㊃病例报告㊃糖尿病合并肺毛霉病1例孙凌月余进李若瑜王爱平(北京大学第一医院皮肤性病科,北京大学真菌和真菌病研究中心,皮肤病分子诊断北京市重点实验室,国家皮肤与免疫疾病临床医学研究中心,北京100034)ʌ摘要ɔ报道糖尿病合并肺毛霉病1例㊂患者,男,37岁,多尿㊁多饮1个月,发热㊁咳嗽15d㊂实验室检查确诊患者有糖尿病及糖尿病酮症,同时胸部C T显示双肺上叶病变,给予降糖及抗细菌治疗,肺实变灶扩大,出现空洞㊁胸腔积液㊂经过支气管镜肺组织活检,组织病理可见大量宽大无隔的菌丝,确诊肺毛霉病㊂给予患者两性霉素B治疗5d,因肾损害停用;之后口服泊沙康唑混悬液600m g/d治疗3周,发热及咳嗽消失,患者自行停药,9个月后随访患者无不适主诉㊂ʌ关键词ɔ肺毛霉病;泊沙康唑;糖尿病;糖尿病酮症ʌ中图分类号ɔ R519.8ʌ文献标识码ɔ A ʌ文章编号ɔ1673-3827(2020)15-0371-03毛霉病(m u c o r m y c o s i s)通常发生于患有严重基础疾病的患者,如糖尿病酮症酸中毒㊁骨髓(干细胞)移植和化疗导致的粒细胞缺乏㊁糖皮质激素治疗㊁重度营养不良㊁静脉应用毒品㊁烧伤或其他的外伤㊁器官移植等[1]㊂肺毛霉病(p u l m o n a r y m u-c o r m y c o s i s)在临床上较为少见,现报道1例肺毛霉病㊂1临床资料患者,男,37岁,挖掘机司机㊂患者主因 多尿㊁多饮1个月,发热㊁咳嗽15d 于2019年5月21日就诊于当地医院㊂既往有高血压病史,未曾用药㊂实验室检查发现患者血常规正常;肝肾功能正常;空腹血糖33.54mm o l/L,糖化血清白蛋白31.98%;血脂增高;乙肝㊁丙肝㊁H I V及梅毒血清学检查未见异常;T-S P O T.T B㊁G试验㊁GM试验均阴性㊂尿酮体1+,尿糖3+,尿蛋白阴性㊂痰真菌镜检和培养阴性;抗酸杆菌阴性㊂胸部C T显示双肺上叶病变㊂患者以糖尿病,糖尿病酮症,高脂血症,高血压,肺部感染收入院㊂10d后复查胸部C T显示双肺病变较前体积增大,其内出现空洞,周围出现片絮状密度增高影,肺脓肿?给予患者胰岛素强化联合艾塞那肽㊁沙格列汀降糖㊁调脂㊁抗氧作者简介:孙凌月,女(汉族),在读博士研究生.E-m a i l:l u n a@b j-m u.e d u.c n通信作者:王爱平,E-m a i l:w a n g a p516@163.c o m 化㊁改善微循环治疗,同时给予患者左氧氟沙星和头孢米诺抗细菌治疗㊂20d后再复查胸部C T显示双肺空洞性病变范围较前相仿,其周炎性渗出较前加重㊂之后行支气管镜检查,右侧主支气管㊁右肺上叶黏膜充血水肿,上叶尖段可见干酪样坏死,于此处刷检送病原学检查;上叶前段可见白色黏痰,予以刷检送病原学检查,并在此处行支气管肺泡盥洗,取灌洗液5m L送病原学检查,于T B L B 取活检5块送组织病理检查㊂结果显示右肺上叶前段送检组织中可见真菌;但刷检真菌镜检阴性,抗酸杆菌阴性;肺泡灌洗液真菌镜检和培养阴性,抗酸杆菌阴性,细菌培养阴性㊂患者为进一步诊治于2019年7月4日就诊我院,我院胸部C T显示右肺上叶多发实变灶,左肺上叶小叶核心结节,考虑感染可能性大(见图1);纵隔及右肺门多发淋巴结,炎性反应性增生可能性大;双侧胸腔积液㊂在我科对外院肺组织病理切片进行了会诊,在右肺上叶前段组织中H E染色可见大量宽大㊁无隔的菌丝,偶见直角分枝(见图2)㊂因患者未提供组织病理的蜡块,无法进行免疫组化及分子鉴定,仅根据组织病理中真菌形态提示毛霉感染可能性大㊂最终诊断肺毛霉病,糖尿病,糖尿病酮症,高脂血症,高血压㊂治疗患者继续进行降糖㊁调脂等对症处理㊂肺毛霉病采用两性霉素B治疗5d,化验血常规正常,C R P36m g/L,肝功能正常,总蛋白62.9g/L,㊃173㊃中国真菌学杂志2020年12月第15卷第6期 C h i n J M y c o l,D e c e m b e r2020,V o l15,N o.6图1 胸部C T ㊂A.肺叶实变灶,空洞;B .双肺上叶病变 图2 肺组织病理,可见大量宽大㊁无隔菌丝,偶见直角分枝(A.H E ˑ400;B .P A Sˑ400)F i g .1 C h e s t C T s c a n .A.F o c i o f c o n s o l i d a t i o n s a n d c a v i t i e s i n t h e l u n g ;B .L e s i o n s i n t h e u p p e r l o b e s o f b o t h l u n g s F i g.2 H i s t o p a t h o l o -g y o f t h e l u n g .A l a r g e n u m b e r o f w i d e ,n o n s e p t a t e a n d o c c a s i o n a l l y r e c t a n g u l a r b r a n c h i n g h y ph a e w a s o b s e r v e d (A.H Eˑ400;B .P A S ˑ400)白蛋白32.2g /L ,血肌酐340.5μm o l /L ,尿素氮11.4mm o l /L ,血糖9.09mm o l /L ,因肾功能损害而停用㊂改口服泊沙康唑混悬液200m g ,3次/d 治疗㊂由于患者家居外地,经济状况欠佳,带药回家治疗㊂之后电话随访,患者自诉经过3周的泊沙康唑治疗,发热及咳嗽症状消失,一般情况良好,复查胸部影像学也有改善(搬家导致资料遗失),遂自行停药㊂停药后9个月电话随访患者并无临床症状再发,糖尿病控制良好㊂2 讨 论毛霉病是一类由毛霉目真菌引起的真菌感染,急性期以血管侵袭继发栓塞和组织坏死为特点[2],另有少数呈慢性病程㊂易感人群吸入环境中的毛霉孢子可以发生肺毛霉病,是仅次于鼻脑和皮肤的第三常见发生毛霉病的部位[3]㊂肺部感染临床表现缺乏特异性,胸部影像学表现包括肺结节(ȡ10)㊁肿块㊁实变㊁空洞㊁反晕轮征,缺乏特异性,与其他的侵袭性肺部真菌感染很难鉴别,尤其是肺曲霉病㊂多发性(ȡ10)结节和胸腔积液在肺毛霉病中更常见;若在C T 上发现反晕轮征,似乎就表明存在毛霉病,可早期适当治疗[4]㊂毛霉细胞壁表面缺少β-D -葡聚糖和半乳甘露聚糖,因此,G 试验和GM 试验阴性[5]㊂由于早期诊断困难,肺毛霉病预后不良,病死率为76%[6]㊂糖尿病是亚洲国家毛霉病患者中最常见的危险因素,在全球范围内作为危险因素占据比例17%~88%不等[1]㊂部分糖尿病合并毛霉病患者可伴有糖尿病酮症酸中毒,酮症酸中毒患者体内血糖升高且p H 降低,导致吞噬细胞功能受损,趋化和胞内杀灭病原真菌的能力下降;此外,由于毛霉在高离子浓度条件下生长更好,血清游离铁离子浓度升高也可能有重要致病作用[7]㊂鼻脑毛霉病常见于糖尿病人群;肺毛霉病常见于中性粒细胞低下和器官移植的人群[1]㊂该患者有糖尿病及糖尿病酮症酸中毒,且职业为挖掘机司机,这些因素可能导致了肺毛霉病㊂肺毛霉病确诊的金标准是在组织病理切片中找到宽大㊁无隔或少隔㊁不规则分枝的菌丝[8]㊂目前可以采用免疫组化的方法通过商品化的单克隆抗体来鉴别毛霉和曲霉,相比形态学和其他真菌学证据更准确可靠[9]㊂由于无法获得该患者肺组织病理蜡块,因此,只能根据组织病理切片的形态进行了菌属鉴定㊂毛霉病的治疗包括基础疾病治疗㊁抗真菌药物治疗和外科治疗㊂E C MM 和M S G -E R C 首推两性霉素B 脂质体治疗,其次推荐艾沙康唑㊁泊沙康唑缓释片和泊沙康唑注射液,较少推荐泊沙康唑口服混悬液[8]㊂泊沙康唑口服混悬液在临床上有成功用于一线治疗的报道:G r e e n b e r g 等[10]总结了24例毛霉病患者口服泊沙康唑混悬液800m g/d 治疗,用药时间为8~1004d (中位数182d),总生存率79%,其中有两例肺毛霉病患者获得部分应答的用药时间分别为245d 和1004d ㊂v a n B u r i k等[11]总结了91例毛霉病患者口服泊沙康唑混悬液800m g/d ,12周后的总成功率为60%,其中肺毛霉病的成功率为64.9%,因此泊沙康唑可作为不耐受或者不应答两性霉素B 的替代口服药物㊂由于肺毛霉病少见,目前缺乏肺毛霉病治疗的前瞻性研究㊂抗真菌药物活性的研究多来源于小㊃273㊃ 中国真菌学杂志2020年12月第15卷第6期 C h i n J M yc o l ,D e c e m b e r 2020,V o l 15,N o .6型的病例系列研究㊁病例报道和动物研究㊂Y a m i n 等[12]报道了1例肺毛霉病并对22例泊沙康唑治疗的肺毛霉病患者进行了文献回顾,总结发现70%患者经历了单纯抗真菌药物治疗,30%患者经历了抗真菌药物和手术联合治疗㊂23例患者均接受了泊沙康唑作为药物治疗的一部分㊂泊沙康唑的使用剂量从600~800m g/d 不等,治疗的持续时间从2周到7个月不等㊂23例肺毛霉病患者的总体存活率为52.1%,其中,单纯药物治疗组存活率31.2%,而药物和手术联合治疗组存活率为100%㊂本例患者在明确诊断后及时给予两性霉素B治疗,但由于肾功能受损而停用㊂之后给予泊沙康唑口服混悬液600m g /d 治疗3周,患者自觉临床症状全部消失,遂自行停药,且停药后9个月电话随访患者并未有临床症状反复,由此判断患者经过泊沙康唑混悬液治疗获得痊愈㊂遗憾的是由于种种原因,患者未能再次就诊并提供胸部影像学检查㊂如此的短疗程治愈推测与患者糖尿病发病时间短㊁及时进行有效控制有关;其次与早期采取肺活检,根据组织病理中真菌的形态初步确定肺毛霉病,合理选用抗真菌药物治疗有关㊂参考文献[1] P r a k a s h H ,C h a k r a b a r t i A.G l o b a l e p i d e m i o l o g y of m u -c o r m y c o s i s [J ].J F u n gi (B a s e l ),2019,5(1):E 26.[2] P i l m i s B ,A l a n i o A ,L o r t h o l a r y O ,e t a l .R e c e n t a d v a n c e s i n t h e u n d e r s t a n d i n g a n d m a n a g e m e n t of m u c o r m y c o s i s [J ].F 1000R e s ,2018,7:F 1000F a c u l t y Re v -1429.[3] A g r a w a l R ,Y e l d a n d i A ,S a v a s H ,e t a l .P u l m o n a r y mu -c o r m y c o s i s :r i s k f a c t o r s ,r a d i o l o g i c f i n d i n g s ,a n d p a t h o l o gi c c o r r e l a t i o n [J ].R a d i o g r a p h i c s ,2020,40(3):656-666.[4] 冉元帅,骆望兰,肖昆,等.肺部真菌感染C 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