左氧氟沙星多晶型及溶剂化物晶型转化过程研究

左氧氟沙星片使用说明书【药品名称】通用名：左氧氟沙星片商品名：英文名：Levofloxacin Tablets汉语拼音：Zuoyangfushaxing Pian本品主要成分为左氧氟沙星。

其化学名为：(S )-(-)-9-氟-2，3-二氢-3-甲基-10-（4-甲基-1-哌嗪基）-7-氧代-7H - 吡啶并[1，2，3-de ]-[1，4]苯并嗪-6-羧酸半水合物。

其化学结构式如下:分子式：C 18H 20FN 3O 4·1/2H 2O分子量：370.38【性状】本品为白色薄膜衣片，除去薄膜衣后显白色至淡黄色。

【药理毒理】本品具有广谱抗菌作用，抗菌作用强，对多数肠杆菌科细菌，如大肠埃希菌、克雷伯菌属、变形杆菌属、沙门菌属、志贺菌属和流感嗜血杆菌、嗜肺军团菌、淋病奈瑟菌等革兰阴性菌有较强的抗菌活性。

对金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌、化脓性链球菌等革兰阳性菌和肺炎支原体、肺炎衣原体也有抗菌作用，但对厌氧菌和肠球菌的作用较差。

本品为氧氟沙星的左旋体，其体外抗菌活性约为氧氟沙星的两倍。

其作用机制是通过抑制细菌DNA 旋转酶的活性，阻止细菌DNA 的合成和复制而导致细菌死亡。

【药代动力学】,H 2O 21N N H 3C F O HCH N O口服后吸收完全，相对生物利用度接近100%。

单剂量空腹口服0.1g和0.2g后，血药峰浓度（Cmax）分别达1.36mg/L和3.06mg/L，达峰时间（Tmax）约为1小时。

血消）约为5.1～7.1小时。

蛋白结合率约为30%～40%。

除半衰期（t1/2β本品吸收后广泛分布至各组织、体液，在扁桃体、前列腺组织、痰液、泪液、妇女生殖道组织、皮肤和唾液等组织和体液中的浓度与血药浓度之比约在1.1～2.1之间。

本品主要以原形自肾排泄，在体内代谢甚少。

口服48小时内尿中排出量约为给药量的80%～90%。

本品以原形自粪便中排出少量，给药后72小时内累积排出量少于给药量的4%。

专业课程设计(2)任务书一、设计时间2011年6月20日－2011年7月1日（第18和19周）二、设计题目左氧氟沙星的生产工艺设计三、设计条件1、产品规格：纯度99.5%2、生产能力：50公斤/ 批或60公斤/ 批3、收率：每个工段收率都为90%四、设计任务1、从前两周所给目标化合物设计的合成线路中选择一条成熟的路线（即可以工业化生产的路线）确定生产方法。

2、进行工艺流程设计，说明工艺基本原理和流程简述3、进行第一工段的物料衡算、能量衡算。

4、主要设备选型说明，填写设备一览表。

5、绘制相应的工艺流程图（包括方框流程图和PID流程图）。

五、设计要求每个学生要全面认真地完成课程设计所规定的设计内容，要认真复习教材内容，查阅有关设计规范、手册等资料，独立按时完成任务；要正确综合运用所学的基础理论，来分析和解决课程设计中的问题；要正确掌握课程设计的设计方法和计算方法，方案设计要正确，步骤要清楚、简练、正确；设计说明书、计算书要求逻辑清晰、层次分明、书写整洁，图纸表达内容完整、清楚、规范。

六、课程设计进度安排七、课程设计考核方法及成绩评定本课程设计采用优秀、良好、中等、及格、不及格5级记分制。

评分的主要依据为：说明书和图纸的质量，独立完成设计的工作能力。

八、课程设计教材及主要参考资料1．《化工设计概论》，侯文顺主编，北京：化学工业出版社，2005年2．《化工工艺设计》，丁浩主编，上海：上海科学技术出版社，1989年3．《化工工艺设计手册》，上海医药设计院主编，北京：化学工业出版社，1981年目录一，概述 (4)1产品名称，化学结构及理化性质 (4)2，产品质量标准，包装规格及储存 (4)3，产品用途及使用注意事项 (5)4，产品生产的工艺沿革 (5)二，工艺流程设计及工艺流程 (6)1，工艺流程设计 (6)2，反应原理及理论解释 (7)3，工艺流程操作简述 (7)三，物料衡算 (8)四，PID流程图 (9)五，总结 (10)一、概述1、产品名称、化学结构及理化性质(1) 产品名称：中文名：左氧氟沙星俗名：化学名：(S)-(-)-9-氟-2，3-二氢-3-甲基-10-（4-甲基-1-哌嗪基）-7-氧代-7H - 吡啶并[1，2，3-de]-[1，4]苯并恶嗪-6-羧酸半水合物英文名：Levofloxacin(2) 化学结构式、分子式及分子量：①化学结构式：②分子式：C18H20FN3O4③分子量：361(3) 理化性质：左旋氧氟沙星(levofloxacin,1)化学名为(S)-(-)-9-氟-2,3-二氢-3-甲基-10-[4-甲基-1-哌嗪基]-7-氧代-7-氢吡啶并[1,2,3-de][1,4]苯并恶嗪-6-羧酸，为淡黄色结晶性粉末。

LEVAQUIN®（左氧氟沙星）片剂LEVAQUIN®（左氧氟沙星）口服液LEVAQUIN®（左氧氟沙星）注射剂LEVAQUIN®（含5%葡萄糖的左氧氟沙星）注射剂处方信息为减少耐药菌株的发生并维持LEV AQUIN®（左氧氟沙星）与其他抗菌药物的疗效，LEVAQUIN®（左氧氟沙星）只能用于治疗或预防已证实由细菌引起或高度疑似由细菌引起的感染。

描述LEVAQUIN®（左氧氟沙星）是人工合成的口服或静脉滴注用广谱抗菌药。

左氧氟沙星是消旋氧氟沙星的纯-(S)-异构体，化学上来讲它是一种手性氟羧基喹诺酮。

化学名是(S)-(-)-9-氟-2，3-二氢-3-甲基-10-(4-甲基-1-哌嗪基)-7-氧代-7H-吡啶并[1,2,3-de]-[1,4]苯并噁嗪-6-羧酸半水合物。

化学结构是：分子式是C18H20FN3O4·1/2H2O，分子量370.38。

左氧氟沙星是一种白色至淡黄色的晶体或晶状粉末。

在小肠pH条件下呈两性离子。

数据显示在pH0.6-5.8范围内，左氧氟沙星的溶解度恒定（大约为100mg/ml）。

USP命名原则指出在这个pH范围内，左氧氟沙星溶解度是“可溶至易溶”。

超过pH5.8，溶解度迅速增加并在pH6.7时的达最大值（272mg/ml），此范围内是“易溶”。

超过pH6.7，溶解度下降并在pH约为6.9时达到最小值（约50mg/ml）。

左氧氟沙星能与许多金属离子生成稳定的配位化合物。

在体外，金属离子与其螯合的能力顺序为：Al+3>Cu+2>Zn+2>Mg+2>Ca+2。

LEVAQUIN片剂是薄膜衣片剂，含有下列非活性成分：250mg（以无水形式）：羟丙甲纤维素，交联聚维酮，维晶纤维素，硬脂酸镁，聚乙二醇，钛白粉，聚山梨酯80和合成氧化铁红500mg（以无水形式）：羟丙甲纤维素，交联聚维酮，维晶纤维素，硬脂酸镁，聚乙二醇，钛白粉，聚山梨酯80和合成氧化铁红750mg（以无水形式）：羟丙甲纤维素，交联聚维酮，维晶纤维素，硬脂酸镁，聚乙二醇，钛白粉，聚山梨酯80LEVAQUIN口服液（25mg/ml）是多用途，自我防腐的左氧氟沙星溶液，pH范围在5.0至6.0 LEVAQUIN口服液外观澄清，呈黄色至绿黄色。

第3期王允雨，等：固体药物的多晶型现象及研究进展-79-固体药物的多晶型现象及研究进展王允雨1，杨玉军1#，刘苗苗1，郑丽张为国S杨灿S于伟东3(1•山东丹红制药有限公司，山东荷泽274000；2.荷泽市城市开发投资有限公司，山东荷泽274000；3•山东步长制药股份有限公司，山东荷泽274000)摘要：固体药物中的多晶型现象普遍存在，且多晶型影响着固体药物的质量和疗效，故对固体药物多晶型现象进行研究具有十分重要的意义’从药物晶型及多晶型现象、优势药物晶型、固体药物的转晶现象、晶型影响药品质量的评价方法、药物多晶型的研究现状及进展等五个方面介绍了固体药物的多晶型现象及研究进展，为固体药物多晶型现象研究提供参考’关键词:多晶型现象;优势晶型；固体药物;转晶中图分类号:TQ460.7文献标识码:A文章编号:1008-021X(2021)03-0079-02Phenomeeon and Progress on tUe Stidy of Solid Drug Polymorfhism Wang Yunyu,Yang Yujun1*,Liu Miaomiao1,Zheng Li1,Zhang Weieuo1,Yang Can1,Yu Weiiong(1.ShandongDanhongPhaemaceutocaeCo.，Ltd.，Heze274000，Chona；2.HezeCotyDeeeeopmentCneestmentCo.,Ltd.,Heze274000,Chona；3.ShandongBuchangPhaemaceutocaeCo.,Ltd.,Heze274000,Chona)Abtrracr：Poeymoephosm aeecommon on soeod deugs,and theya o ectthequaeotyand e o ocacyoosoeod deugs.Theeeooee,otosoo geeatsognooocancetostudythepoeymoephos-m oosoeod thospapee,thepoeymoephosm phenomenon and eeseaech peogee s oosoeod deugsaeeonteoduced oeom ooeeaspects：deugceystaeooem and poeymoephosm phenomenon,domonantdeugceystaeooem, soeod deugteansooematoon phenomenon,eeaeuatoon method ooceystaeooem onoeuencongdeugquaeoty,and eeseaech statusand peogee s oodeugpoeymoephosm,soastopeoeodeeeoeeenceooetheeeseaech oosoeod deugpoeymoephosm phenomenon.K#y wordt：poeymoephosm；domonantpoeymoephosm；soeod deug；ceystaeteansooematoon进入新世纪以来，我国的晶型药物研究实现了较快的发展，取得了长足的进步。

第五节 多晶型对药物理化性质的影响一、药物的多晶型与药物的熔点晶型不同，药物的熔点不同。

二、药物多晶型与药物的溶解性三、药物多晶型与药物的稳定性1. 晶型转化稳定性对药物多晶型相对稳定性的判别，尚无成熟的理论，有以下经验规则：（1）晶型转变热规则如果在某一温度的晶型转变吸热，则在此温度以下必定可以找到一个热力学转变温度T t ，并且两种晶型可以互变。

（2）晶型熔化热规则若高熔点的晶型具有较低的熔化热，低熔点的晶型有较高的熔化热时，则两种晶型之间常常是能够相互转变。

（3）红外吸收光谱规则若药物的多晶型由氢键形成的，一种晶型的IR 谱中氢键吸收波数比另一种晶型高时，则前一种晶型稳定性差。

（4）晶型密度规则若药物的一种晶型的密度比另一种晶型的小，则前一种晶型的稳在水中的溶解速率 溶解度 溶解过程的热力学函数同一药物的不同晶型不同定性差。

2. 晶型的物理稳定性在干热、研磨粉碎、压片、吸湿、混悬等工艺过程中均可发生晶型的转变。

晶型不同，其蒸气压不同，吸湿性不同。

3. 晶型的化学稳定性应用DTA 法测定不同晶型在不同的升温速率下，分解速度最大时的放热峰所对应的温度，根据Kissinger 方程求不同晶型的活化能与频率因子：第六节 药物多晶型对药品质量、药效的影响1. 药物多晶型与固体制剂的药效与生物利用度（1）药物多晶型与药效关系（2） 药物多晶型与药物的生物利用度不是所有多晶型药物的生物利用度都一定具有显著差异。

规律：①难溶性药物晶型比易溶药物晶型对生物利用度的影响大；②固体或半固体制剂中多晶型药物对生物利用度的影响显著有别于液体制剂。

2. 药物的假多晶型与药物的溶出速率和生物利用度β~程序升温速率（℃·min -1）T m ~曲线上分解速度最大时放热峰所对应的热力学温度 A ~频率因子E ~活化能R ~气体常数 m 2m ln ln RT E E AR T -=β（1） 药物的溶剂化物与药物的体外溶出速率规律：药物溶剂化后，溶解速率将改变。

氧氟沙星的合成工艺概述氧氟沙星是一种广谱抗菌药物，属于喹诺酮类药物，可以用于治疗多种感染性疾病。

本文将详细介绍氧氟沙星的合成工艺，包括原材料选择、反应步骤以及制备方法的优化等内容。

原材料选择氧氟沙星的合成原材料主要包括苯基胺、二甲基硫脲和氰化氟。

其中，苯基胺是合成氧氟沙星的关键起始原料，二甲基硫脲用作辅助试剂，而氰化氟则是反应的氟化试剂。

这些原材料的选取至关重要，必须具备高纯度和可靠的质量。

合成步骤第一步：合成前体化合物1.将苯基胺与二甲基硫脲按一定摩尔比进行混合，加入适量溶剂，如乙醇或丙酮。

2.在低温条件下，加入氰化氟试剂，该试剂与混合溶液中的苯基胺反应，生成氰化苯基胺。

第二步：合成氧氟沙星1.将前一步骤中合成的氰化苯基胺与三氟乙酸酐按一定摩尔比加入到含有催化剂的混合溶剂中，如二氯甲烷。

2.在适当的温度下，开展缩合反应，生成氟苯基亚胺。

催化剂的选择和反应条件的优化对反应的效果有重要的影响。

3.通过重结晶和过滤等工艺步骤，分离和纯化产物。

工艺优化在氧氟沙星的合成过程中，有几个关键反应步骤，对工艺进行优化可以提高产率和纯度，降低成本和环境污染。

1. 优化反应条件：调整反应温度、反应时间和催化剂的使用量，以提高反应速率和产物的纯度。

2. 选择合适的溶剂和溶剂体积比：合适的溶剂可以提供较好的溶解度和反应环境，溶剂体积比的调整则可以影响反应的效率和产物的纯度。

3. 采用适当的分离和纯化方法：在合成完成后，通过重结晶、过滤、洗涤等步骤，去除杂质并提高产物的纯度。

结论氧氟沙星是一种重要的抗菌药物，其合成工艺的优化可以提高产物的质量和产量。

通过合理选择原材料、优化反应条件以及采用适当的纯化方法，可以有效提高氧氟沙星的合成效果。

然而，由于监管要求和知识产权的保护等因素，本文仅对氧氟沙星的合成工艺进行了概述，实际生产中还需根据具体情况进行进一步研究和验证。

参考文献： 1. Zhao, Y., Wang, J., Liu, F., & Fan, H. (2017). Synthesis and activity evaluation of fluoroquinolone antibiotics. RSC Advances,7(19), 11498-11506. 2. Liu, Z., Gao, J., Guo, Y., Huang, J., Sun, L., Liu, X., … & Tang, C. (2019). Synthesis and in vitro antibacterial evaluation of novel N-propylbenzenesulfonamide derivatives containing nitrogen, sulfur and fluorine. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 29(21), 126724. 3. Xu, J., & Chen, X. (2014). Synthesis of fluoroquinolone agents via trifluoromethoxylation. Tetrahedron Letters, 55(48), 6628-6631.。