CJD、Kuru、βSE 这三种疾病都可以通过向猴脑中直接注射感染疾病的脑组织而使猴感染这类病. 最近报道, 将患疯牛病的牛脑注射到小鼠的脑中, 250 d 后, 小鼠就出现疯牛病的症状 . 1999 年9 月25 日在德国Tubingen 召开的有400 人参加的关于prion 病的大会上, 展示了关于prion 研究的最新进展. 但是,对于这类疾病的传播仅由蛋白质构象变化引起的假说(protein-only) 仍有不同的意见 .图4 大肠杆菌中表达的重组人的PrP91～231片段从α螺旋向β折叠结构的转化2-2癌症( Cancer)一些癌症是由蛋白质稳定性改变引起的疾病.细胞的分裂是由抑癌物(tumour repressor) 严格控制的. 如果由于突变使在某细胞内的tumour repressor 丧失功能, 细胞将进行不能控制的分裂,最后导致癌症. 现在发现50 %以上的癌症是基因p53 突变引起的, 有些是因为降低了p53 蛋白的稳定性 . 正常情况下, 在细胞被损伤或是显示癌变的倾向时, p53 能使细胞内的自修复系统和谐地工作导致细胞凋亡. 而当p53 非常不稳定, 不能行使正常功能时, 这个安全保证系统不起作用了, 细胞将无限增殖也就导致癌症.2-3 肺气肿( emphysema)常见的肺部疾病, 部分病因是由于肝脏产生的α-抗胰蛋白酶(α1-antit rypsin) 蛋白的突变. 有缺陷的α1-antit rypsin 以错误折叠的形式聚集在肝脏中, 不能执行正常的保护肺脏的功能. 蛋白质积聚在肝脏也引起肝脏的损伤 .参考文献：[1 ]周爱儒主编1 生物化学[M] 1 第五版,北京: 人民卫生出版社,2001 :6232[2 ]周筠梅 1 蛋白质的错误折叠与疾病[J ]1 生物化学与生物物理进展,2000 ,27 : 5792584[3 ]Teter SA , Houry WA ,Ang D , et al1 Polypeptide flux through bacterial HSP 70 :Dnak cooperates with trigger factor in chaperoning nascent chains[J ]1 Cell ,1999 ,97 :7552765[4 ]Ewalt KL , Hendrick JP , Houry WA , et al1 In vivo observation of polypeptide flux through the bacterial chaperonin system[J ]1 Cell ,1997 ,90 :4912500[5 ]Dobson CM1 Principles of protein folding ,misfolding and aggregation[J ]1 Semin Cell Dev Biol ,2004 ,15 :3216[6 ]Ravikumar B , Sarkar S , Berger Z , et al1 The roles of the ubiquitin2 proteasome and autophagy2lysosome pathways in Huntington’s disease and related conditions[J ]1 Clin Neurosci Res ,2003 ,3 :1412148[7 ]Hershko A ,Ciechanover A1 The ubiquitin system[J ]1 Ann Rev Biochem, 1998 ,67 :4252479[8 ]朱兴族主编1 神经药理学新论[M] 1 北京: 人民卫生出版社,2004 :1802202[9 ] Taubes G. Misfolding the way to disease. Science , 1996 , 271 (5255) : 1493～1495[10] Perrett S. Misshapes and misfits : protein misfolding and disease.Chemistry & Industry , 1998 , 18 : 389～393[11] Jackson G S , Hosszu L L P , Power A , et al . Reversible conversion of monomeric human prion protein between native and fibrilogenic conformation. Science , 1999 , 283 ( 5409) : 1935 ～1937[12] Prusiner S B. Prion diseases and the BSE crisis. Science , 1998 ,278 (5336) : 245～251[13] Balter M. Prions : a lone killer or a vital accomplice ? Science ,1999 , 286 (5440) : 660～662[14] Janciauskiene S , Carlemalm E , Eriksson S. In vit ro amyloid fibril formation from alpha 12antitrypsin. Biol Chem , 1995 , 376 : 103～109。
