控释制剂和缓释制剂
□赵春杰
一、为什么提出药剂学问题
执业药师要做好药学服务，还必须掌握药剂学的一些知识，特别是控释制剂和缓释制剂的一些基本知识。因为，剂型是药物临床价值的体现，新剂型的快速增加，使用药方式多样化，而患者在应用缓控释、吸入、透皮等新剂型药物时，容易出现一些新的问题；一些医院的医生只重视药理，而忽略药剂，以致出现医疗事故；传统医学教育中药剂内容不多，传统药剂学与临床结合欠密切(如只重视工业药剂等)。
二、不同适应证对剂型的要求
有的疾病要求药物尽快达到峰浓度，以便迅速产生药效，如解热止痛药；有的需要较高的血药浓度，如抗生素等；有的需要较恒定的血药浓度，如多数慢性病的治疗药物，以及治疗浓度范围较窄的药物，如拜心通；有的药对某些疾病确有疗效，但有一定的副作用，就需要改进剂型以减轻副作用，如烟酸缓释片。
三、常见的药物剂型
所谓药物制剂，从狭义上讲，就是药物的剂型，如针剂、片剂、膏剂、汤剂等；从广义上讲是药物制剂学，是一门学科。
药物制剂对人类治疗疾病有着非常重要的作用。药物制剂其实就在我们身边，如果我们感冒了，我们会吃一些感冒药，有的人吃的是胶囊的“康泰克”，有的人吃的是片状的“感康”。其实“胶囊”、“片状”，就是药物制剂。药物制剂的作用一般分为两种：一是能为患者减少痛苦。有的人生病了不想吃药，因为他讨厌药的苦味，药真的是苦涩难咽。但是一旦把药做成糖衣片就不同了，避免了让患者饱受苦涩的煎熬。二是使药物发挥其作为“药物”的作用和效果。胰岛素是一种蛋白质，被人体食用后会变为自身营养。把胰岛素做成针剂，注射到糖尿病患者的体内，将会对糖尿病患者起到治疗的作用。
近几十年来，随着各专业学科的迅速发展，药物制剂的研究与生产也相应迅速发展，新工艺、新设备不断出现。各种剂型品种数量猛增，产品的纯度质量、稳定性有了提高。同时，随着科学与人民生活水平的不断提高，原有的剂型和制剂已不能满足用药水平提高的要求，如高效、长效、低毒和控释等。但药物的新剂型可以改善它们的有效性，延长药物作用时间，提高药物对作用部位的选择性，从而提高了药物的有效性及安全性。因此，从上世纪80年代末开始，制剂研究开始转向新型给药系统的研究。
目前，药物的新剂型主要有以下几种：
1．微型胶囊剂：简称微囊剂，系用天然或合成的高分子材料将固体或液体药物包裹而成的直径为1微米～500微米的微小胶囊。微型胶囊剂有很多优点，首先，经微囊化处理的药物，外层覆盖着一层高分子膜，减少了药物与外界接触的机会，对于遇空气易氧化变质的物质可起到保护作用，
利于贮存，同时也遮盖了药物的不良气味。其次，药物用高分子物质包裹后，在消化道中一般不被消化液溶解，药物释放时体液首先渗入微囊，溶解囊内的药物，然后顺着囊膜内外的浓度差向外扩散，直至内外浓度达到平衡，这可延长药物疗效的作用时间。
2．透皮给药系统：是指将药物制成可贴于皮肤的控释剂型，药物经皮肤吸收而起到全身治疗作用。该系统给药方便，不受胃肠道因素的影响，药物的吸收代谢个体差异较小，有利于设计给药剂量，并可随时终止给药，患者也乐于接受。
3．气雾剂：系指将药物制成液体、混悬剂或乳浊液与适宜的压缩气体（如氟利昂、二氧化碳及氮气等），装于具有阀门系统的耐压密闭容器中，使用时借气体压力将内容物呈雾粒喷出的制剂。如治疗哮喘的喘乐宁气雾剂，使用时只要将喷射口对准口腔，在吸气时按动阀门，药物即可被吸入气道。气雾剂应贮存于凉暗处，避免暴晒、撞击等。
4．膜剂：系将药物溶解或均匀分散在成膜材料中制成薄膜状剂型，可供口服、口含、舌下给药，以及眼结膜囊内和体内植入。多用于皮肤及黏膜创伤、烧伤或炎症表面的覆盖等。膜剂的特点为药物含量准确、稳定性好、重量轻、体积小、应用方便，可适合多种给药途径应用。
5．脂质体：或称类脂小球，是将药物包封于类似脂质双分子层形成的薄膜中间所制成的超微球载体制剂。
6．磁性药物制剂：是将药物和铁磁性物质一起，包于或共分散于高分子聚合物载体中，应用于体内后，利用体外磁场的效应引导药物在体内定向移动和定位集中的给药制剂。这种制剂主要用作抗癌药物载体。
四、缓控释常见的药物剂型
1 口服缓释控释给药系统
（Sustained and controlled-release drugs delivery system）这类制剂要求平稳血药浓度达到以提高患者在疾病状态下的药效为目标。
1.1 口服缓释、控释给药的特点
1.1.1 适宜于制成缓控释制剂的药物范围广泛
（1）首过作用强的药物中已有不少被研制成缓释及控释制剂；
（2）一些半衰期很短或很长的药物制成缓释或控释制剂；
（3）头孢类抗生素缓释制剂、头孢氨苄缓释胶囊；
（4）一些成瘾性药物制成缓释制剂以适应特殊医疗应用。
1.1.2 一天一次的给药系统：每日给药一次的制剂，便于患者服用，在保证有效治疗浓度的同时，降低药物的毒副作用，避免耐药性的产生。
1.1.3 流体缓释及控释制剂：一些缓释微粒或微囊也可直接制备成混悬剂，缓释乳剂是利用一些脂肪醇或脂肪酸酯等为外相，以水及水溶性高分子为内相；凝胶缓释制剂是利用一些高分子材料黏性的特点制备的凝胶状制剂，直接服用后在胃肠液内形成黏稠液体，减慢药物吸收速率而发挥缓释作用。
1.1.4 复方缓释及控释制剂
复方缓释及控释制剂多数仅对其中一种药物进行控释，而另一药物系以速释组分存在于制剂中，这部分药物大多数有较长的半衰期或通常也仅需一天一次给药。
1.2 缓控释制剂技术
缓控释制剂的三种类型：定时、定速、定位释药。缓控释制剂属于定速释放型，常用的技术有膜控释和骨架控释，而高分子交换树脂和渗透泵等技术要求高，不易推广。便于实现工业化生产的新技术有：多层缓释片和包衣缓释片技术，一次挤出离心制丸工艺，药物与高分子混溶挤出工艺，不溶性高分子固体分散技术等。
1.2.1 定速释放技术：是指制剂以一定速率在体内释放药物。基本符合零级释放动力学规律，口服后在一定的时间内能使药物释放和吸收速率与体内代谢速率相关，定速释放可减少血药浓度波动情况，增加患者服药的顺应性。借助于改变片剂的几何形状来控制药物的释放，如迭层扩散骨架片、双凹形带孔包衣片、环形骨架片等。
1.2.2 定位释放技术：定位释放可增加局部治疗作用或增加特定吸收部位对药物的吸收。在口腔或胃肠道适当部位长时间停留，并释放一定量药物，以达到增加局部治疗作用或增加特定吸收部位对药物的吸收。利用一些比重小于水以及具有高黏性的材料，也可以使制剂在胃内滞留较长时间并定速释药。胃内滞留系统有胃漂浮系统、胃内膨胀系统、生物粘附系统。小肠定位给药系统（肠溶制剂）可避免药物在胃内降解或对胃的刺激，提高一些药物的疗效。常用的技术有：利用结肠高pH生理环境溶解适宜聚合物包衣材料，或利用结肠特殊酶及正常菌落分解特异性聚合物如α-淀粉、果胶钙等。
1.2.3 定时释放技术：定时释放可根据生物时间节律特点释放需要量药物，使药物发挥最佳治疗效果。定时释放又称为脉冲释放，即根据生物时间节律特点释放需要量的药物，针对某些疾病容易在特定时间发作的特点，研究在服药后可在特定时间释药的制剂，如通过调节聚合物材料的溶蚀速度，可在预定时间释药，释药的时间根据药物时辰动力学研究结果确定。此外，有人研究了电控制PDDS、超声波控制PDDS和微波辐射PDDS等。
（一）
2．靶向给药系统（Targeted delivery drugs system TDDS)
2.1概况
由于药物是在靶部位释放，可以提高靶组织的药理作用强度和降低全身的不良反应，载体的趋靶性和长循环是药物载体的研究向药物-抗体共轭、载体-抗体介导、载体物理或化学修饰、纳米粒等发展以达到更高级靶向目的。对多种靶向给药系统的靶向机制、制备方法、特性、体内分布和代
谢规律等都有了较为清楚的认识。但是TDDS研究成果在生产和临床上的应用还存在不少问题，如载药量小的问题、稳定性差的问题、临床给药的制剂学问题、体内代谢动力学模型问题；TDDS的质量评价项目和标准问题、体内生理作用问题，等等，这些都是脂质体、微球（囊）等胶体型靶向给药系统需要研究解决的问题。
2.2靶向制剂技术
靶向给药系统有前体药物合成和药物载体（脂质体、单克隆抗体、红细胞等）途径，发展趋势是利用脂质体、类脂质、蛋白、可生物降解高分子聚合物作为载体将药物包封或嵌入种种类型的胶体系统。在结肠靶向给药的制备方面是包衣法。
2.3制剂的靶向性
靶向性是脂质体作为药物最突出的特征。它有天然靶向性、隔室靶向性、物理靶向性和配体专一靶向性四个类型。近年有新类型的脂质体——空间稳定脂质体（S－liposome），又称长循环脂质体。
2.3.1被动靶向制剂：被动靶向制剂是将药物固定在一定大小的颗粒载体上，通过局部毛细血管的阻留而实现定位释放。如将抗癌药固定在白蛋白、聚合物或磁性颗粒上，可以达到在靶部位的定位释放作用，增强治疗效果。
2.3.2主动靶向制剂：利用抗原-抗体或受体等分子亲和作用，将药物定向分布在靶组织或靶细胞内。
2.3.3靶向作用的前体给药：药物通过与单克隆抗体交联，或对药物进行不影响疗效的化学结构修饰等方法，制成具有靶向作用的药物。
2.4肠道靶向制剂：口服结肠定位释药系统（OCDDS）是通过传递技术，口服给药后，药物在上消化道并不释放，而是到达结肠定位释放，在人体回盲部发挥局部或全身作用的一种独特的作用形式。
2.5黏膜给药的种类：黏膜给药有黏膜贴附剂、喷雾剂等，且有多种剂型从单层发展到多层，从缓释给药发展到贮库给药等。主要包括除胃肠道以外的口腔给药、鼻腔给药、直肠给药、眼部给药和子宫阴道给药等。用于口腔黏膜给药的剂型有贴片、贴膜、舌下片、舌下喷雾剂、咀嚼片等。用于鼻腔黏膜给药的有滴鼻剂、喷雾剂、粉未制剂、微球制剂、凝胶制剂、脂质体多肽、蛋白质类药物。用于直肠黏膜给药的有凝胶栓、渗透泵栓、微囊双层栓、中空栓等。用于眼部黏膜给药的新剂型有亲水凝胶剂、脂质体、纳米粒剂、植入剂等。用于阴道黏膜给药的有环剂、膜剂、栓剂、片剂、药膏、海绵剂等。
2.6吸收促进剂的应用：对于口腔、眼、直肠、阴道黏膜给药系统存在的主要问题是，制剂在这些腔道内的存留时间一般较短，药物吸收量有限。因此，研究和开发在这些腔道内具有特殊粘附作用的生物粘附材料和新型渗透促进剂，是解决这些腔道内黏膜给药系统现存问题的关键。
2.7常用的黏膜给药
2.7.1口腔黏膜给药：可延长制剂在胃肠道的停留时间，也可将药物制剂定位于胃肠道的病变部位，发挥靶向释药局部治疗作用。结肠部位疾病等要求能在结肠定位释药，对在胃肠道上段稳定性差或吸收利用差而在结肠吸收利用较好的药物，可应用生物粘附作用实现结肠定位释药。
2.7.2鼻腔黏膜给药：药物由鼻腔毛细血管进入体循环，不经门静脉进入肝脏，可避免肝首过作用，在胃肠液与胃肠壁膜中代谢的或首过作用的药物尤为适用。鼻腔中黏液纤毛将药物从鼻甲部向鼻咽部清除，这样大大缩短了药物与吸附的接触时间，以免影响药物的吸收及生物利用度。鼻黏膜吸收制剂发展较快，除了一些常规制剂，如滴鼻剂、喷雾剂，一些新型给药系统也在鼻黏膜给药中得到应用，如微球缓释、控释制剂等。鼻粘附型的片剂、膜剂、凝胶剂研究也较多。
鼻黏膜吸收促进剂：大分子药物鼻黏膜吸收比较困难，可通过一些吸收促进剂来增加其对鼻黏膜的穿透作用，提高其生物利用度。良好的鼻黏膜吸收促进剂应该对鼻黏膜刺激性小，促进作用强，对鼻纤毛功能影响小，无毒副作用。常用的鼻黏膜吸收促进剂有胆盐，如牛磺胆酸盐、甘胆酸盐、脱氧牛磺胆酸盐，以及牛磺二氢褐霉酸钠、聚氧乙烯-月桂醇醚等。
2.7.3 眼黏膜给药：药物通过眼部给药而吸收进入体循环的优点是简单、经济。有些药物通过眼黏膜吸收，与注射给药同样有效，眼部给药可以避免肝脏首过作用。眼部组织对免疫反应不敏感，适用于蛋白质类、肽类药物。药物通过眼部吸收仍存在许多问题，如刺激性、药物剂量损失、药物在眼部的停留时间短等。眼部给药药量有限，且药物停留时间短，容易流失，因而生物利用度低。为了提高眼角膜吸收的生物利用度，常需要使用吸收促进剂。眼吸收促进剂对刺激性方面要求较高。肽类药物的眼黏膜给药，给这类药物方便有效地进入体内带来了新希望。眼部长效制剂的发展将使更多的药物能够有效地从眼黏膜吸收，如眼用膜剂、以亲水性高分子材料为基质的凝胶剂等。这些剂型能有效地延长药物与眼部的接触时间，并能有效地控制药物的释放速率。
3.新兴制剂技术研究重点
3.1新型给药系统：蛋白质-多肽类药物（如胰岛素、促红素等）无法制成口服制剂（片剂、胶囊或口服液），而以锌为基质的胰岛素颊含服片、分子量在45KD以内的多肽药物，均适合开发成为颊含服片剂。
3.1.1可在胃肠道内释放的智能化制剂：这种新型制剂能停留在胃（肠）的某些特定部位，然后缓缓释放出药物。为了让某些制酸药或抗溃疡药可长时间地作用于胃部，利用树脂作为原料的微珠制剂，进入胃内后可较长时间悬浮在胃液之中。在酸性胃液溶化掉微珠表面的乙基纤维素后，其内部的碳酸氢钠可慢慢释放出来，并中和掉过量的胃酸。可采用藻酸代树脂加工成微珠，内装药物，再经冻干法干燥成为口服制剂。
3.1.2超微颗粒气雾剂：纳米技术可加工成100nm左右的超微颗粒，再进一步加工成方便携带和使用的气雾剂，可大大提高多种药物的生物利用度。
3.2 脑给药系统中的一些新方法
血药屏障（brain blood barrier.BBB）的存在，使很多药物不能进入脑部，限制了脑部疾病的治疗。为此，研究了许多脑给药系统的技术：
通过鼻腔向脑输送药物：雌二醇、多巴胺、孕酮、神经生长因子等，通过鼻腔给药直接进入脑脊液。
脑内植入：将全合成的、生物相容性好、可生物降解的高分子材料与药物制成小丸、圆片、微球植入脑内。
药物与谷氨酸结合：一般透过血脑屏障的药物要求是相对分子量小于400、为亲脂性、对一些不能穿透的药物可采用与L－谷氨酸结合，利用谷氨酸作为载体，使之透过血脑屏障。
3.3 免疫隔离释药系统
用胶囊包裹啮齿动物的胰岛，植入人体内，由胶囊隔离人体免疫系统的细胞和抗体分子进入胶囊与动物胰岛产生免疫反应，而人体的营养物质可通过胶囊为胶囊内的胰岛提供养分，由动物胰岛分泌出的胰岛素起调节血糖作用。这一释药系统称为免疫隔离释药系统，也称为生物杂交释药系统或胶囊包裹细胞释药系统。最近，又发展了“微囊包裹释药系统”。
五、缓释、控释药用高分子材料的研究和应用
1.概述
在药物制剂领域中，高分子材料的应用具有久远的历史。人类从远古时代在谋求生存和与疾病斗争的过程中，广泛地利用天然动植物来源的高分子材料，如淀粉、多糖、蛋白质、胶质等作为传统药物制剂的黏合剂、赋形剂、助悬剂、乳化剂。上世纪30年代以后，合成的高分子材料大量涌现，在药物制剂的研究和生产中的应用日益广泛。可以说，任何一种剂型都需要利用高分子材料，而每一种适宜的高分子材料的应用，都使制剂的内在质量或外在质量得到提高。从上世纪60年代开始，大量新型高分子材料进入药剂领域，推动了药物缓控释剂型的发展。这些高分子材料以不同方式组合到制剂中，起到控制药物的释放速率、释放时间，以及释放部位的作用。
与以往的常规剂型如片剂、胶囊、注射剂相比，缓释、控释制剂的主要优点：一是能够减少给药次数，改善患者的顺应性；二是减少血药浓度的峰谷现象，降低毒副作用，提高疗效；三是增加药物治疗的稳定性。另外，缓控释制剂还可以避免某些药物对胃肠道的刺激性、避免夜间给药。由于这些优点，缓控释制剂被称为继常规制剂后的第二代和第三代药物制剂，是目前发展最快，产业化水平最高的新型药物制剂。在缓控释制剂中，高分子材料几乎成了药物在传递、渗透过程中不可分割的组成部分。可以说，缓控释制剂的发展虽然与制药设备的不断发展更新有关，但起主要作用的是新辅料的开发与应用。一种新辅料的应用，可开发出一大批制剂产品，并促进一大批制剂产品的质量提高，取得十分显著的经济效益和社会效应。
2.缓控释制剂的分类
缓控释制剂作用机理有多种，制备工艺也千差万别，因此有多种不同的分类方法。粗略说来，有下列几类：
2.1贮库型（膜控制型）控释制剂：该类制剂是在药库外周包裹有控制释药速度的高分子膜的一类剂型，根据需要，可以制备成多层型、圆筒型、球型或片型的不同形式，并有相应的制备方法。如以乙基纤维素、渗透性丙烯酸树脂包衣的各种控释片剂，以乙烯-醋酸乙烯共聚物为控释膜的毛果
芸香碱周效眼膜，以硅橡胶为控释膜的黄体酮宫内避孕器，以微孔聚丙烯为控释膜、聚异丁烯为药库的东莨菪碱透皮贴膏。其中以各种包衣片剂和包衣小丸为常见。
2.1.1 微孔膜控释系统：在药物片芯或丸芯上包衣，包衣材料为水不溶性的膜材料（如EC、丙烯酸树脂等）与水溶性致孔剂（如聚乙二醇、羟丙基纤维素、聚维酮）的混合物。制剂进入胃肠道后，包衣膜中水溶性致孔剂被胃肠液溶解而形成微孔。胃肠液通过这些微孔渗入药芯使药物溶解，被溶解的药物溶液经膜孔释放。药物的释放速度可以通过改变水溶性致孔剂的用量来调节。
2.1.2 致密膜控释系统：这种膜不溶于水和胃肠液，但水能通过。胃肠液渗透进入释药系统，药物溶解，通过扩散作用通过控释膜释放。药物的释放速度由膜材料的渗透性决定，选用不同渗透性能的膜材料及其混合物，可调节释药速度，达到设计要求。常用膜材料有EC，丙烯酸树脂RL、RS 型，醋酸纤维素等。
2.1.3 肠溶性膜控释系统：这种膜材料不溶于胃液，只溶于肠液，如肠溶性丙烯酸树脂，羟丙甲纤维素酞酸酯等。为了达到缓控释目的，这类膜材料常与其他成膜材料混合使用，如不溶性的EC，水溶性的HPMC等。在胃中药物释放很少或不释放，进入小肠后，肠溶材料溶解，形成膜孔，药物可通过膜孔的扩散作用从释药系统释放。药物的释放速度可通过调节肠溶性材料的用量加以控制。如采用丙烯酸树脂肠溶Ⅱ号、HPMC、EC等不同配比，制成的硫酸锌包衣颗粒，其体内释放时间可达24小时。
2.2 骨架型（基质型）控释制剂：该类制剂制备简单，不需控释膜，将药物直接分散在高分子材料制成的骨架中，药物释放速度取决于骨架材料的类型和药物在该材料中的扩散速度。如以PVA 和PVP为骨架的硝酸甘油贴膏，以HPMC、Carbopol为骨架材料的各种缓释片剂，以HPC/Carbopol 为粘附材料的黏膜粘附制剂等。
2.2.1 不溶性骨架缓控释系统：采用无毒塑料，如无毒聚氯乙烯、聚乙烯、聚氧硅烷等作为骨架基质材料，加入药物，再用丙酮等有机溶剂为润湿剂制成软材，制粒，压片。这些材料口服后不被机体吸收，无变化地从粪便排出。应用这类材料制成的释药系统一般适合于水溶性药物。如国外有用聚氯乙烯制成的硝酸异山梨酯、硫酸奎尼丁控释片等。
2.2.2 亲水凝胶骨架缓控释系统：采用亲水性高分子材料为片剂的主要辅料，如甲基纤维素、羟丙甲纤维素（K4M，K15M、K100M）、Carbopol，海藻酸钠，甲壳素等，这些材料的特点是遇水后经水合作用而膨胀，在释药系统周围形成一层稠厚的凝胶屏障，药物可以通过扩散作用通过凝胶屏障而释放，释放速度因凝胶屏障的作用而被延缓。材料的亲水能力是控制药物释放的主要因素。例如双氯芬酸钾为非甾体消炎镇痛药，半衰期短，1天需服用3～4次，且对胃肠道刺激性较强，可引起胃出血和胃溃疡。有报道研制了一种双氯芬酸钾水凝胶骨架缓释片，它以羟丙甲纤维素（HPMCK4M）为主要骨架材料，并辅以其他阻滞剂，以调节释药速度。可供选择的疏水性阻滞剂有乙基纤维素、硬脂酸，肠溶性丙烯酸树脂等。为达到适宜的释药速度，还可加入亲水性的材料作填充剂或致孔剂，如乳糖、微晶纤维素、聚维酮（PVP）。上述辅料和药物混合后，采用粉末直接压片工艺压制成片，人体生物等效性试验表明，该制剂口服后，半小时可达到有效治疗浓度，12小时内缓慢释药，可维持较长时间有效浓度，1天仅需服用1～2次。以上材料中若再加入一些蜡类和脂肪酸酯类，制成的片剂比重小于1，服用后可在胃液或食糜中飘浮较长时间，有利于药物持久释放。一些主要在胃内吸收或主要在胃中发挥治疗作用的药物制剂（如抗幽门螺旋杆菌的抗生素），可考虑制成胃内飘浮片。
2.2.3 蚀性骨架缓控释系统：这类骨架材料多采用脂肪和蜡类物质如蜂蜡、硬脂酸丁酯等。口服后，固体脂肪或蜡在体液中逐渐溶蚀，药物从骨架中释放。释放速度取决于骨架材料的用量及其溶蚀性。制备常用方法是将药物趁热溶于或混悬于脂肪或蜡类物质材料中，冷却后磨成颗粒装入胶囊或压制成片。
2.3 微囊和微粒型控释制剂可以看成是微型化的贮库制剂和骨架制剂，大小在1mm以下，更普遍的仅0.1μm或数十微米。可选用水溶或水不溶性高分子材料，随着高分子材料研究的进展，生物降解性高分子材料在微囊和微粒制剂中的应用也逐日增多。应用较广泛的高分子材料有明胶、淀粉、白蛋白、聚丙烯酸-淀粉接枝物、聚乳酸、聚羟基乙酸-乳酸共聚物、聚甲酰胺、聚甲基丙烯酸甲酯、聚丙烯腈烷基酯、乙基纤维素等。
3.新型缓控释制剂
近年来新型高分子材料的研究和应用使缓控释制剂步入了定时、定向、定位，速效、高效、长效的精密化给药的新途径，出现了口服渗透泵控释系统、脉冲释放型释药系统、pH敏感型定位释药系统、结肠定位给药系统等新型缓控释制剂。下面简单介绍一下口服脉冲释放释药系统和结肠定位给药系统。
3.1口服脉冲释放释药系统：一般说来，缓释制剂以一级速度释放药物，控释制剂以零级速度释放药物，能够在较长时间维持稳定的血药浓度，保证了药物的长效。但在治疗期间，某些药物的缓释制剂可造成疗效降低和副作用增加，尤其是首过作用大的药物，如左旋多巴和丙氧芬缓释制剂，会造成降解量增大，继而降低药物的生物利用度。此外，药物与受体相互作用长期刺激使之灭活，产生耐药性，从而降低疗效。如应用硝酸甘油控释贴膏长时间维持一定血药浓度，易产生耐药性，不利于对心绞痛的治疗。随着时间生物学、时间药理学、时间药物治疗学研究的深入，发现人的机体、组织、细胞对药物敏感性具有周期节律差异。如皮质激素类、抗哮喘、心血管、抗风湿等药物作用往往受昼夜波动的影响。80％的哮喘在起床时发生，故希望药物在就寝时服用而在早晨起效；原发性高血压在早晨起床前的血压最高，午后逐渐下降，就寝时最低，因此抗高血压药物不需要维持24小时恒定血药浓度。这种情况下，一种新型的时间控制型给药系统——脉冲式药物释放系统应运而生。这种制剂能够根据人体的生物节律变化特点，按照生理和治疗的需要而定时定量释放药物，近年来受到国内外研究者和许多制药公司的普遍重视。理想的脉冲式给药系统是多次脉冲控释制剂，现阶段口服脉冲释放系统主要是两次脉冲控释制剂，其中第一剂量的药物可由速释制剂代替。目前研究较多的是第一剂量缺失型的脉冲给药系统，又称为定时释药制剂或择时释药制剂。按照制备技术不同，脉冲式控释系统可分为渗透泵脉冲释药系统、包衣脉冲给药系统和定时脉冲塞胶囊等。如一种“定时爆破”系统，核心是蔗糖颗粒，核心外包裹上模型药物双氯芬酸钠；再利用羟丙甲纤维素做粘结物，将崩解物质取代羟丙基纤维素包于药物层外；最外层用带有致孔剂的不溶性包衣材料如乙基纤维素作控释膜包衣。该系统不是投药后立即释药，而是有一个明显的时滞，大约间隔2小时开始释药，释放后3～4小时释药完全。这种包衣微丸进入胃肠道后，胃肠液能透过控释膜进入溶胀崩解层，此时亲水性凝胶材料经过水合、溶胀，产生一定溶胀压，高分子材料从溶胀到溶解需要一定时间，当溶胀压和膨胀体积足够大时，包衣膜破裂，此时将爆破式释放药物，形成脉冲释药。如人体胃酸分泌在晚上10点左右有一个高峰，法莫替丁脉冲控释胶囊设计为服药后10～14小时释放第二剂量药物，使药物在体内有两个释药峰。在一天口服一次的情况下，也能有效控制胃酸分泌。
3.2结肠定位给药系统：结肠释药系统是近年来研究较多的定位释药技术。结肠释药对于结肠疾病治疗，增加药物的全胃肠道吸收有很大意义。随着生物技术发展，蛋白质多肽类药物品种逐渐增多，该类药物易被胃肠道酶系统降解，但在结肠段，酶系较少，活性较低，是蛋白质多肽药物口
服吸收较理想的部位。常用的结肠定位技术有利用胃肠道转运时间设计的时间控释型、利用结肠部位pH高的特点设计的pH控释型，以及利用结肠特殊的酶系统或正常菌丛分解特异性高分子材料（如果胶钙、α－淀粉）设计的结肠定位给药系统等。
六、关于药物剂型擅改、滥用皆不宜的相关知识
剂型即药物的制剂形式，各种药物根据其自身的理化特性、药理作用，以及不同的临床需要制成相应的剂型。常用的有口服、注射及外用三大类，每一类中又分若干品种，例如口服剂型中有胶囊、肠（糖）衣片、缓（控）释片等；注射剂又包括水针剂、粉针剂等。同一种药物，由于剂型不同，用法和作用也不相同。举个例子，硫酸镁口服可以导泻，外敷可消肿，注射则用来降血压、抗惊厥。有些人对药物的特定剂型了解不够，常常自作主张，擅自改变药物剂型及用药方式，这样做不仅会影响药效，还容易造成不良反应。常见的错误做法有：
包衣片掰开服这样做破坏了包衣层，使其失去了特定的保护、遮味、隔离作用，不仅降低疗效，还会增加毒副作用。例如肠衣阿司匹林、胰酶片、糖衣红霉素等，由于分割破坏了肠溶衣，使得药物被胃酸分解破坏，药效大大降低，还会导致胃黏膜受刺激、胃出血等毒副反应。
胶囊里面的药倒出服这样做不仅使药物失去了胶囊的遮味、保护作用，而且会影响药物的疗效。例如布洛芬缓释胶囊内装有按一定比例组成的非等速释放的药物颗粒（用与药物不同的颜色区分），使药物间断释放，从而持久地保持有效血药浓度。若把药物从胶囊里倒出来服，很难保证药物原来的配比，会影响到药物的缓释效果。
舌下含片改吞服有些人嫌舌下含药麻烦，味道又不好，索性一吞了之，殊不知欲速则不达。举例来说，缓解心绞痛发作最好的办法就是舌下含化硝酸甘油，因药物是经口腔黏膜毛细血管直接被吸收进入血循环，不用经过胃肠吸收及肝脏代谢，故药物吸收完全而且起效迅速（2～3分钟）。而口服不仅起效慢，且疗效仅为舌下含化的1/10。
口服药用于阴道有的妇女为治疗阴道炎，将口服的灭滴灵、制霉菌素当作栓剂直接塞入阴道。由于这些口服片剂不含发泡剂，置于阴道内很难崩解释放，疗效自然大打折扣。
针剂改口服或外用在不少人看来，注射用的针剂消毒严格、质量可靠，改为口服或外用，从安全和疗效上应比口服药更好，这是一种认识误区。由于针剂直接注入体内，所以使用剂量比口服药小得多。换言之，口服针剂往往很难达到有效的血药浓度。另外，某些药物（如胰岛素、青霉素等）极易被胃酸分解失效，故不能口服。还有些人擅自把针剂当作滴眼液使用，此乃大谬。要知道，眼睛十分娇嫩，临床对滴眼液的浓度、渗透压、酸碱度均有严格规定，上述做法很容易导致眼睛发炎、疼痛甚至视力障碍。（续完）
继续教育测试题
答题须知：
请务必将填有回邮地址和贴好邮票的信封连同答题完毕的试题原件（复印件无效）一并寄回，以便回寄继续教育学分证明。
邮寄地址：北京市海淀区文慧园南路甲二号中国医药报社医药科技部支卫东收。邮编：100082。
截止日期：2011年5月31日（以邮戳为准）。
《控释制剂和缓释制剂》测试题
一、A型题（最佳选择题），每题的备选答案中只有一个最佳答案。
1.在规定溶剂中，按要求缓慢恒速释放或接近恒速释放(0级速率)，日用药由3～4次减少至1～2次的制剂为（）
A. 缓释制剂
B. 控释制剂
C. 磁性药物制剂
D. 固体分散剂
E. 微型胶囊剂
2.在规定溶剂中，按要求缓慢非恒速释放(1级速率)，日用药由3～4次减少至1～2次的制剂为（）
A. 缓释制剂
B. 控释制剂
C. 磁性药物制剂
D. 固体分散剂
E. 微型胶囊剂
3.服用缓控释制剂，服药前一定要看说明书或咨询医生、药师，其缓控释制剂英文缩写为（）
A.SR
B.ER
C. CR
D. A+B+C
E. 以上都不是
4. 定速释放技术，以一定速率在体内释放药物，符合（）
A. 零级释放动力学规律
B. 一级释放动力学规律
C. 二级释放动力学规律
D. A+B+C
E. 以上都不是
5.定时释放技术，又称为脉冲释放，即根据生物时间节律特点，释放需要量的药物，针对某些疾病容易在特定时间发作的特点，服药后可在特定时间释药的制剂，释药时间的确定根据为（）
A. 药物时辰动力学研究结果
B. 药物生物利用度研究结果
C. 药物零级释放动力学研究结果
D. A+B+C
E. 以上都不是
6.利用体外磁场的效应引导药物在体内定向移动和定位集中的给药制剂为（）
A. 磁性药物制剂
B. 固体分散剂
C. 微型胶囊剂
D. 热敏脂质体
E. pH敏感性脂质体
二、B型题（配伍选择题），备选答案在前，试题在后。每组若干题。每组题均对应同一组备选答案，每题只有一个正确答案。每个备选答案可重复选用，也可不选用。
骨架型缓释片剂，按骨架材料不同分为：
A. 不溶性骨架缓释片
B. 生物溶蚀性骨架缓释片
C. 亲水凝胶骨架缓释片
D. 混合材料骨架缓释片
E. 生物降解骨架缓释片
1.用不溶性骨架材料和药物一起制成颗粒，然后压片（）
2.以惰性蜡质脂肪酸等为骨架材料和药物一起制成片剂（）
3.以羟丙甲基纤维素、甲基纤维素等为骨架材料（）
药物剂型及正确应用：
A. 缓控释制剂
B. 冲剂
C. 软膏剂
D. 注射剂
E. 泡腾片
4.呈颗粒状，临用时加开水冲服（）
5.涂于皮肤或黏膜上，能起到保护、润滑及局部治疗的作用（）
6.不允许破碎，整片或整丸吞服（）
三、X型题（多项选择题），每题的备选答案中有二个或二个以上正确答案。少选或多选均不得分。
1. 缓控释制剂优点有（）
A. 使用方便
B. 释药徐缓
C. 毒副作用小
D. 疗效好
E. 可定速、定时、定位释药
2. 口服缓控释药物剂型有哪些种类（）
A. 骨架型缓释片剂
B. 薄膜包衣缓控释制剂
C. 渗透泵型缓控释制剂
D. 胃内漂浮缓控释制剂
E. 控释微丸及胶囊
3. 药物剂型应用的常见错误（）
A. 包衣片掰开服
B. 胶囊里的药倒出服
C. 舌下含片改吞服
D. 口服药用于阴道
E. 针剂改口服或外用
4. 不同适应证对药物剂型的要求不同（）
A. 有的疾病要求药物尽快达到峰浓度，以便迅速产生药效
B. 有的需要较高的血药浓度
C. 有的需要较恒定的血药浓度，如多数慢性病的治疗药物，治疗浓度范围较窄的药物
D. 有的药对某些疾病确有疗效，但有一定的副作用，就需要改进剂型以减轻副作用
E. 有的应用将针剂改口服或外用
5. 药学服务与药剂学相关（）
A. 药物剂型是药物临床价值的体现
B. 新剂型增加快，用药方式多样化，缓控释、吸入、透皮给药等出现新问题
C. 有些医疗差错事故与剂型不正确使用有关
D. 有的药对某些疾病确有疗效，但有一定的副作用，就需要改进剂型以减轻副作用
E. 有的应用将针剂改口服或外用
6. 常见的药物剂型（）
A. 溶液剂
B. 浸出制剂
C. 注射剂
D. 微囊剂
E. 软膏剂
第十六章缓控迟释制剂 教学目的：通过介绍缓控释制剂的定义、特点及应用，学习缓释、控释制剂的类型、释药原理，熟悉缓释、控释制剂的处方设计原理和制备工艺、常用辅料及体内外评价方法。 教学要求： 1、掌握缓释、控释制剂的定义、特点。 2、熟悉缓释、控释制剂的类型和原理。 3、熟悉缓释、控释制剂的处方设计原理和制备工艺、常用辅料。 4、掌握缓（控）释制剂的体内外评价方法。 5、了解口服定时和定位释药系统。 6、掌握靶向制剂的定义、分类、特点、结构及体内作用机制、靶向性评价。 7、了解主动靶向制剂和前体药物；物理化学靶向制剂。 §1概述 背景： 剂型的发展经历四个阶段：第一代为普通制剂；第二代为缓释制剂、肠溶制剂等；第三代为控释制剂，以及靶向制剂；第四代为基于体内反馈情报靶向于细胞水平的给药系统。其中第二代至四代药物制剂，统称为药物传递系统。药物传递系统分为速度控制型给药系统，方向控制型给药系统，应答式给药系统。 对于TI值为2-4的药物以及消除半衰期短的药物在以普通释药系统给药时常出现以下三种情况： ①小剂量频繁给药以维持血药浓度； ②剂量较大，峰浓度达到有效治疗浓度但给药间隔超过药物消除时间，血药浓度长时间低于有效治疗浓度。 ③剂量大，给药次数减少，有效治疗浓度的维持时间长，但峰浓度超出治疗窗，导致副反应。 (1)缓释制剂：指用药后能在较长时间内持续释放药物以达到长效作用的制剂。 控释制剂：指药物能在预定的时间内自动以预定速度释放，使血药浓度长时间恒定维持在有效浓度范围的制剂。广义的讲,控释制剂包括控制药物的速度、方向和时间，靶向之际、透皮吸收制剂均属此列。狭义的控释制剂则一般是指在预定时间内以零级或接近零级速度释
缓释、控释制剂和口服定时、定位给药系统练习题： 1．缓释制剂 2．控释制剂 3．迟释制剂 4．脉冲制剂 5．结肠定位制剂 6．肠溶制剂 7．释放度 8．生物粘附 二、选择题 （一）单项选择题 1．渗透泵片控释的基本原理是 A.片剂膜内渗透压大于膜外，将药物从小孔压出 B.药物由控释膜的微孔恒速释放 C.减少药物溶出速率 D.减慢药物扩散速率 E.片外渗透压大于片内，将片内药物压出 2．以下可用于制备亲水凝胶骨架片的材料是 A.海藻酸钠 B.聚氯乙烯 C.脂肪酸 D.硅橡胶 E.蜂蜡 3．以下对渗透泵片的叙述中，错误的是
A.释药不受胃肠道pH的影响 B.当片芯中药物浓度低于饱和溶液浓度时，药物以非零级速率释放 C.当片芯中的药物未被全部溶解时，药物以一级速率释放 D.药物在胃与肠中的释药速率相等 E.药物的释放与半渗透性衣膜的厚度有关 4．下列数学模型中，不是作为拟合缓（控）释制剂的药物释放曲线的是 A.零级速率方程 B.一级速率方程 C. Higuchi方程 D.米氏方程 E. Weibull分布函数 5．下列关于骨架型缓控释片的叙述中，错误的是 A.亲水凝胶骨架片中药物的释放比较完全 B．不溶性骨架片中要求药物的溶解度较小 C.药物从骨架片中的释放速度比普通片剂慢 D.骨架型缓控释片一般有三种类型 E.骨架型缓控释片应进行释放度检查，不进行崩解时限检查 6．可作为渗透泵制剂中渗透促进剂的是 A.氢化植物油 B.脂肪 C.淀粉浆 D.蔗糖 E.邻苯二甲酸醋酸纤维素7．下列不是缓、控释制剂释药原理的为
A.渗透压原理 B.离子交换作用 C.溶出原理 D.扩散原理 E.毛细管作用 8．可作为溶蚀性骨架片的骨架材料是 A.硬脂酸 B.聚丙烯 C.聚硅氧烷 D.聚乙烯 E.乙基纤维素 9．最适合制备缓(控)释制剂的药物半衰期为 A．15h B．24h C．48h D．＜1h E．2～8h 10．可作为不溶性骨架片的骨架材料是 A.聚乙烯醇 B.壳多糖 C.果胶 D.海藻酸钠 E.聚氯乙烯 （二）配伍选择题（备选答案在前，试题在后；每组均对应同一组备选答案，每题可能有一个或多个正确答案；每个备选答案可重复选用，也可不选用。） 【1-5】 A.聚乙二醇 B.乙基纤维素 C.羟丙甲纤维素 D.单硬脂酸甘油酯 E.硅橡胶 1．可作为不溶性骨架材料的是 2．可作为控释膜材料的是 3．可作为渗透泵片的推动剂的是 4．可作为生物溶蚀性骨架材料的是
第十九章缓释、控释制剂和迟释制剂 一、概念与名词解释 1．controlled-release preparations 2．生物利用度 3．生物等效性 4．sustained release formulations 5．靶向制剂 6．主动靶向制剂 7．EPR效应 二、判断题(正确的划√，错误的打×) 1．药物制剂的发展可将制剂分为5代。( ) 2．缓控释制剂以静脉注射剂作标准参比制剂，两者血中药物浓度不呈现明显差别时，即认为生物等效。( ) 3．抗菌素类药物宜于制成缓控释制剂。( ) 4．剂量大于l克的药物不宜制成缓控释制剂。( ) 5．半衰期小于1小时或大于12小时的药物，一般不宜制成缓、控释制剂。( ) 6．半衰期很长的药物不宜制成缓、控释制剂。( ) 7．缓、控释制剂在获得预期疗效的同时，可以减小药物的毒副作用。( ) 8．缓、控释制剂主要有骨架型和贮库型两种类型。( ) 9．减小药物的粒径，降低药物的溶出速度，可使药物缓慢释放，达到长效。( ) 10．缓释制剂可以通过适当的制备手段使得所有药物都可以缓释。( ) 11．邻苯二甲酸酞酸酯(CAP)、Eudragit E、L和S都为肠溶性材料。( ) 12．缓、控释制剂的生物利用度应为普通制剂的譬80％一120％。( ) 13．渗透泵片中药物的释放速率为零级，并与pH无关。( ) 14．某些药物需包肠溶衣，这是为了防止其在胃内分解或对胃有刺激。( ) 15．制成塑料骨架片形式长效制剂，药物必须是易溶于水。( ) 16．在胃肠分解的药物应包肠溶衣。( ) 17．缓控释制剂与普通制剂相比可减少用药的总剂量，因此可用最小剂量达到最 大药效。( ) 18．药物以分子或微晶、微粒的形式均匀分散在各种载体材料中，形成贮库型缓、 控释制剂。( ) 19．青霉素普鲁卡因盐的溶解度比青霉素钾盐的溶解度小，因此有可能延长药效。( ) 20．药物在胃、小肠和结肠都有吸收时，可以考虑设计24小时服用一次的缓释制剂。( ) 21．华法林不适于制成缓释制剂是由于其半衰期很长。( ) 22．核黄素(维生素B2)通过主动转运吸收，可制成缓释制剂，提高在小肠的吸收。( ) 23．作用剧烈的药物为了安全，减少普通制剂给药的峰谷现象，可制成缓、控释制剂。( ) 24．若药物在胃、小肠、大肠均有一定的吸收，可制成12小时服一次的缓释制剂。( ) 25．最适于制备缓、控释制剂的药物半衰期为小于12小时。( ) 26．控释小丸或膜控型片剂的包衣中加入PEG的目的是成膜剂。( ) 27．渗透泵片控释基本原理是片外渗透压大于片内，将片内药物压出。( ) 28．测定缓、控释制剂释放度时，至少应测定5个取样点。( ) 29．药物的靶向从到达的部位可以分为三级。( )
缓释、控释制剂的异同点 跟普通之际相比，缓释制剂、控释制剂有什么不同？两者又有哪些异同？ 答：与普通制剂相比，两者具有以下共同特点： 1、减少给药次数，避免夜间给药，增加患者用药的顺应性。 2、血药浓度平稳，避免“峰谷”现象，降低某些药物对胃肠道的刺激性，有利 于降低药物的毒副作用。 3、增加药物治疗的稳定性。 4、可以减少用药总剂量，可以用最小剂量达到最大治疗效果。 二者的不同点： 缓释制剂释药量先多后少，以一级速率递减；控释制剂按零级速率恒速释药的，定时定量释放，控释制剂比缓释制剂药效更稳定。 普通制剂：一般需要每日3次服用，以使药物浓度在体内达到相对稳定，但仍易出现浓度的高低波动，影响疗效的发挥。 缓释药物、控释药物日服2次以下，可避免因服药间隔时间不当带来的药物副作用，由于他们的发挥作用都与薄膜有关，因此应温开水吞服，严禁嚼服或分割后服用。 薄膜制剂的概念及特点 薄膜衣：是指在片心之外包一层比较稳定的高分子聚合物衣膜.片剂包薄膜衣的作用在于保护片剂不受空气中湿气、氧气等作用,增加稳定性,并可掩盖不良气味,且比糖衣的副面影响小。 为了保证片剂质量和方便服用，在压片后的片芯表层包裹适宜的衣层材料，使片剂中的药物与外界隔离，从而达到防潮、避光、隔绝空气氧化、增强药物保存的稳定性，掩盖片剂中的不良嗅味和减少药物刺激的目的，故需要在药物片芯表层进行包衣。 长期以来国内普药生产中的片剂包衣技术，大多沿用传统落后的糖浆包衣工艺，把以滑石粉、蔗糖、明胶为主的多种与药物治疗毫无关系的辅料，附加在药物片芯的表层，使糖衣片有效药物片芯额外增重达到50-100%，因此，长期服用会对人体造成极大危害、尤其是糖尿病患者。由于糖浆包衣过程中的不可控因素较多，很多糖衣片剂生产企业在糖衣片生产和存放过程中，还经常性的容易出现裂片、花班、霉点、崩解超时、含量下降、吸湿性强、不易保存、生产时间和晾片时间长等诸多缺陷。 薄膜包衣系指在药物片芯表层外包一层比较稳定的高分子聚合物衣膜，由于薄膜衣片衣膜比糖衣片衣膜薄得多，所以称为薄膜衣。 薄膜衣料是由高分子化合物构成，无毒无味，患者长期服用无明显副作用病例
缓释、控释制剂和口服定时、定位给药系统 练习题： 1．缓释制剂 2．控释制剂 3．迟释制剂 4．脉冲制剂 5．结肠定位制剂6．肠溶制剂 7．释放度 8．生物粘附 二、选择题 （一）单项选择题 1．渗透泵片控释的基本原理是 A.片剂膜内渗透压大于膜外，将药物从小孔压出 B.药物由控释膜的微孔恒速释放 C.减少药物溶出速率 D.减慢药物扩散速率 E.片外渗透压大于片内，将片内药物压出 2．以下可用于制备亲水凝胶骨架片的材料是 A.海藻酸钠 B.聚氯乙烯 C.脂肪酸 D.硅橡胶 E.蜂蜡 3．以下对渗透泵片的叙述中，错误的是 A.释药不受胃肠道pH的影响 B.当片芯中药物浓度低于饱和溶液浓度时，药物以非零级速率释放 C.当片芯中的药物未被全部溶解时，药物以一级速率释放 D.药物在胃与肠中的释药速率相等 E.药物的释放与半渗透性衣膜的厚度有关 4．下列数学模型中，不是作为拟合缓（控）释制剂的药物释放曲线的是 A.零级速率方程 B.一级速率方程 C. Higuchi方程 D.米氏方程 E. Weibull分布函数5．下列关于骨架型缓控释片的叙述中，错误的是 A.亲水凝胶骨架片中药物的释放比较完全 B．不溶性骨架片中要求药物的溶解度较小 C.药物从骨架片中的释放速度比普通片剂慢 D.骨架型缓控释片一般有三种类型 E.骨架型缓控释片应进行释放度检查，不进行崩解时限检查 6．可作为渗透泵制剂中渗透促进剂的是 A.氢化植物油 B.脂肪 C.淀粉浆 D.蔗糖 E.邻苯二甲酸醋酸纤维素 7．下列不是缓、控释制剂释药原理的为 A.渗透压原理 B.离子交换作用 C.溶出原理 D.扩散原理 E.毛细管作用 8．可作为溶蚀性骨架片的骨架材料是 A.硬脂酸 B.聚丙烯 C.聚硅氧烷 D.聚乙烯 E.乙基纤维素 9．最适合制备缓(控)释制剂的药物半衰期为 A．15h B．24h C．48h D．＜1h E．2～8h 10．可作为不溶性骨架片的骨架材料是 A.聚乙烯醇 B.壳多糖 C.果胶 D.海藻酸钠 E.聚氯乙烯 （二）配伍选择题（备选答案在前，试题在后；每组均对应同一组备选答案，每题可能有一个或多个正确答案；每个备选答案可重复选用，也可不选用。） 【1-5】 A.聚乙二醇 B.乙基纤维素 C.羟丙甲纤维素 D.单硬脂酸甘油酯 E.硅橡胶 1．可作为不溶性骨架材料的是 2．可作为控释膜材料的是 204
缓释、控释制剂的特点 1.1 优点 （1）降低给药频率 普通制剂一般需每天多次给药，因此常会造成漏服药现象，一些患者甚至还会擅自改变给药方案，从而达不到预期的治疗目的。而缓释制剂的载药量高于传统剂型药物的单剂量，且能在较长时间内保持有效的血药浓度，因此为了达到方便用药、提高患者的顺应性，开发每日一次给药的缓释或控释品种是今后的重要趋势。特别适用于长期服药的慢性病患者，如心血管疾病、心绞痛、高血压、哮喘等，地尔硫卓、茶碱、硝苯地平、非洛地平、酮洛芬、伪麻黄碱、硝酸异山梨酯、氯苯那敏、萘普生、曲马多、双氯芬酸钠等均有一天给药一次的产品或专利。 （2）方便给药，提高患者的顺应性 缓控释制剂具有普通制剂不能提供的可以提高病人用药的顺应性的特点，如减少用药次数。随着缓释制剂给药频率的降低，患者漏药的现象很少发生，同时也方便了患者的白天和夜间用药。 （3）吸收完全，提高药物疗效 普通药物制剂血药浓度处于“波谷”时很可能低于治疗浓度而不能发挥疗效。缓释制剂在一定程度上避免了“峰谷现象”，且与普通制剂相比，药物缓释制剂在吸收部位滞留的时间较长，吸收较为完全，因此具有较高的生物利用度，从而起到增加药物疗效的作用。 （4）减少血药浓度波动 普通制剂由于每日多次给药的给药方式容易产生较大的峰谷波动现象，而缓释、控释制剂可以通过控制药物的释放速率，大大减少血药浓度波动的情况，使人体获得平稳的有效治疗血药浓度，保证药物的治疗效果，使疗效-剂量最佳化。 （5）降低毒副作用 普通制剂血药浓度处于“波峰”时，可能会高于药物的“最小中毒浓度”，因此容易产生不良 反应甚至中毒。而缓释制剂克服了这一点，降低了药物的毒副作用，提高了用药的安全性。另外，一些缓释制剂具有局部定位作用，在提高局部治疗效果的同时，还可以降低因全身吸收所带来的毒副作用。 （6）降低药物对胃肠道的刺激 普通制剂口服后在胃肠道中迅速崩解溶出，对胃肠产生较大的刺激作用，若制成缓释制剂则可降低药物溶出过快所造成的对胃肠道的刺激。如普通的阿司匹林片在体内水解成水杨酸后对胃肠道黏膜有刺激作用，而将其制成缓释片后，药物缓慢释放，在很大程度上课缓解其对胃肠道黏膜的刺激性。 （7）全程治疗费用降低 虽然应用缓释制剂最初的花费与普通制剂相比较高，但从全程治疗花费上看，缓释制剂具有一定优越性，这主要是基于其疗效的提高、毒副作用的减少以及陪护人员护理时间的缩短等多种原因。
缓释控释制剂的技术研究及临床应用综述专业：临床药学班级：10535 姓名:王梓坤学号：1053501 摘要：本文主要概述了缓释，控释制剂的药物释放原理和制剂成型机制及临床应用意义，从现代药剂学的角度阐释了制备口服缓释、控释剂型的常用技术及临床用药特点。同时介绍了缓释，控释制剂的临床测评及应用。 关键词：缓释剂；控释剂；研究；生物制药；药物载体；高分子材料；临床应用 一．缓释，控释制剂的基本概念 1．1缓释，控释制剂的定义： 缓释制剂（sustained-release preparations）系指用药后能在长时间内持续放药以达到长效作用的制剂，其药物释放主要是一级速率过程。而控释制剂 controlled release preparations 系指药物能在预定的时间内自动以预定的速度释放，使血药浓度长时间恒定维持在有效浓度范围之内的制剂，其药物释放主要是在预定的时间内以零级或接近零级速率释放。 广义：控释制剂包括控制释药速度、方向和时间，靶向制剂、透皮吸收制剂等都属于控释制剂的范畴。 狭义：在预定时间内以零级或接近零级速度释放药物的制剂 1.2缓释，控释制剂的基本特点 优点 （1）降低给药频率 （2）方便给药，提高患者的顺应性 （3）吸收完全，提高药物疗效 （4）减少血药浓度波动 （5）降低毒副作用 （6）降低药物对胃肠道的刺激 （7）全程治疗费用降低 （8）适于儿童及吞咽困难的老年患者 缺点 （1）在临床应用中对剂量调节的灵活性降低，如果遇到某种特殊情况，往往不能立刻停止治疗。有些国家增加缓释制剂品种的规格，可缓解这种缺点，如硝苯地平有20、30、40、60mg 等规格。
本章学习要求：
缓、控释制剂
1、掌握缓(控)释制剂的概念和特点 2、掌握缓(控)释制剂的释药原理及工艺方法 3、了解缓(控)释制剂的处方和制备工艺 4、了解缓(控)释制剂的处方设计 5、掌握释放度试验方法
1 2
教学内容
第一节 概述 第二节 缓(控)释制剂的释药原理和方法 第三节 缓(控)释制剂的设计 第四节 缓(控)释制剂的体内外评价 第五节 口服定时和定位释药系统（自学） 第六节 靶向制剂
3 4
一、缓控释制剂定义 二、特点
一、缓控释制剂的概念 根据中国药典2005年版
缓释制剂 sustained release preparations 口服药物在规定释放介质中，按要求缓慢地 非恒速释放，且每24小时用药次数与相应的 普通制剂比较从3-4次减少至1-2次的制剂。
缓控释
C
Which is your favorite?
普通制剂
Ａadvantages
治 疗 窗
控释制剂 最低有效血浓
最低中毒浓度
控释制剂 controlled preparations release
口服药物在规定释放介质中，按要求缓慢地 恒速或接近恒速释放，且每24小时用药次数 与相应的普通制剂比较从3-4次减少到1-2次 的制剂。
5
缓释制剂
Ｔ（h） Ｔ（h
6
USP29版对缓释制剂及控释制剂的定义
延释 (Extended release): for pharmacopoeia purpose Sustained release Repeat-action Prolonged release
8
缓释、控释制剂和口服定时、定位给药系统练习题：1．缓释制剂2 ．控释制剂3 ．迟释制剂4 ． 肠定位制剂 6．肠溶制剂7 ．释放度8 ．生物粘附 二、选择题 （一）单项选择题 1．渗透泵片控释的基本原理是 A. 片剂膜内渗透压大于膜外，将药物从小孔压出 B. 药物由控释膜的微孔恒速释放 C. 减少药物溶出速率 D. 减慢药物扩散速率 E. 片外渗透压大于片内，将片内药物压出2．以下可用于制备亲水凝胶骨架片的材料是 A. 海藻酸钠 B. 聚氯乙烯 C. 脂肪酸 D. 硅橡胶3．以下对渗透泵片的叙述中，错误的是 A. 释药不受胃肠道pH的影响脉冲制剂5 ．结E. 蜂蜡
B. 当片芯中药物浓度低于饱和溶液浓度时，药物以非零级速率释放 C. 当片芯中的药物未被全部溶解时，药物以一级速率释放 D. 药物在胃与肠中的释药速率相等 E. 药物的释放与半渗透性衣膜的厚度有关4．下列数学模型中，不是作为拟合缓（控）释制剂的药物释放曲线的是 A. 零级速率方程 B. 一级速率方程 C. Higuchi 方程 D. 米氏方程 E. Weibull 分布函数 5．下列关于骨架型缓控释片的叙述中，错误的是 A. 亲水凝胶骨架片中药物的释放比较完全B ．不溶性骨架片中要求药物的溶解度较小 C. 药物从骨架片中的释放速度比普通片剂慢 D. 骨架型缓控释片一般有三种类型 E.骨架型缓控释片应进行释放度检查，不进行崩解时限检查 6．可作为渗透泵制剂中渗透促进剂的是 A. 氢化植物油 B. 脂肪 C. 淀粉浆 D. 蔗糖 E. 邻苯二甲酸醋酸纤维素 7．下列不是缓、控释制剂释药原理的为 A. 渗透压原理 B. 离子交换作用 C. 溶出原理 D. 扩散原理 E. 毛细管作用 8．可作为溶蚀性骨架片的骨架材料是 A. 硬脂酸 B. 聚丙烯 C. 聚硅氧烷 D. 聚乙烯 E. 乙基纤维素
控释制剂和缓释制剂 □赵春杰 一、为什么提出药剂学问题 执业药师要做好药学服务，还必须掌握药剂学的一些知识，特别是控释制剂和缓释制剂的一些基本知识。因为，剂型是药物临床价值的体现，新剂型的快速增加，使用药方式多样化，而患者在应用缓控释、吸入、透皮等新剂型药物时，容易出现一些新的问题；一些医院的医生只重视药理，而忽略药剂，以致出现医疗事故；传统医学教育中药剂内容不多，传统药剂学与临床结合欠密切(如只重视工业药剂等)。 二、不同适应证对剂型的要求 有的疾病要求药物尽快达到峰浓度，以便迅速产生药效，如解热止痛药；有的需要较高的血药浓度，如抗生素等；有的需要较恒定的血药浓度，如多数慢性病的治疗药物，以及治疗浓度范围较窄的药物，如拜心通；有的药对某些疾病确有疗效，但有一定的副作用，就需要改进剂型以减轻副作用，如烟酸缓释片。 三、常见的药物剂型 所谓药物制剂，从狭义上讲，就是药物的剂型，如针剂、片剂、膏剂、汤剂等；从广义上讲是药物制剂学，是一门学科。 药物制剂对人类治疗疾病有着非常重要的作用。药物制剂其实就在我们身边，如果我们感冒了，我们会吃一些感冒药，有的人吃的是胶囊的“康泰克”，有的人吃的是片状的“感康”。其实“胶囊”、“片状”，就是药物制剂。药物制剂的作用一般分为两种：一是能为患者减少痛苦。有的人生病了不想吃药，因为他讨厌药的苦味，药真的是苦涩难咽。但是一旦把药做成糖衣片就不同了，避免了让患者饱受苦涩的煎熬。二是使药物发挥其作为“药物”的作用和效果。胰岛素是一种蛋白质，被人体食用后会变为自身营养。把胰岛素做成针剂，注射到糖尿病患者的体内，将会对糖尿病患者起到治疗的作用。 近几十年来，随着各专业学科的迅速发展，药物制剂的研究与生产也相应迅速发展，新工艺、新设备不断出现。各种剂型品种数量猛增，产品的纯度质量、稳定性有了提高。同时，随着科学与人民生活水平的不断提高，原有的剂型和制剂已不能满足用药水平提高的要求，如高效、长效、低毒和控释等。但药物的新剂型可以改善它们的有效性，延长药物作用时间，提高药物对作用部位的选择性，从而提高了药物的有效性及安全性。因此，从上世纪80年代末开始，制剂研究开始转向新型给药系统的研究。 目前，药物的新剂型主要有以下几种： 1．微型胶囊剂：简称微囊剂，系用天然或合成的高分子材料将固体或液体药物包裹而成的直径为1微米～500微米的微小胶囊。微型胶囊剂有很多优点，首先，经微囊化处理的药物，外层覆盖着一层高分子膜，减少了药物与外界接触的机会，对于遇空气易氧化变质的物质可起到保护作用，
【药剂学资料】：缓释制剂的特点 1.缓释制剂的概念 缓释制剂(SRP)：是指通过延缓药物从该剂型中的释药速率，降低药物进入机体的吸收速率，从而起到更加的治疗效果的制剂，但药物从制剂中的释放速率受到外界环境如PH等因素影响。《中国药典》规定，缓释制剂系指口服药物在规定释放介质中，按要求缓慢的非恒速释放，与其他相应的普通制剂相比，每24h用药次数应从3~4次减少至1~2次的制剂。 2.缓释制剂的特点 (1)对半衰期短或频繁给药的药物，可以减少服药次数，提高病人的顺应性，使用方便。 (2)克服血药浓度的峰谷现象，使血药浓度保持在比较平稳持久的有效范围内，提高了药物的安全性。 (3)减少用药的总剂量。 (4)不宜制成缓释制剂的药物有：①生物半衰期(t1/2)很短(小于1h)或很长(大于24h)的药物; ②单服剂量很大(大于1g)的药物;③药效剧烈的药物、溶解度小、吸收无规律、吸收差、吸收易受影响的药物;④在肠中具有“特定部位”主动吸收的药物均不宜制成缓释制剂。 例题： 关于缓控释制剂叙述错误的是? A.缓释制剂是指在用药后能在较长时间内持续释放药物以达到延长药效目的的制剂 B.控释制剂是指药物能在设定的时间内自动地以设定的速度释放的制剂 C.口服缓(控)释制剂，药物在规定溶剂中，按要求缓慢地非恒速释放药物 D.对半衰期短或需频繁给药的药物，可以减少服药次数 E.使血液浓度平稳，避免峰谷现象，有利于降低药物的毒副作用 正确答案：C 查看更多医疗卫生备考知识点，请点击https://www.doczj.com/doc/8f12499358.html,/ 关注微信：中公医疗卫生招聘考试微信号：yixue99 （温馨提示：对于百度文库的链接全选中即可打开，对于下载的文档按住ctrl+鼠标左键即可打开，点击链接查看更多相应的内容） 文章来源：中公卫生人才网https://www.doczj.com/doc/8f12499358.html,/微信：yixue99
第12章缓控释制剂
第一节 概述 1.基本定义： 1）缓释制剂（sustained-release preparations ) 系指用药后能在较长时间内持续释放药物以达到长效作用的制剂。（在规定的溶出介质中，按要求缓慢非恒速释放药物-ChP2015，释放先快后慢） 2）控释制剂（controlled-release preparations） 系指药物在预定时间内，以预定速度（或接近恒速）释放，使血浓长时间恒定维持在有效浓度范围的制剂。 Others ：extended-release,slow-release,prolonged-release,timed-release 等
1.基本定义： 3）迟释制剂（Delayed Release Preparations)迟释制剂系指在给药后不立即释放药物的制剂，包括肠溶制剂、结肠定位制剂和脉冲制剂等。 4）肠溶制剂（Enteric Preparations） 肠溶制剂系指在规定的酸性介质中不释放或几乎不释放药物，而在要求的时间内，于pH6.8磷酸盐缓冲液中大部分或全部释放药物的制剂。
最低有效血浓 最低中毒浓度 普通制剂 Ｔ（h ） C 缓释制剂 控释制剂 治疗窗 2. 特点
优点： ◆Safe：有效血浓平稳，避免峰谷现象，降低毒副作用； ◆Effect：降低高剂量药物同时释放对胃肠道刺激，提高生 物利用度，减少给药总剂量； ◆Convenience：延长给药间隔（12～24h），减少服药频率， 从而提高病人服药依从性（Compliance）。 缺点：剂量调节灵活性差，处方成本较高，制造过程复杂，大生产易出现质量问题（特别是膜控型）。
第十二章缓释与控释制剂 第一节概述 一、基本概念 片剂、注射剂等普通制剂，常常需一日给药数次，不仅使用不便，而且血药浓度波动很大，有“峰谷”现象（图）。血药浓度高时，可能产生副作用，甚至中毒；低时可在治疗有效浓度以下，以致不能呈现疗效。缓（控）释制剂可以比较持久地释放药物，减少给药次数，降低血药浓度峰谷现象，提供平稳持久的有效血药浓度，降低毒副作用，提高药物的安全性和有效性。这对于需长期用药的患者，如糖尿病和心血管疾病患者，临床意义尤为显著。 缓释制剂系指用药后能在较长时间内持续释放药物以达到延长药效目的的制剂。一般应在规定的释放介质中，按要求缓慢地非恒速释放药物，与相应的普通制剂比较，给药频率比普通制剂减少一半或给药频率比普通制剂有所减少，且能显著增加患者的顺应性。缓释制剂中药物的释放主要是一级速度过程。口服缓释制剂的持续时间根据其在胃肠道的滞留时间及药物的吸收特征，一般以小时计算，不超过24小时。对于注射型缓释制剂，药物释放可达数天至数月。 控释制剂系指药物能在设定的时间内自动地以设定速度释放的制剂。一般应在规定的释放介质中，按要求缓慢地恒速释放药物，与相应的普通制剂比较，给药频率比普通制剂减少一半或给药频率比普通制剂有所减少，血药浓度比缓释制剂更加平稳，且能显著增加患者顺应性。 迟释制剂系指在给药后不立即释放药物的制剂，如避免药物在胃内灭活或对胃的刺激，而延迟到肠内释放或在结肠定位释放的制剂，也包括在某种条件下突然释放的脉冲制剂。由于迟释制剂在释药原理、制备工艺、辅料选择、体外释放度和体内药动学研究方法等方面与缓（控）释制剂有许多相同性，本章未将迟释制剂单独列出。 广义地讲，控释制剂包括控制药物的释放速度、方向和时间，肠溶制剂、靶向制剂、透皮吸收制剂等都属于缓（控）释制剂的范围（本指南另有专门章节讨论）。缓（控）释制剂可用于多种剂型和给药途径，如口服制剂、注射剂、皮下植入剂、以及眼内、直肠内、子宫内缓（控）释制剂，本章主要介绍口服缓释和控释制剂。
中公卫生人才网今天带大家一起学习《缓控释制剂有什么特点》。 缓释制剂系指用药后能在长时间内持续放药以达到长效作用的制剂，其药物释放主要是一级速率过程。今天中公卫生人才网主要为大家讲解一下缓控释制剂特点。 控释制剂系指药物能在预定的时间内自动以预定的速度释放，使血药浓度长时间恒定维持在有效浓度范围之内的制剂，其药物释放主要是在预定的时间内以零级或接近零级速率释放。广义地讲控释制剂包括控制释药的速度、方向和时间。狭义的控释制剂是指在预定时间内以零级或近零级恒速释药的制剂。 【缓释、控释制剂的特点】 优点： (1)使血药浓度平稳，避免或减少峰谷现象，降低毒副作用; (2)减少服药次数，使用方便，提高患者服药的顺应性; (3)减少用药总剂量，可用最小剂量达到最大药效。 缺点： (1)临床应用中，剂量调节的灵活性降低，如遇到特殊情况，往往不能立刻停止治疗; (2)缓控释制剂的设计往往基于健康人群的平均动力学参数，而在疾病状态下，药物体内动力学特性改变时，不能灵活调整给药方案; (3)制备缓控释制剂的设备和工艺费用较常规制剂昂贵。 以下药物不宜制成缓释、控释制剂： ①半衰期很短(<1h)或很长(<24h)的药物。 ②单服剂量很大(>1g)的药物。 ③药效剧烈、溶解度小、吸收无规律或吸收差或吸收易受影响的药物。
④在体内有特定吸收部位的药物，如胃肠系统上端吸收的维生素B2，在十二指肠吸收的铁，都不宜制成口服缓释制剂。口服缓释制剂要求在整个消化道都有吸收。 1. 口服缓、控释制剂的特点不包括： A.可减少给药次数 B.可提高病人的服药顺应性 C.可避免或减少血药浓度的峰谷现象 D.有利于降低肝首关效应 E.有利于降低药物的毒、副作用 【答案】D。解析：本题考查口服缓控释制剂的特点。缓释、控释制剂的特点：优点：(1)使血药浓度平稳，避免或减少峰谷现象，降低毒副作用;(2)减少服药次数，使用方便，提高患者服药的顺应性;(3)减少用药总剂量，可用最小剂量达到最大药效。缺点：(1)临床应用中，剂量调节的灵活性降低，如遇到特殊情况，往往不能立刻停止治疗;(2)缓控释制剂的设计往往基于健康人群的平均动力学参数，而在疾病状态下，药物体内动力学特性改变时，不能灵活调整给药方案;(3)制备缓控释制剂的设备和工艺费用较常规制剂昂贵。
缓释、控释制剂 相 关 知 识 报 告 专业班级：制药1001 姓名： 学号：
缓释、控释制剂 缓释制剂系指用药后能在较长时间内持续释放药物以达到长效作用的制剂。中国药典定义缓释制剂系指在规定释放介质中，按要求缓慢地非恒速释放药物，其与相应的普通制剂比较，给药频率比普通制剂减少一半或给药频率比普通制剂有所减少，且能显著增加患者的顺应性的制剂。对于注射型缓释制剂，药物释放课持续数天至数月；口服缓释制剂的持续时间根据其在消化道的滞留时间，一般以小时计。控释制剂系指药物能在预定时间内自动以预定速度释放，是血药浓度长时间恒定维持在有效浓度范围的制剂。中国药典定义控释制剂系指在规定释放介质中，按要求缓慢地恒速或接近恒速释放药物，其与相应的普通制剂比较，给药频率比普通制剂减少一半或给药频率比普通制剂有所减少，血药浓度比缓释制剂更加平稳，且能显著增加患者的顺应性的制剂。 一、缓释、控释制剂系统的特点 随着药用高分子材料的广泛应用及给药系统研究的深入，目前发展最快的是口服缓控释制剂，能规模生产的也以口服制剂为主。口服缓控释系统主要具有以下优点： 1.对于半衰期短的或需要频繁给药的药物，可以减少服药次数，如普通制剂每天3次，制成缓释制剂可改为每天一次。这样可以大大提高病人服药的顺应性，使用方便。特别适用于需要长期服药的慢性病患者，如心血管疾病、心绞痛、高血压、哮喘等。 2.血药浓度“峰谷”波动小，血浓平稳，可避免超过血药浓度范围的毒副作用，又能保持在有效浓度范围之内以维持疗效。 3.可减少用药总剂量，因此可用最小剂量达到最大药效。 在选择药物缓控释制剂时，还需考虑其不利的一面。 1.临床应用缓释制剂治疗疾病时，对剂量调节的灵活性降低，如果遇到某种特殊情况（如出现较大副反应），往往不能立刻停止治疗。有些国家增加缓控释
缓、控释制剂的特点及临床应用注意事项 1、缓释、控释制剂的特点 1.1优点 （1）降低给药频次 普通制剂一般需要每天多次给药，因此常会造成漏服药现象，一些患者甚至会擅自改变给药方案，从而达不到预期的治疗目的。而缓释制剂的载药量高于传统剂型药物的单剂量，且能在较长时间内保持有效的血药浓度，因此为了达到方便用药，提高患者的顺应性，开发每日一次给药的缓释或控释是今后的重要趋势，特别适用于长期服药的慢性病患者，如心血管疾病、哮喘等。地尔硫卓.茶碱.硝苯地平.非洛地平.双氯芬酸钠等均有一天给药一次的产品。 (2)方便给药，提高患者的顺应性 缓控释制剂具有普通制剂不能提供的可以提高病人用药的顺应性的特点。如减少用药次数。随着缓释制剂给药频率的降低，患者漏服的现象很少发生，同时也方便了患者的白天和夜间用药。 （3）吸收完全提高药物疗效 普通制剂的血药浓度处于“波合”时很可能低于有效治疗浓度而不能发挥疗效。而峰浓度时又可能高于最低中毒浓度而产生毒性作用。缓控释制剂在一定程度上避免了“峰合现象”。且与普通制剂相比，药物在吸收部位滞留的时间较长，吸收较为完全。因此具有较高的生物利用度，从而起到增加药物疗效的作用。 (4)降低毒副作用
普通药物制剂血药浓度处于“波峰”时可能会高于“最小中毒浓度”因而容易产生不良反应甚至中毒，缓控释制剂可以克服这一点，降低了药物的毒副作用，提高了用药的安全性。另外，一些缓控释制剂具有局部定位作用，在提高了局部治疗效果的同时，还可以降低全身吸收带来的毒副作用。 （5）降低药物对胃肠道的刺激 普通制剂口服后迅速在胃肠中崩解、溶出，对胃肠产生较大的刺激作用。若制成缓控释制剂可降低药物溶出过快所造成的对胃肠的刺激。如普通的阿司匹林在体内水解生成水杨酸后对胃肠道粘膜有较大的刺激作用，而将其制成缓释片后，药物缓慢释放，在很大程度上可缓冲对胃肠道粘膜的刺激性。 （6）全程治疗费用降低 虽然应用缓控释制剂花费与普通制剂相比较高，但从全程治疗花费看，缓控释制剂具有很大的优越性，这也要基于疗效的提高，毒副作用减少及陪护人员护理时间、疗程缩短，等多方面原因。 1.2缺点 （1）临床应用中对剂量调节的灵活性降低，如果遇到某种特殊情况，往往药物作用不能立刻或较快停止。 （2）缓控释制剂往往是基于健康人群的平均动力学参数而设计。疾病状态时药物动力学参数会有所改变，不能具体情况灵活调整给药方案。 （3）缓控释制剂因设备和技术、工艺高精价格较昂贵。
新剂型的学习缓释片与控释片 姓名：李德清 班级：11中药本（药学服务） 学号：11110921016
目录 （一）概述 (2) （二）缓释、控释制剂常用辅料 (2) （三）缓释、控释制剂的释药原理 (3) （四）缓释、控释制剂的应用 (3) 参考文献 (6) 2013年11月3日
（一）概述 首先是缓释与控释的含义 1、缓释制剂（SRP）：系指在规定释放介质中，按要求缓慢的非恒速的释放药物，其余相应的普通制剂比较，给药频率比普通制剂减少一半或给药频率比普通制剂有所减少，且能显著增加患者依从性的制剂，如葛根素缓释片。 2、控释制剂（CROOF）：系指在规定释放介质中，按要求缓慢的恒速的释放药物，其与相应的普通制剂比较，给药频率比普通制剂减少一半或给药频率比普通制剂有所减少，血药浓度比缓释制剂更平稳，且能显著增加患者依从性的制剂，如防心绞痛的硝酸甘油片等。 其特点： 1、释药缓慢而使血药浓度平稳，减少甚至避免“峰谷”现象，有利于降低药物的毒副作用， 特别适合于治疗指数较窄的药物。 2、使用方便，对半衰期短或需要频繁给药的药物，可减少服药次数，提高患者服药的顺应性。 制剂类型有哪些？ 1、按给药途径分：口服制剂、注射用制剂、经皮吸收制剂、植入制剂。 2、按释药机制来分：骨架型、膜控型、渗透泵型、溶蚀型、离子交换型。 3、按释放方式分：定时、定位、定速释放。 （二）缓释、控释制剂常用辅料 1、天然辅料及其衍生物 常用的有巴西棕榈蜡、氢化蓖麻油、明胶、海藻酸钠、甲壳胺等 2、纤维素衍生物 常用的有MC、EC、羟乙基纤维素、羟甲基纤维素、醋酸纤维素、HPMC、羟丙基甲基纤维素邻 苯二甲酸脂等 3、丙烯酸树脂类 常用的有eudragit L30D、eudragit L100、eudragit RL、eudragit RS100等。
第十五节缓释、控释制剂 大纲解读 一、概述 （一）缓控释制剂的概念与特点 1.缓释、控释制剂的概念 缓释制剂系指在规定的释放介质中，按要求缓慢地非恒速释放药物，与其相应的普通制剂比较，给药频率至少减少一半或给药频率比普通制剂有所减少，且能显著增加患者顺应性的制剂。 控释制剂系指在规定释放介质中，按要求缓慢地恒速或接近恒速地释放药物，与其相应的普通制剂比较，给药频率至少减少一半或给药频率比普通制剂有所减少，血药浓度比缓释制剂更加平稳，且能显著增加患者顺应性的制剂。 2.缓释、控释制剂的特点 （1）减少给药次数，避免夜间给药，增加患者用药的顺应性。 （2）血药浓度平稳，避免“峰谷”现象，避免某些药物对胃肠道的刺激性，有利于降低药物的毒副作用。 （3）增加药物治疗的稳定性。 （4）可减少用药总剂量，因此，可用最小剂量达到最大药效。 虽然缓控释制剂有其优越性，但并非所有药物都适合制备缓释、控释制剂，如剂量很大的药物（一般指＞1.0g）；半衰期很短的药物（t1/2＜1h）；半衰期很长的药物（t1/2＞24h）；不能在小肠下端有效吸收的药物；药效剧烈的药物；溶解度小、吸收无规则或吸收差的药物；有特定吸收部位的药物等均不适合制备缓控释制剂。 缓控释制剂还存在一些缺点，如缓控释制剂剂量凋节灵活性降低，如果临床上遇到某种特殊情况（如出现较大副作用）往往不能立刻停止治疗；缓控释制剂是基于健康人群的平均动力学参数制定的给药方案，如在疾病状态、药物动力学特性有所改变时，不能灵活调节给药方案；控释制剂的设备和工艺费用较普通制剂昂贵。 （二）缓释、控释制剂的载体材料 载体材料是缓控释制剂的辅料，主要是调节药物释放速率，起缓释、控释作用，使制剂中药物释放速率和释放量达到医疗要求，确保药物以一定的速率输送到病患部位，并在体内维持一定浓度，获得预期的效果，减小毒副作用。缓释、控释制剂的载体材料，除赋形剂、附加剂外，主要有阻滞剂、骨架材料、包衣材料和增稠剂等。 1.阻滞剂 是一大类疏水性强的脂肪类或蜡类材料。常用的有动物脂肪、蜂蜡、巴西棕榈蜡、氢化植物油、硬脂酸、硬脂醇、单硬脂酸甘油酯等。常用肠溶包衣阻滞材料有醋酸纤维素酞酸酯（CAP）、羟丙甲纤维素酞酸酯（HPMCP）、羟丙甲纤维素琥珀酸酯（HPMCAS）及丙烯酸树脂L型、R型等。 2.骨架材料 是采用骨架技术制备缓控释制剂的载体材料，主要包括亲水凝胶骨架材料、溶蚀性骨架材料和不溶性骨架材料三大类。 （1）亲水凝胶骨架材料：主要是一些亲水性聚合物，可分为四类：①天然胶，如海藻酸盐、琼脂、黄原胶、西黄蓍胶等；②纤维素衍生物，如甲基纤维素（MC）、羧甲基纤维素钠（CMC-Na）、羟丙甲纤维素（HPMC）、羟乙基纤维素（HEC）等；③非纤维素多糖类，如甲壳素、壳聚糖、卡波姆
第十二章缓释与控释制剂 ★一、定义： 1、缓释制剂：系指用药后能在较长时间内持续释放药物以达到长效作用的一类制剂。 2、控释制剂：系指药物在预定时间内，以预定速度恒定释放，使血药浓度长时间恒定维持在有效浓度范围的制剂。广义上包括靶向制剂、透皮制剂等。 ★二、缓控释制剂的特点： 1、减少给药次数，提高病人的顺应性，方便应用； 2、使血药浓度平稳，避免峰谷现象，有利于降低药物的毒副作用； 3、可减少用药剂量。 ★三、缓释、控释原理的方法： （一）溶出原理： 控制溶出的方法： 1、制成溶解度小的盐或酯：青霉素的普鲁卡因盐、丙酸睾丸素 2、与高分子化合物生成难溶性盐：N－甲基阿托品鞣酸盐、鱼精蛋白锌胰岛素
3、控制粒子大小：超慢性胰岛素 4、将药物包埋于溶蚀性骨架中：以脂肪、蜡类为缓释骨架，以脂肪、蜡类为骨架材料，药物以溶解或混悬形式分散 5、将药物包藏于亲水性胶体中： （1）亲水凝胶骨架片：在体液中逐渐吸水膨胀，药物逐渐扩散到表面而溶解于体液中 （2）骨架材料：MC、HPMC、PVP、Carbomer、PVA、羟丙基淀粉、海藻酸钠等 （二）扩散原理： ★控制扩散的方法：包衣、微囊化、制成不溶性骨架片、增加粘度以减少扩散速度、制成植入剂、制成药物树脂、制成乳剂 1、通过包衣膜扩散（贮库型）：药物组成的芯即贮库，周围由聚合物膜包围，膜的性质决定药物从系统中的释放速度。此种系统的优点为可以达到零级释放。扩散过程可用Fick’s第一定律来描述。 2、通过骨架扩散（骨架型）：骨架型是药物均匀分散在聚合物骨架中，药 物在外层溶液中溶解，然后扩散出骨架，使固体药物不断溶出。此种骨架片中药物释放是通过骨架中许多弯弯曲曲的孔道扩散进行的，该过程符合 Higuchi方程。
缓、控释制剂
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本章学习要求：
1、掌握缓(控)释制剂的概念和特点 2、掌握缓(控)释制剂的释药原理及工艺方法 3、了解缓(控)释制剂的处方和制备工艺 4、了解缓(控)释制剂的处方设计 5、掌握释放度试验方法
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教学内容
第一节 概述 第二节 缓(控)释制剂的释药原理和方法 第三节 缓(控)释制剂的设计 第四节 缓(控)释制剂的体内外评价 第五节 口服定时和定位释药系统（自学） 第六节 靶向制剂
一、缓控释制剂定义 二、特点
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一、缓控释制剂的概念
根据中国药典2005年版
缓释制剂 sustained release preparations
口服药物在规定释放介质中，按要求缓慢地 非恒速释放，且每24小时用药次数与相应的 普通制剂比较从3-4次减少至1-2次的制剂。
控释制剂
controlled preparations
口服药物在规定释放介质中，按要求缓慢地 恒速或接近恒速释放，且每24小时用药次数 release 与相应的普通制剂比较从3-4次减少到1-2次 的制剂。
5
C 普通制剂
治 疗 窗
缓控释
Ａadvantages
Which is your
favorite?
控释制剂 缓释制剂
最低中毒浓度 最低有效血浓
Ｔ（h）
6
USP29版对缓释制剂及控释制剂的定义
延释 (Extended release): for pharmacopoeia purpose Sustained release Repeat-action Prolonged release
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第十七章缓释、控释制剂 一、单项选择题【A型题】 1.设计缓（控）释制剂对药物溶解度的要求一般为（） A.小于0.01mg/ml B.小于0.1mg/ml C.小于1.0mg/ml D.小于10mg/ml E.无要求 2.控释小丸或膜控释片剂的包衣液中加入PEG的目的是（） A.助悬剂 B.增塑剂 C.成膜剂 D.乳化剂 E.致孔剂 3.关于缓（控）释制剂，叙述错误的是（） A.缓（控）释制剂的相对生物利用度应为普通制剂的80％～120％ B.缓（控）释制剂的生物利用度应高于普通制剂 C.缓（控）释制剂的峰谷浓度比应小于普通制剂 D.半衰期短、治疗指数窄的药物可制成12h口服服用一次的缓（控）释制剂 E.缓（控）释制剂中起缓释作用的辅料包括阻滞剂、骨架材料和增粘剂 4.下列关于骨架片的叙述中，哪一条是错误的（） A.药物从骨架片中的释放速度比普通片剂慢 B.骨架片应进行释放度检查，不进行崩解时限检查 C.骨架片一般有三种类型 D.亲水凝胶骨架片中药物的释放比较完全 E.不溶性骨架片中要求药物的溶解度较小 5.渗透泵片控释的基本原理是（） A.片剂膜内渗透压大于膜外，将药物从激光小孔压出 B.药物由控释膜的微孔恒速释放 C.减少药物溶出速率 D.减慢药物扩散速率 E.片外渗透压大于片内，将片内药物压出 6.下列哪一项根据Noyes-Whitney方程原理制备缓（控）释制剂（） A.制成不溶性骨架片 B.制成包衣小丸或片剂 C.药物包藏于溶蚀性骨架中 D.制成亲水凝胶骨架片 E.制成乳剂 7.亲水凝胶缓控释骨架片的材料是（） A.海藻酸钠 B.聚氯乙烯 C.脂肪 D.硅橡胶 E.蜡类 8.不是以减小扩散速度为主要原理的制备缓、控释制剂的工艺是（） A.包衣 B.微囊 C.植入剂 D.药树脂 E.胃内滞留型 9.对渗透泵片的叙述错误的是（） A.释药不受pH的影响 B.当片芯中的药物未完全溶解时，药物以零级速率释放。 C.当片芯中药物浓度低于饱和溶液时，药物以非零级速率释放。 D.当片芯中的药物未完全溶解时，药物以一级速率释放。 E .药物在胃与肠中的释药速率相等 10.评价缓（控）释制剂的体外方法称为（） A.溶出度试验法 B.释放度试验 C.崩解度试验法 D.溶散性试验法 E .分散性试验法 11.下列哪一项不是缓（控）释制剂的药物释放曲线的拟合常用的数学模型（） A .零级释药 B .一级释药 C.Higuchi方程 D.米氏方程 E.Weibull分布函数 12.不属于靶向制剂的是（） A.药物-抗体结合物 B.纳米囊 C.微球 D.环糊精包合物 E.脂质体