妊娠合并特发性血小板减少性紫癜诊疗共识要点解读(全文)

妊娠合并特发性血小板减少性紫癜诊疗共识要点解读（全文）特发性血小板减少性紫癜（idiopathic thrombocytopenic purpura，ITP）是指外周血血小板计数减少的良性血液系统疾患，好发于20~40岁育龄期女性。

其机制是机体产生自身血小板抗体，造成血小板破坏，同时伴有血小板生成障碍，导致血小板计数减少，故又命名为免疫性血小板减少症。

1996年，英国血液学会母胎血液学组首次针对妊娠合并ITP制订诊治指南[1]。

2003年英国血液学会和2011年美国血液学会制订的关于ITP 的诊治指南，以及2010年由北美洲、欧洲和澳大利亚的22名专家共同发表的国际共识（简称国际共识）中，均有部分内容涉及妊娠合并ITP的诊疗建议[2-4]。

但妊娠合并ITP患病率较低，缺乏充足的随机对照临床研究，各指南的诊治建议主要基于临床经验以及专家共识。

2014年日本血液学会、产科学会、儿科学会及麻醉学会针对妊娠合并ITP临床中关注的具体问题制订了诊疗共识[5]。

现介绍该诊疗共识的主要观点，并结合文献及临床诊治经验进行解读。

该诊疗共识中出现的证据等级由推荐强度和证据性质2部分组成。

推荐强度分为2级：1级为强烈推荐，指信赖度高的证据，几乎所有研究中良好结局多于不良结局；2级为一般推荐，指虽然良好结局多于不良结局，但信赖度较低。

证据性质分为3类：A类指在多数随机对照试验及临床观察研究中有确定的证据；B类指在随机对照试验中肯定性有限，但在临床观察研究中得到肯定性的证据；C类指在存在明显不足的随机对照试验中得到的证据，或在临床观察研究中得到的一般结论或间接结论。

一、ITP患者可否妊娠？目前尚无明确的关于维持妊娠所需血小板数目的共识，但妊娠前血小板计数＜（20~30）×109/L、有出血症状且控制困难、对治疗无效或有严重合并症（糖尿病、高血压、脂代谢异常、肾病、自身免疫系统疾病或既往存在血栓病史）者不建议妊娠（推荐级别2C）。

建议对ITP要求妊娠的患者，妊娠前应充分告知以下几点：（1）虽然妊娠期出血风险相对较低，但仍存在发生严重出血（尤其是新生儿颅内出血）的风险。

（2）抗心磷脂抗体阳性者，流产及动静脉血栓形成的风险增加，若既往存在流产史或血栓病史，建议使用肝素抗凝治疗。

（3）妊娠过程中存在血小板计数进一步降低的可能，必要时需要治疗。

（4）妊娠期对血小板减少的治疗可能引起高血压、糖尿病、脂代谢异常等相关并发症。

【解读】血小板计数＞（20~30）×109/L的ITP患者自发出血的风险相对较低，如果患者对治疗有效，妊娠期出血大多可控制，且妊娠期处于生理性高凝状态，因此ITP患者因出血导致无法继续妊娠的可能性较低。

虽然尚无临床研究报道ITP患者妊娠及分娩的禁忌证，但如果妊娠前血小板重度减少伴出血倾向、且治疗无效，考虑到多数患者妊娠期血小板计数将进一步降低，在自发出血无法控制的情况下，母儿将处于危险状况，故上述情况不建议妊娠[3-8]。

二、有妊娠需求的ITP患者是否推荐妊娠前行脾切除？ITP患者血小板计数＜（20~30）×109/L，且对糖皮质激素或大剂量丙种球蛋白（简称丙球）治疗无效，或糖皮质激素治疗存在严重不良反应时，可考虑在妊娠前行脾切除（推荐级别2C）。

对于大剂量丙球治疗有效，但预计妊娠期需要反复使用者，亦可以考虑在妊娠前行脾切除。

【解读】目前其他指南中并无ITP患者妊娠前行脾切除的指征。

既往临床研究显示，ITP患者半数以上在妊娠期会出现血小板计数进一步下降[2,9]。

当血小板计数＜（20~30）×109/L且伴有出血症状时，需要进行治疗。

基于妊娠期治疗安全性与致畸性的考虑，目前药物治疗仅限于糖皮质激素或丙球。

故对于妊娠前糖皮质激素、丙球治疗无效或激素不良反应严重者，可考虑于妊娠前行脾切除。

此外，若妊娠前血小板计数重度减少，但既往丙球治疗有效者，则妊娠期有反复使用或在妊娠早期即需使用丙球的可能，考虑到输注血制品潜在副作用、治疗敏感性降低及经济费用较高等因素，此类患者可于妊娠前行脾切除。

临床上应注意，妊娠前已行脾切除的患者体内仍存在抗血小板抗体，这些抗体可通过胎盘，有研究认为可能增加新生儿血小板减少症的发生风险[9-10]。

三、妊娠期首次发现血小板减少的鉴别诊断妊娠期首次发现血小板减少时，推荐行以下检查（推荐级别2C）：（1）外周血全血细胞常规分析及血涂片：可了解血小板凝集情况，有无破碎红细胞，白细胞有无形态及数目异常。

（2）肝、肾功能检查。

（3）监测血压。

（4）尿常规（蛋白、潜血、沉渣）。

目前尚无确切的检查可明确妊娠首发的血小板减少的病因，故妊娠期ITP的诊断为排除诊断。

当鉴别存在困难时，血小板计数＜50×109/L者应按ITP处理。

【解读】妊娠期血小板减少的发生率约为10%，其病因主要为妊娠期血小板减少症（gestational thrombocytopenia，GT），约占70%。

GT 一般为不明原因的血小板轻度减低，血小板计数常在70×109/L以上，产后1~2个月恢复正常，不发生新生儿血小板减少。

其次为妊娠期高血压疾病引起的血小板减少，约占20%。

ITP引起的血小板减少不足10%，其他原因还有血栓性血小板减少性紫癜/溶血性尿毒症综合征、抗磷脂综合征、血栓性微血管障碍及弥散性血管内凝血（disseminated or diffuse intravascular coagulation，DIC）等[8]。

因此妊娠期首发的血小板减少应进行相关鉴别诊断。

鉴别诊断时，首先行外周血涂片，除外先天性巨大血小板减少症、假性血小板减少症、白血病等。

若存在破碎红细胞、可疑血栓性微血管障碍和DIC时，应进行凝血功能及肾功能检查。

肝功能检查可除外肝脏疾病。

同时还需除外可导致血小板减少的感染性疾病[幽门螺旋杆菌（helicobacter pylori，Hp）、丙型肝炎病毒、乙型肝炎病毒、人类免疫缺陷病毒感染][4-5]。

合并高血压及蛋白尿时应考虑子痫前期或溶血、肝酶升高和血小板减少（hemolysis，elevated liver enzymes，and low platelets，HELLP）综合征。

如果不伴白细胞数量及形态异常、淋巴结肿大等症状，则不需要进行骨髓穿刺。

目前多数研究发现，ITP患者并非均存在抗血小板抗体升高，美国血液学会指南认为，抗血小板抗体不是必需的检查项目[4]。

妊娠期首次出现的血小板减少，应常规进行抗磷脂综合征、系统性红斑狼疮等自身免疫性疾病的筛查[2,8]。

四、建议妊娠期应维持的血小板数目妊娠早期及中期，无出血症状时，建议维持血小板计数＞30×109/L （推荐级别2C）。

【解读】妊娠期应维持的血小板数目尚无明确的标准。

该诊疗共识认为，无出血症状的ITP患者，妊娠早期及中期维持血小板计数＞30×109/L 时不需要治疗，与非妊娠期ITP患者的治疗指征一致。

此观点与美国血液学会、英国血液学会及国际共识[2-4]均一致。

但这部分患者妊娠期需要严密监测。

若妊娠早中期需进行有创操作，应通过治疗使血小板计数升高。

五、妊娠合并ITP的治疗妊娠合并ITP的治疗推荐使用糖皮质激素或丙球（推荐级别1C）。

治疗方案应结合患者孕周及其他合并症综合考虑。

有出血倾向者推荐以下治疗方案：（1）轻微出血倾向：同妊娠前治疗，使用激素者维持妊娠前用量。

（2）明显出血倾向：起始剂量为泼尼松10~20 mg/d，起效后逐渐减至维持量5~10 mg。

（3）妊娠前首次诊断者出现明显血小板减少及出血倾向：起始剂量为泼尼松0.5~1 mg/（kg·d），血小板计数维持（20~30）×109/L以上且出血倾向改善后2周可逐渐减量。

（4）严重出血倾向：期待快速起效时，可考虑大剂量的丙球0.4 g/（kg·d）持续3~5 d，或甲基泼尼松龙1 g/d持续3 d，同时可输注血小板。

（5）糖皮质激素和丙球可同时使用。

【解读】英国血液学会、美国血液学会、国际共识等既往指南主要以血小板计数结合出血倾向为治疗指征[2-4]。

与既往指南不同，该诊疗共识主要根据出血倾向的严重程度推荐治疗方案。

临床研究显示，妊娠期血小板重度减少的患者并不一定出现明显出血倾向，母儿不良结局也并不单纯与血小板数目正相关[11-12]。

因此，治疗指征应更多考虑出血倾向及其严重程度。

该诊疗共识推荐妊娠期ITP的药物治疗首选口服糖皮质激素，与既往指南一致，但该诊疗共识推荐的剂量更为保守。

目前妊娠合并ITP采用糖皮质激素治疗的不良反应已受到关注，当泼尼松剂量＞15 mg/d时，增加早产、子痫前期、胎儿生长受限以及先天性出生缺陷的风险[13]。

但目前并没有充足的随机对照临床研究明确泼尼松剂量与母体并发症及胎儿远期影响的关系，故该诊疗共识认为应该避免长期大剂量使用糖皮质激素。

为降低糖皮质激素治疗带来的相关并发症，以最低治疗剂量使血小板计数维持在相对安全的水平更为适宜，并非一定要以血小板计数恢复正常为目标。

六、Hp阳性的ITP患者妊娠期除菌治疗的安全性和指征ITP患者如果合并Hp阳性，在非妊娠期经除菌治疗后，50%以上的患者血小板计数可上升。

但妊娠期除菌治疗应权衡药物对胎儿的影响（推荐级别2C）。

【解读】研究显示，Hp阳性的非妊娠期ITP患者除菌治疗后，50%以上可出现持续性血小板升高，认为有必要进行除菌治疗[14-15]。

但ITP 患者在妊娠期联合使用除菌治疗相关药物（氨苄西林、克拉霉素、质子泵抑制剂等）的安全性及有效性尚缺乏对照研究。

故该诊疗共识推荐Hp阳性的ITP患者应在妊娠前接受除菌治疗。

妊娠期首次发现Hp阳性，考虑到大部分患者糖皮质激素或丙球治疗同样有效，故不推荐妊娠期进行除菌治疗，但应在产后接受除菌治疗。

如果妊娠期Hp阳性患者对其他药物治疗无效，继续妊娠风险较高时，可权衡除菌治疗的安全性及有效性，在妊娠8~12周后慎重使用。

七、妊娠期血小板生成素（thrombopoietin，TPO）受体激动剂的使用除必要情况下，不建议妊娠期使用TPO受体激动剂（推荐级别1C）。

【解读】国际共识提出，TPO受体激动剂有一定毒性，故不推荐妊娠期使用[3]。

Gernsheimer等[7]也认为，目前没有妊娠期使用TPO受体激动剂的报道，对胎儿的影响尚不明确，故不推荐使用。

该诊疗共识认为，妊娠前使用TPO受体激动剂治疗者，如果有妊娠要求应停止使用，改用糖皮质激素，待血小板稳定后再妊娠。

八、妊娠期脾切除适应证妊娠期脾切除诱发流产的风险较高，不推荐进行（推荐级别1C）。

【解读】英国血液学会、美国血液学会、国际共识的指南认为，妊娠早期脾切除流产风险较大，妊娠29周以后受增大子宫的影响，脾切除困难，故推荐可在妊娠中期行腹腔镜下脾切除，其指征为糖皮质激素和丙球治疗后血小板计数仍＜10×109/L、且存在出血倾向的难治性患者[2-4]。