NCCN临床实践指南：非小细胞肺癌(2020.V6)

2020NCCN非小细胞肺癌指南要点2020年6月，美国国家综合癌症网络（NCCN）发布了非小细胞肺癌（NSCLC）指南2020年第6版。

那么，新版指南中NSCLC精准治疗的药物选择有哪些？NSCLC治疗的进展情况如何？接下来，让我们盘点部分亮点研究，一探究竟。

以下是NCCN指南《2020.V6版》更新的要点（相较于V5版）：靶向治疗（一）指南建议检测的靶点1：EGFR、ALK、ROS1、BRAF、NTRK、MET、RET1、EGFR基因突变：首选方案：奥希替尼（1类）；其他方案：厄洛替尼（1类）或阿法替尼（1类）或吉非替尼（1类）或达克替尼（1类）或厄洛替尼+雷莫芦单抗；一定条件下可用方案：厄洛替尼+贝伐珠单抗（2B类）。

2、ALK基因突变：首选方案：阿来替尼（1类）；其他方案：布加替尼（1类）或色瑞替尼（1类）；一定条件下可用方案：克唑替尼（1类）。

3、ROS1基因重排：首选方案：克唑替尼或恩曲替尼；其他方案：色瑞替尼；4、BRAF V600E 突变：首选方案：达拉菲尼+曲美替尼；其他方案：维莫非尼或达拉菲尼；一定条件下可用方案：初始的全身治疗方案。

5、NTRK 基因融合阳性：首选方案：拉罗替尼或恩曲替尼；一定条件下可用方案：初始的全身治疗方案。

6、MET外显子14跳跃突变：首选方案：卡马替尼；一定条件下可用方案：克唑替尼或初始的全身治疗方案。

7. RET重排：首选方案：Selpercatinib；一定条件下可用方案：卡博替尼或凡德他尼（2B类）。

（二）2020年ASCO靶向新进展：在今年的ASCO会议上，多项EGFR敏感突变相关研究数据公布。

其中，III期NEJ02研究旨在评估贝伐珠单抗联合厄洛替尼用于EGFR敏感NSCLC患者的疗效，结果显示2，贝伐珠单抗联合厄洛替尼可明显改善PFS。

在真实世界研究中发现3，VEGF抑制剂联合厄洛替尼对比单药厄洛替尼，PFS和DOR明显改善。

目前，奥希替尼已获批用于敏感EGFR突变（19外显子缺失和L858R突变，占EGFR突变的80%）晚期NSCLC患者的一线治疗，或用于既往EGFR-TKI治疗进展后的T790M突变阳性患者。

2021.v5版⾮⼩细胞肺癌NCCN指南新鲜出炉！⼗⼤靶点治疗⽅案更新解读！NCCN全称美国国⽴综合癌症⽹络（National Comprehensive Cancer Network ），每年都会发布各种恶性肿瘤临床实践指南，已成为全球临床医师遵循和认可的临床治疗标准和参考，意义重⼤。

2021年6⽉，NCCN官⽹将⾮⼩细胞肺癌（NSCLC）的临床实践指南更新⾄第五版，主要是两⼤重磅抗癌新药JNJ-6372和AMG510接连提前获批上市，实现了EGFR 20ins和KRAS两⼤靶点0靶向药的突破，对肿瘤患者意义重⼤，指南及时将这些抗癌“特药”纳⼊指南，给病友们带来新的选择和希望。

全球肿瘤医⽣⽹医学部为病友们整理了指南更新的最新治疗⽅案，希望给⼤家带来帮助。

NCCN指南：⾮⼩细胞肺癌需要检测的⼗⼤靶点⽬前，⾮⼩细胞肺癌NCCN指南推荐肺癌患者应检测的靶点为EGFR（19del和L858R）、EGFR 20ins、KRAS G12C、ALK、ROS1、BRAF、NTRK1/2/3、MET、RET、PD-L1⼗⼤靶点。

注：最新版指南推荐的检测中，将敏感的EGFR突变阳性，分为EGFR突变阳性（19del和L858R），以及EGFR 20外显⼦插⼊突变阳性，此靶点之前没有专门获批的靶向药物，4代EGFR药物Amivantamab-vmjw上市，使得其成为可⽤药靶点，这是EGFR外显⼦20插⼊突变肺癌患者的⾸款靶向疗法，是医学届对于这部分患者的⼀项重⼤进步，具有⾥程碑式的意义！最新版指南推荐的检测中，增加了KRAS G12C阳性突变，此靶点堪称史上“最难治”靶点，研发40年终于在今年迎来新药AMG510这款重磅药物上市。

肺癌NCCN指南⼗⼤靶点治疗⽅案更新解读EGFREGFR(epidermal growth factor receptor，ErbB-1或HER1)全称表⽪⽣长因⼦受体。

主要在肺腺癌、亚裔、⾮吸烟及⼥性患者中，⼤约有 15% 的⽩种⼈和 30-50% 的亚洲⼈中有 EGFR 基因突变。

非小细胞肺癌分子病理检测临床实践指南（完整版）NSCLC基因变异检测主要包括靶向治疗及免疫治疗相关分子病理检测。

我国NSCLC患者分子变异谱不同于西方人群，主要体现在腺癌，包括常见变异基因表皮生长因子受体（EGFR，45%~55%）、KRAS（8%~10%）、间变性淋巴瘤激酶（ALK，5%~10%），少见变异基因ROS1（2%~3%）、MET（2%~4%）、HER2（2%~4%）、BRAF（1%~2%）、RET（1%~4%），以及罕见变异基因NTRK（<1%）、NRG1/2（<1%）、FGFR2（<1%）等。

除极少数病例存在共突变外，上述基因变异在同一个病例中普遍存在互斥现象。

靶向治疗相关分子病理检测详见表1。

免疫治疗相关分子病理检测（表1）包括PD-L1蛋白表达和TMB。

其他生物标志物，如高度微卫星不稳定（MSI-H）在NSCLC中罕见。

目前免疫治疗主要用于EGFR、ALK和ROS1基因变异阴性的NSCLC患者。

近年来，肺癌分子微小残留病灶（molecular residual disease，MRD）的检测已受到广泛关注，MRD 指的是经过治疗后，传统影像学（包括PEC/CT）或实验室方法不能发现，但通过液体活检发现的癌来源分子异常，代表着肺癌的持续存在和临床进展可能。

检测适用人群1.拟接受靶向治疗的肺浸润性腺癌（或包括含腺癌成分的NSCLC）患者需进行靶分子基因检测。

对于晚期NSCLC患者，靶分子基因检测能够有效筛选靶向药物获益人群。

对于术后肺腺癌患者，一方面，EGFR基因突变阳性患者可从酪氨酸激酶抑制剂（TKI）辅助治疗中获益；另一方面，术后患者存在复发风险，分子分型可直接指导复发后肿瘤治疗方案的选择。

2.经活检组织病理学证实为非腺癌的晚期NSCLC患者可推荐进行靶分子基因检测。

3.所有EGFR、ALK基因变异阴性晚期NSCLC患者，如拟进行PD-1/PD-L1抗体药物免疫治疗，推荐进行PD-L1表达检测。

完整版版肺癌治疗方案总结诊疗规范CSCO指南NCCN指南肺癌治疗方案总结一、原发性肺癌诊疗规范（20__年版）1、放化疗同步治疗方案：适用范围：mA、HIB期患者建议同步放化疗方案为E（足叶乙甘+顺粕）方案或T（多西他赛+顺粕）方案。

女n果患者不能耐受，可以行序贯放化疗，培美曲塞联合顺钳或卡钳作为同步或序贯用药的方案之o2、晚期NSCLC的药物治疗(1)一线药物治疗：含钳两药方案是标准的一线化疗方案，在化疗基础上联合血管内皮抑素;于晚期无驱动基因，非鳞NSCLC患者，还可在化疗基础上联合贝伐珠单抗;癌驱动基因阳性的患者，如EGFR基因突变阳性的患者，可选择表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）治疗，包括吉XX、厄XX、埃XX、阿XX尼治疗，一线给予吉XX治疗时还可考虑联合培美曲塞和卡粕。

ALK或ROS1融合基因阳性的非小细胞肺癌患者，可选择克n坐替尼治疗表1非小细胞常用的一线化疗方案化疗方案剂量用药时间时间及周期N方案长春瑞滨225mg/m1、821天为1个周期46个周期顺钳275mg/m1T方案紫杉醇2135-175mg/m121天为1个周期46个周期顺钳275mg/m1或卡粕AUC=561G方案吉西他滨21000-1250mg/m、1821天为1个周期46个周期顺钳275mg/m1或卡粕AUC=561方案D多西他赛275mg/m121天为1个周期46个周期顺钳275mg/m1或卡粕AUC=561奈达钳（仅限鳞癌）2100mg/m1方案培美曲塞2500mg/m21天为1个周期46个周期顺钳275mg/m1或卡粕AUC=561表2非小细胞肺癌常用的抗血管新生药物和靶向治疗药物药物剂量用药时间抗血管生成药物血管生成内皮抑素27.5mg/m1-14,21天为1周期贝伐珠单抗27.5-15mg/m 周期1天为21,1靶向治疗药物吉非替尼2250mg/mQd厄洛替你2150mg/mQd埃克替尼2125mg/mTid阿法替尼240mg/mQd克嘎替尼2250mg/mBid对一线治疗达到疾病控制（完全缓解、部分缓解、稳定）的患者，可选择维持治疗。

肺癌相关诊疗指南解读1.肺癌的危险因素不包括（）参考答案：B2.中华医学会肿瘤学分会肺癌临床诊疗指南（2021版）共（）部分参考答案：B3.获取肺癌细胞学或组织学检查技术不包括（）参考答案：D4.建议肺癌筛查的间隔时间为（）参考答案：B5.（）可表现出咳嗽、咳痰、咯血、喘鸣、胸闷、上腔静脉综合征、胸腔和心包积液、Pancoast综合征等参考答案：C6.肺癌筛查的年龄段为（）参考答案：D7.对于EGFR-TKI耐药患者，建议进行（）检测参考答案：B8.ⅡA～ⅡB期患者，推荐以（）为基础的方案进行辅助化疗，不建议行术后辅助放疗参考答案：D9.关于免疫组织化学检测叙述有误的是（）参考答案：C10.Ⅰ、Ⅱ期NSCLC患者手术切除标准有（）参考答案：A11.关于肺癌的病理学评估活检标本或细胞学标本，属于指南1类推荐证据的是（）参考答案：A12.关于手术切除标本的处理叙述有误的是（）参考答案：C13.对于Ⅳ期NSCLC非鳞状细胞癌驱动基因阴性患者，如PS评分0～1分，指南所推荐的1类证据治疗方案为（）14.无症状或无脑转移的广泛期SCLC患者，PS评分3～4分的化疗方案不包括（）参考答案：E15.对于Ⅳ期NSCLC鳞状细胞癌驱动基因阴性患者，如PS评分2分，指南所推荐的2类证据治疗方案为（）参考答案：D16.关于Ⅳ期NSCLC患者的全身治疗的一线治疗方案不包括（）参考答案：E17.Ⅳ期NSCLC患者，肺部手术前存在孤立性骨转移，推荐放疗联合（）治疗参考答案：D18.SCLC和LCNEC患者N0的根治术后纵隔淋巴结情况，推荐术后辅助治疗方案为（）参考答案：A19.辅助化疗的方案推荐采用以（）为基础的双药方案20.对于早中期NSCLC患者，外科手术根治性切除是实现肿瘤治愈的重要局部治疗手段，一致推荐的手术方式有（）参考答案：E21.指南一致推荐，亚裔人群肺腺癌EGFR基因的检测范围应涵盖EGFR （）号外显子参考答案：E22.根据流行病学调查结果显示，在非小细胞肺癌中，占比最高的是（）参考答案：A23.对于腺癌术后病理标本应给出腺癌亚型及比例（以5%含量递增比例），微乳头型腺癌及实体型腺癌未达（）也应列出参考答案：D24.对于EGFR突变阳性的ⅢA、ⅢB期NSCLC患者，优先推荐（）作为辅助治疗参考答案：A25.对NSCLC抗血管生成，采用（）治疗的患者颅内病灶的ORR和DCR 均优于颅外病灶，且不增加脑转移患者的出血风险参考答案：E26.肺癌脑转移辅助检查手段，首选（）参考答案：C27.SRT和FSRT治疗的主要适应证不包括（）参考答案：A28.对预后差的脑转移患者，如多发、老年患者，可考虑予以（）的短疗程WBRT分割方案参考答案：B29.肺癌脑转移患者预后差，自然平均生存时间仅为（）个月参考答案：A30.（）为目前中国唯一批准的ROS1-TKIs参考答案：C31.肺癌脑转移患者预后差，自然平均生存时间为（）参考答案：A32.非小细胞肺癌脑转移无症状但EGFR突变阳性患者的治疗原则是（）参考答案：C33.全脑放射治疗的适应证是（）参考答案：D34.小细胞肺癌脑转移无症状患者的治疗原则是（）参考答案：A35.肺癌脑转移首选的影像学检查是（）参考答案：A36.BRAIN研究的主要终点是（）参考答案：B37.肺癌最常见的症状是（）参考答案：B38.哪种肺癌对放射治疗敏感性较高（）参考答案：A39.用哪种方法诊断肺癌准确率比较高，确诊率可以达到90%以上，并发症低（）参考答案：C40.I期肺癌不适应手术，应选用的治疗方法是（）参考答案：C41.肺癌当前常用筛查手段是（）参考答案：A42.肺癌晚期的症状不包括（）参考答案：A43.KEYNOTE-042研究设计的入组标准不包括（）参考答案：A44.KEYNOTE-189研究的探索性终点是（）参考答案：D45.用于晚期NSCLC鳞癌一线标准治疗的方案是（）参考答案：A46.（）已成为晚期NSCLC一线标准治疗参考答案：D47.局晚期NSCLC同步放化疗后巩固免疫治疗，（）之内加用Durva，疗效更佳参考答案：D48.多个III期临床研究证实，对比（），PD1/PD-L1抑制剂单药二线治疗NSCLC能够显著延长OS参考答案：B49.致死率最高的irAEs是（）参考答案：B50.SJS/TEN最常见的病因是（）参考答案：C51.免疫相关不良反应可发生于全身各个器官，其中（）相对少见参考答案：B52.irAEs毒性出现时间最早的是（）参考答案：C53.免疫治疗与多西他赛化疗相比常见的不良反应是（）参考答案：D54.中毒性表皮坏死松解症表皮松解或剥脱的面积≥全身体表面积的（）参考答案：E55.（）是首个证实在早期NSCLC含铂化疗后使用肿瘤免疫治疗辅助治疗可改善DFS的III期研究参考答案：A56.CTONG1103研究的主要终点是（）参考答案：C57.与厄洛替尼新辅助治疗相关的AEs，最多见的是（）参考答案：A58.CTONG1103研究的分层因素不包括（）参考答案：D59.EGFR突变IIIA-pN2NSCLC，使用（）作为新辅助治疗值得期待参考答案：A60.NEOS研究中期分期显示，（）新辅助治疗可切除的II-IIIB期EGFR 突变肺腺癌是有效且可行的参考答案：B61.晚期非小细胞肺癌目前最成熟的治疗模式是（）参考答案：C62.已被纳入国家医保的EGFR-TKI是（）参考答案：D63.（）针对T790M，延长OS新的武器参考答案：B64.IPASS研究的主要终点是（）参考答案：C65.非小细胞肺癌EGFR-TKI耐药的原因主要是（）参考答案：A66.肺癌EGFR突变患者，（）是标准一线治疗方案参考答案：C67.血管介入不包括（）参考答案：B68.关于放射粒子植入治疗与外照射的区别，叙述不正确的是（）参考答案：B69.蒸汽消融治疗肺癌的优点不包括（）参考答案：D70.氩氦刀的适应症不包括（）参考答案：E71.肺癌的微创介入治疗不包括（）参考答案：A72.肺癌血管介入治疗适应症，错误的是（）参考答案：A73.（）是肺癌患者优先用于分子检测的样本类型参考答案：B74.下列哪一个是RET融合阳性的NSCLC靶向药物（）参考答案：C75.ALK最常见的融合蛋白是（）参考答案：B76.MET在NSCLC中最常见的变异类型是（）参考答案：C77.肺小细胞肺癌分子检测的适宜人群包括（）参考答案：D78.RET融合在（）中发生率最高参考答案：A79.肺癌精准诊疗的优势是（）参考答案：E80.不同驱动基因对应不同的治疗策略，肺癌ALK融合突变阳性首选的靶向药物是（）参考答案：B81.抗血管小分子TKI的药物，除外（）参考答案：D82.肿瘤分子诊断技术的特点是（）参考答案：E83.肺癌无创靶向用药基因检测项目的采血管是（）参考答案：A84.首个肺癌PD-1单抗药物在我国上市，开创了免疫治疗的新模式是在（）参考答案：D85.非小细胞肺癌在所有肺癌所占的比例约为（）参考答案：C86.下列哪种非小细胞肺癌脑转移发生率最高（）参考答案：A87.根据NCCN指南，晚期NSCLC患者在行分子检测时，应同步进行（）参考答案：D88.下面有关小细胞肺癌和非小细胞肺癌临床特点描述错误的是() 参考答案：E89.评价非小细胞肺癌放化疗疗效，下列方法那种敏感性和特异性最高（）参考答案：D90.小细胞肺癌的特点是()参考答案：D。

2022 年第3 版《NCCN 非小细胞肺癌临床实践指南》更新解读诊断评估临床上应用超声支气管镜（endobronchial ultrasound，EBUS）和超声内镜（endoscopic ultrasound，EUS）等活检方法诊断高度怀疑NSCLC 的患者，新版指南新增“机器人辅助支气管镜检查”。

有研究显示，与传统支气管镜检查比较，机器人辅助支气管镜检查不仅具有较好的可行性和安全性，且在对传统技术有挑战性的肺部病变中展现出更大的优势。

新版指南对首次诊断推荐的检查新增了快速现场评估（rapid on-site evaluation，ROSE）3ROSE 属于快速细胞病理学范畴，其目的在于评估标本质量和提高诊断率病理学评估有研究表明，胰岛素瘤相关蛋白-1（insulinoma-associated protein 1，INSM1）对肺神经内分泌肿瘤的诊断具有高敏感度和高特异度，特别在识别SCLC 中要优于传统标志物。

新版指南在免疫组织化学（immunohistochemistry，IHC）检测中将INSM1 列入评估神经内分泌肿瘤的标志物，保留神经细胞黏附分子、嗜铬粒蛋白和突触小泡蛋白作为对神经内分泌肿瘤评估的标志物分子检测评估组织标本采集和管理新版指南将原先的“分子检测”修改为“组织分子检测”。

当组织标本较小时，实验室应最大限度地利用组织进行分子辅助检测，包括设定小活检组织取样流程及用于诊断和预测性检测的预切片。

新版指南新增了外周血（血浆循环肿瘤DNA）可以作为组织替代样本检测方法新版指南强烈推荐利用一种或多种方法联合进行广谱分子检测[ 包括表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）外显子19（exon19）缺失、EGFR L858R 突变、EGFRS768I 突变、EGFR G719X 突变、EGFR exon20 插入突变、V-Ki-ras2 Kirsten 大鼠肉瘤病毒癌基因同源物（V-Ki-ras 2 Kirsten rat sarcoma viral oncogene homolog，KRAS）G12C 突变、间变性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）融合、肉瘤致癌因子 1 受体酪氨酸激酶（ROS proto-oncogene 1，receptor tyrosine kinase，ROS1）融合、V-raf 鼠肉瘤病毒癌基因同源体B（V-raf murine sarcoma viraloncogene homolog，BRAF）V600E 突变、神经营养受体络氨酸激酶1/2/3（neurotrophic tyrosine receptor kinase 1/2/3，NTRK1/2/3）融合、间质- 上皮转化因子（mesenchymal-epithelial transition factor，MET）exon14 跳跃突变、转导重排基因（rearranged during transfection，RET）融合、MET 扩增和人表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）突变等]，以便发现更多的少见驱动基因突变，使患者有机会接受更多有效的靶向药物治疗。

《NCCN非小细胞肺癌临床实践指南》解析随着美国国立综合癌症网络（NCCN）2011版《非小细胞肺癌（NSCLC）临床实践指南》（简称《指南》）的发布，中国专家组也在今年4月召开的第4届NCCN亚洲学术会议上对《指南》（中国版）进行了讨论和修订，两者连同我国卫生部近日推出的肺癌规范化诊治指南（简称《规范》）成为目前国内肺癌诊治的指导指南。

本文就英文版《指南》的更新内容及其与《指南》（中国版）和《规范》的异同作一简要介绍。

《指南》（英文版）更新内容肺癌预防新版《指南》指出，约85%~90%的肺癌是由直接或间接吸烟引起，长期吸烟易导致第二原发癌、治疗并发症、药物相互作用、其他吸烟相关疾病、生活质量下降及生存期缩短。

因此，新版《指南》加强了戒烟的推荐力度，将“建议戒烟”修订为“戒烟劝告、辅导以及药物治疗”。

预测和预后分子标志物继表皮生长因子受体（EGFR）、RNA核苷酸还原酶1（RRM1）、切除修复交叉互补组1 （ ERCC1）及KRAS后，EML4-ALK作为新的分子生物标志物越来越受到关注，新版《指南》也将其纳入。

在美国人群中，EML4-ALK融合基因的发生率为2%~7%，而在中国约为16%。

携带EML4-ALK融合基因的NSCLC患者对EGFR-酪氨酸激酶抑制剂（TKI）耐药，而这两种突变的高发人群均为腺癌、不吸烟或轻度吸烟者，且这两种基因突变相互排斥。

因此，在上述高发人群中进行EML4-ALK突变的检测尤为重要。

但新版《指南》并未推荐标准的EML4-ALK突变检测方法。

目前，crizotinib是针对EML4-ALK的靶向治疗新药，其是ALK和生长因子受体蛋白（MET）的TKI，crizotinib对EML4-ALK突变型晚期NSCLC患者的疾病控制率可达90%。

该药目前尚处在临床试验阶段，其应用前景值得期待，EML4-ALK也有望成为继EGFR后另一种有明确疗效预测作用的分子标志物。

早期NSCLC治疗对于早期NSCLC（Ⅰ、Ⅱ期），根治性手术±辅助化疗仍是标准的治疗模式，新版《指南》并未过多改动，主要更新点有以下两方面。